Samudrajit Thapa

• The development of methods such as super-resolution microscopy (Nobel prize in Chemistry, 2014) and multi-scale computer modelling (Nobel prize in Chemistry, 2013) have provided scientists with powerful tools to study microscopic systems. Sub-micron particles or even fluorescently labelled single molecules can now be tracked for long times in a variety of systems such as living cells, biological membranes, colloidal solutions etc. at spatial and temporal resolutions previously inaccessible. Parallel to such single-particle tracking experiments, super-computing techniques enable simulations of large atomistic or coarse-grained systems such as biologically relevant membranes or proteins from picoseconds to seconds, generating large volume of data. These have led to an unprecedented rise in the number of reported cases of anomalous diffusion wherein the characteristic features of Brownian motion—namely linear growth of the mean squared displacement with time and the Gaussian form of the probability density function (PDF) to find aThe development of methods such as super-resolution microscopy (Nobel prize in Chemistry, 2014) and multi-scale computer modelling (Nobel prize in Chemistry, 2013) have provided scientists with powerful tools to study microscopic systems. Sub-micron particles or even fluorescently labelled single molecules can now be tracked for long times in a variety of systems such as living cells, biological membranes, colloidal solutions etc. at spatial and temporal resolutions previously inaccessible. Parallel to such single-particle tracking experiments, super-computing techniques enable simulations of large atomistic or coarse-grained systems such as biologically relevant membranes or proteins from picoseconds to seconds, generating large volume of data. These have led to an unprecedented rise in the number of reported cases of anomalous diffusion wherein the characteristic features of Brownian motion—namely linear growth of the mean squared displacement with time and the Gaussian form of the probability density function (PDF) to find a particle at a given position at some fixed time—are routinely violated. This presents a big challenge in identifying the underlying stochastic process and also estimating the corresponding parameters of the process to completely describe the observed behaviour. Finding the correct physical mechanism which leads to the observed dynamics is of paramount importance, for example, to understand the first-arrival time of transcription factors which govern gene regulation, or the survival probability of a pathogen in a biological cell post drug administration. Statistical Physics provides useful methods that can be applied to extract such vital information. This cumulative dissertation, based on five publications, focuses on the development, implementation and application of such tools with special emphasis on Bayesian inference and large deviation theory. Together with the implementation of Bayesian model comparison and parameter estimation methods for models of diffusion, complementary tools are developed based on different observables and large deviation theory to classify stochastic processes and gather pivotal information. Bayesian analysis of the data of micron-sized particles traced in mucin hydrogels at different pH conditions unveiled several interesting features and we gained insights into, for example, how in going from basic to acidic pH, the hydrogel becomes more heterogeneous and phase separation can set in, leading to observed non-ergodicity (non-equivalence of time and ensemble averages) and non-Gaussian PDF. With large deviation theory based analysis we could detect, for instance, non-Gaussianity in seeming Brownian diffusion of beads in aqueous solution, anisotropic motion of the beads in mucin at neutral pH conditions, and short-time correlations in climate data. Thus through the application of the developed methods to biological and meteorological datasets crucial information is garnered about the underlying stochastic processes and significant insights are obtained in understanding the physical nature of these systems.…
• Die Entwicklung von Methoden wie der superauflösenden Mikroskopie (Nobelpreis für Chemie, 2014) und der Multiskalen-Computermodellierung (Nobelpreis für Chemie, 2013) hat Wis- senschaftlern mächtige Werkzeuge zur Untersuchung mikroskopischer Systeme zur Verfügung gestellt. Submikrometer Partikel und sogar einzelne fluoreszent markierte Moleküle können heute über lange Beobachtungszeiten in einer Vielzahl von Systemen, wie z.B. lebenden Zellen, biologischen Membranen und kolloidalen Suspensionen, mit bisher unerreichter räumlicher und zeitlicher Auflösung verfolgt werden. Neben solchen Einzelpartikelverfolgungsexperi- menten ermöglichen Supercomputer die Simulation großer atomistischer oder coarse-grained Systeme, wie z..B. biologisch relevante Membranen oder Proteine, über wenige Picosekunden bis hin zu einigen Sekunden, wobei große Datenmengen produziert werden. Diese haben zu einem beispiellosen Anstieg in der Zahl berichteter Fälle von anomaler Diffusion geführt, bei welcher die charakteristischen Eigenschaften der BrownschenDie Entwicklung von Methoden wie der superauflösenden Mikroskopie (Nobelpreis für Chemie, 2014) und der Multiskalen-Computermodellierung (Nobelpreis für Chemie, 2013) hat Wis- senschaftlern mächtige Werkzeuge zur Untersuchung mikroskopischer Systeme zur Verfügung gestellt. Submikrometer Partikel und sogar einzelne fluoreszent markierte Moleküle können heute über lange Beobachtungszeiten in einer Vielzahl von Systemen, wie z.B. lebenden Zellen, biologischen Membranen und kolloidalen Suspensionen, mit bisher unerreichter räumlicher und zeitlicher Auflösung verfolgt werden. Neben solchen Einzelpartikelverfolgungsexperi- menten ermöglichen Supercomputer die Simulation großer atomistischer oder coarse-grained Systeme, wie z..B. biologisch relevante Membranen oder Proteine, über wenige Picosekunden bis hin zu einigen Sekunden, wobei große Datenmengen produziert werden. Diese haben zu einem beispiellosen Anstieg in der Zahl berichteter Fälle von anomaler Diffusion geführt, bei welcher die charakteristischen Eigenschaften der Brownschen Diffusion—nämlich das lineare Wachstum der mittleren quadratischen Verschiebung mit der Zeit und die Gaußsche Form der Wahrscheinlichkeitsdichtefunktion ein Partikel an einem gegebenen Ort und zu gegebener Zeit zu finden—verletzt sind. Dies stellt eine große Herausforderung bei der Identifizierung des zugrundeliegenden stochastischen Prozesses und der Schätzung der zugehörigen Prozess- parameter dar, was zur vollständigen Beschreibung des beobachteten Verhaltens nötig ist. Das Auffinden des korrekten physikalischen Mechanismus, welcher zum beobachteten Verhal- ten führt, ist von überragender Bedeutung, z.B. beim Verständnis der, die Genregulation steuernden, first-arrival time von Transkriptionsfaktoren oder der Überlebensfunktion eines Pathogens in einer biologischen Zelle nach Medikamentengabe. Die statistische Physik stellt nützliche Methoden bereit, die angewendet werden können, um solch wichtige Informationen zu erhalten. Der Schwerpunkt der vorliegenden, auf fünf Publikationen basierenden, kumulativen Dissertation liegt auf der Entwicklung, Implementierung und Anwendung solcher Methoden, mit einem besonderen Schwerpunkt auf der Bayesschen Inferenz und der Theorie der großen Abweichungen. Zusammen mit der Implementierung eines Bayesschen Modellvergleichs und Methoden zur Parameterschätzung für Diffusionsmodelle werden ergänzende Methoden en- twickelt, welche auf unterschiedliche Observablen und der Theorie der großen Abweichungen basieren, um stochastische Prozesse zu klassifizieren und wichtige Informationen zu erhalten. Die Bayessche Analyse der Bewegungsdaten von Mikrometerpartikeln, welche in Mucin- hydrogelen mit verschiedenen pH-Werten verfolgt wurden, enthüllte mehrere interessante Eigenschaften und wir haben z.B. Einsichten darüber gewonnen, wie der Übergang von basischen zu sauren pH-Werten die Heterogenität des Hydrogels erhöht und Phasentrennung einsetzen kann, was zur beobachteten Nicht-Ergodizität (Inäquivalenz von Zeit- und En- semblemittelwert) und nicht-Gaußscher Wahrscheinlichkeitsdichte führt. Mit einer auf der Theorie der großen Abweichungen basierenden Analyse konnten wir, z.B., nicht-Gaußsches Verhalten bei der scheinbaren Brownschen Diffusion von Partikeln in wässriger Lösung, anisotrope Bewegung von Partikeln in Mucin bei neutralem pH-Wert und Kurzzeitkorrela- tionen in Klimadaten detektieren. Folglich werden durch die Anwendung der entwickelten Methoden auf biologische und meteorologische Daten entscheidende Informationen über die zugrundeliegenden stochastischen Prozesse gesammelt und bedeutende Erkenntnisse für das Verständnis der Eigenschaften dieser Systeme erhalten.…