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A catalog of genetic loci associated with kidney function from analyses of a million individuals
(2019)
Chronic kidney disease (CKD) is responsible for a public health burden with multi-systemic complications. Through transancestry meta-analysis of genome-wide association studies of estimated glomerular filtration rate (eGFR) and independent replication (n = 1,046,070), we identified 264 associated loci (166 new). Of these,147 were likely to be relevant for kidney function on the basis of associations with the alternative kidney function marker blood urea nitrogen (n = 416,178). Pathway and enrichment analyses, including mouse models with renal phenotypes, support the kidney as the main target organ. A genetic risk score for lower eGFR was associated with clinically diagnosed CKD in 452,264 independent individuals. Colocalization analyses of associations with eGFR among 783,978 European-ancestry individuals and gene expression across 46 human tissues, including tubulo-interstitial and glomerular kidney compartments, identified 17 genes differentially expressed in kidney. Fine-mapping highlighted missense driver variants in 11 genes and kidney-specific regulatory variants. These results provide a comprehensive priority list of molecular targets for translational research.
Untersuchung des Recyclings Kaede-fusionierter Corticotropin-Releasing-Factor Rezeptoren Typ 1
(2009)
Aktivierte G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) werden schnell desensitisiert, internalisiert und anschließend entweder lysosomal degradiert oder zur Plasmamembran (PM) recycelt. Zur Resensitisierung der Zellen tragen neben recycelten auch neusynthetisierte Rezeptoren bei. Die Überlagerung beider Prozesse erschwert die Untersuchung des Rezeptorrecyclings. In dieser Arbeit sollte mit Hilfe des photokonvertierbaren Fluoreszenzproteins Kaede eine Technik entwickelt werden, mit der es möglich ist Recycling- von Neusyntheseprozessen zu trennen und das Recycling von GPCR mikroskopisch in Echtzeit zu beobachten. Als Modellproteine wurden der Vasopressin-1a-Rezeptor V1aR (recycelnder Rezeptor), der Vasopressin-2-Rezeptor V2R (degradierter Rezeptor) und der Corticotropin-Releasing Factor-Rezeptor Typ 1 (CRF1R) verwendet, wobei bei Letzterem untersucht werden sollte, ob er nach Stimulation zur PM zurücktransportiert wird. Da Kaede als fluoreszierendes Protein mit den GPCR fusioniert wird, wurde zunächst überprüft, ob es die Eigenschaften der Rezeptoren verändert und generell für Transportstudien geeignet ist. Eventuell könnte die bereits publizierte Tetramerisierung von Kaede seine Anwendung verhindern oder erschweren. Mittels Fluoreszenz-Korrelationsspektroskopie konnte gezeigt werden, dass Kaede nicht tetramerisiert, wenn es an ein Membranprotein fusioniert ist. Außerdem konnte in in vitro- und Zellkulturexperimenten belegt werden, dass die native und die photokonvertierte Form von Kaede gleichermaßen stabil sind. Darüber hinaus zeigten Kaede-fusionierte GPCR sowohl in Kolokalisationsstudien als auch in Agonistbindungs- und Rezeptoraktivierungsexperimenten die gleichen Eigenschaften wie CFP- bzw. die unfusionierte Rezeptoren. Lediglich die Expression der Kaede-fusionierten Rezeptoren war geringer. Parallel wurde anhand der bereits publizierten Kaede-Struktur versucht, die Tetramerisierung des Proteins durch den Austausch interagierender Aminosäuren zu unterbinden. Die eingeführten Mutationen bewirkten aber eine Fehlfaltung des Proteins und damit den Verlust der Fluoreszenz. Da zuvor gezeigt werden konnte, dass Kaede-fusionierte Membranproteine nicht tetramerisieren und nicht die Eigenschaften der fusionierten Proteine verändern, war monomerisiertes Kaede zur Untersuchung des Rezeptorrecyclings nicht notwendig. Im zweiten Teil der Arbeit wurde mit Hilfe von Kaede-Fusionsproteinen und mikroskopischer Testsysteme das noch unbekannte Recyclingverhalten des CRF1R untersucht. Hierfür wurden die Kaede-fusionierten Rezeptoren in eukaryotischen Zellen exprimiert und mit Agonisten internalisiert. Die internalisierten Rezeptoren wurden in Endosomen selektiv mit UV-Strahlung photokonvertiert. Anschließend wurde der Transport der photokonvertierten Form verfolgt. Sowohl beim CRF1R als auch beim V1aR wurden Signale in der PM detektiert, beim V2R hingegen nicht. Dies zeigt, dass es sich beim CRF1R um einen recycelnden Rezeptor handelt. Die als Kontrolle eingesetzten Rezeptoren verhielten sich in diesem Experiment wie erwartet: Der V1aR wurde zur PM zurücktransportiert, der V2R nicht. Diese Ergebnisse konnten mit Hilfe biochemischer und durchflusscytometrischer Experimente bestätigt werden. Die Internalisierung des CRF1R verläuft Clathrin-vermittelt in Anwesenheit von β-Arrestin. Je nach Stabilität der β Arrestin-Interaktion unterscheidet man zwei Klassen von Rezeptoren: Klasse A-Rezeptoren interagieren transient mit β Arrestin und können recyceln. Im Gegensatz dazu gehen Klasse B-Rezeptoren eine stabile Interaktion mit β Arrestin ein und werden nach Internalisierung degradiert. In mikroskopischen Untersuchungen konnte für die aktivierten CRF1R und V1aR eine Rekrutierung von β Arrestin zur PM und eine transiente Interaktion mit β Arrestin gezeigt werden (Klasse A-Rezeptoren). Für den V2R wurde dagegen eine stabile Interaktion mit β Arrestin beobachtet (Klasse B-Rezeptor). Diese Daten stützen die Ergebnisse des Kaede-basierten Recyclingversuchs und zeigen, dass der CRF1R ein recycelnder Rezeptor ist. Ferner wurde untersucht, ob der CRF1R zu den schnell oder langsam recycelnden Rezeptoren zählt. Schnell recycelnde Rezeptoren werden direkt aus frühen Endosomen, langsam recycelnde hingegen über das Trans-Golgi-Netzwerk (TGN) bzw. über Recycling-Endosomen zur PM transportiert. Als Marker für das TGN oder die Recycling-Endosomen wurde Rab11 verwendet. In Kolokalisationsstudien konnte gezeigt werden, dass der CRF1R den langsam recycelnden Rezeptoren zugeordnet werden kann. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit belegt werden, dass Kaede als Fusionspartner für Membranproteine genutzt werden kann um deren Transport in Echtzeit zu studieren. Damit wurde erstmals eine mikroskopische Methode etabliert, die es erlaubt recycelnde von neusynthetisierten Rezeptoren zu unterscheiden. Mit Hilfe dieser Methode war es möglich zu zeigen, dass der CRF1R ein recycelnder Rezeptor ist.
Background and purpose: Although carbon monoxide (CO) can modulate inflammatory processes, the influence of CO on adhesion molecules is less clear. This might be due to the limited amount of CO generated by haem degradation. We therefore tested the ability of a CO releasing molecule (CORM-3), used in supra-physiological concentrations, to modulate the expression of vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1 and E-selectin on endothelial cells and the mechanism(s) involved. Experimental approach: Human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) were stimulated with tumour necrosis factor (TNF)-alpha in the presence or absence of CORM-3. The influence of CORM-3 on VCAM-1 and E- selectin expression and the nuclear factor (NF)-kappa B pathway was assessed by flow cytometry, Western blotting and electrophoretic mobility shift assay. Key results: CORM-3 inhibited the expression of VCAM-1 and E-selectin on TNF-alpha- stimulated HUVEC. VCAM-1 expression was also inhibited when CORM-3 was added 24 h after TNF-alpha stimulation or when TNF-alpha was removed. This was paralleled by deactivation of NF-kappa B and a reduction in VCAM-1 mRNA. Although TNF- alpha removal was more effective in this regard, VCAM-1 protein was down-regulated more rapidly when CORM-3 was added. CORM-3 induced haem oxygenase-1 (HO-1) in a dose- and time-dependent manner, mediated by the transcription factor, Nrf2. CORM-3 was still able to down-regulate VCAM-1 expression in HUVEC transfected with siRNA for HO-1 or Nrf2. Conclusions and implications: Down-regulation of VCAM and E-selectin expression induced by CORM-3 was independent of HO-1 up- regulation and was predominantly due to inhibition of sustained NF-kappa B activation.
Portal Transfer
(2023)
Liebe Leserinnen und Leser, kein Nachrichtentag vergeht, an dem nicht die Expertise aus der Wissenschaft gefragt ist: Ob zum russischen Angriffskrieg in der Ukraine, zur UNKlimakonferenz in Ägypten, zur Flutkatastrophe in Pakistan, zum Dürresommer, zur Energiekrise, selbst zur umstrittenen Fußballweltmeisterschaft in Katar standen und stehen Expertinnen und Experten in den Medien Rede und Antwort. Auch aus der Universität Potsdam. Wir haben sie gefragt, wie sie damit umgehen, wie es ihnen gelingt, aus der laufenden Forschung heraus aktuelle Probleme zu bewerten. Und was davon bleibt, wenn das öffentliche Interesse abebbt. Für die Potsdamer Politik- und Verwaltungswissenschaftlerin Sabine Kuhlmann besteht die Kunst darin, „außerhalb der Krise Ideen und Lösungsansätze zu verstetigen und sie tatsächlich in die Praxis umzusetzen“.
In unserem Alumni- und Transfermagazin berichten wir davon, was und wie die Universität Potsdam dazu beiträgt. Wir erzählen, wie Erfindungen zu Innovationen in der Wirtschaft werden und sich Start-ups auf den Weg machen, ihr Produkt selbst zu vermarkten. Das Spektrum reicht von Meeresfrüchten auf Pflanzenbasis bis zu einer App, mit der sich Frühformen der Demenz erkennen lassen. Neben neuen Technologien kommt es aber vor allem darauf an, das an der Universität erzeugte Wissen in die Praxis zu transferieren. Deshalb stellen wir ein Programm zur Bekämpfung von Hassrede in der Schule vor oder auch eine Klettertherapie zur Behandlung von Skoliose. Und wir zeigen, wie eine Studie zur sportlichen Leistungskraft von Kindern helfen kann, den Sportunterricht zu verbessern.
Den größten Teil des an der Universität produzierten Wissens tragen die Studierenden in die Welt, wenn sie nach ihrem Abschluss als Musiklehrerin in einer Schule arbeiten oder als Software-Ingenieur im eigenen Unternehmen, als Geologin nach Seltenen Erden schürfen, als Ökologe ausgelaugte Böden wieder fruchtbar machen oder als Politikerin ein Ministerium leiten. Sie alle kommen in diesem Magazin zu Wort. Oder in unserem neuen Podcast „Listen.UP“, in dem Studierende, Forschende und Alumni von ihren Transferprojekten erzählen. Von der Gründerin Ulrike Böttcher erfährt man dort zum Beispiel, wie sie mit Schnallen, Ösen und Knöpfen aus Bio- Materialien die Modeindustrie in diesem Bereich nachhaltig verändern will. Nachzulesen ist das auch in diesem Heft. Immer dort, wo das „Listen. UP“-Logo erscheint, lohnt es, zusätzlich in den Podcast hineinzuhören.
Das Herbsttreffen Patholinguistik wird seit 2007 jährlich vom Verband für Patholinguistik e.V. (vpl) durchgeführt. Das 7. Herbsttreffen mit dem Schwerpunktthema "Hören – Zuhören – Dazugehören: Sprachtherapie bei Hörstörungen und Cochlea-Implantat" fand am 16.11.2013 in Potsdam statt. Der vorliegende Tagungsband beinhaltet die sechs Vorträge zum Schwerpunktthema aus verschiedenen Perspektiven: der medizinischen, der therapeutischen, der wissenschaftlichen sowie der von Betroffenen. Weiterhin sind die Beiträge der Posterpräsentationen zu Themen der sprachtherapeutischen Forschung und Praxis abgedruckt.
Weltweit verursachen Städte etwa 70 % der Treibhausgasemissionen und sind daher wichtige Akteure im Klimaschutz bzw. eine wichtige Zielgruppe von Klimapolitiken. Gleichzeitig sind Städte besonders stark von möglichen Auswirkungen des Klimawandels betroffen: Insbesondere extreme Wetterereignisse wie Hitzewellen oder Starkregenereignisse mit Überflutungen verursachen in Städten hohe Sachschäden und wirken sich negativ auf die Gesundheit der städtischen Bevölkerung aus. Daher verfolgt das Projekt ExTrass das Ziel, die städtische Resilienz gegenüber extremen Wetterereignissen in enger Zusammenarbeit mit Stadtverwaltungen, Strukturen des Bevölkerungsschutzes und der Zivilgesellschaft zu stärken. Im Fokus stehen dabei (kreisfreie) Groß- und Mittelstädte mit 50.000 bis 500.000 Einwohnern, insbesondere die Fallstudienstädte Potsdam, Remscheid und Würzburg.
Der vorliegende Bericht beinhaltet die Ergebnisse der 14-monatigen Definitionsphase von ExTrass, in der vor allem die Abstimmung eines Arbeitsprogramms im Mittelpunkt stand, das in einem nachfolgenden dreijährigen Forschungsprojekt (F+E-Phase) gemeinsam von Wissenschaft und Praxispartnern umgesetzt werden soll. Begleitend wurde eine Bestandsaufnahme von Klimaanpassungs- und Klimaschutzstrategien/-plänen in 99 deutschen Groß- und Mittelstädten vorgenommen. Zudem wurden für Potsdam und Würzburg Pfadanalysen für die Klimapolitik durchgeführt. Darin wird insbesondere die Bedeutung von Schlüsselakteuren deutlich. Weiterhin wurden im Rahmen von Stakeholder-Workshops Anpassungsherausforderungen und aktuelle Handlungsbedarfe in den Fallstudienstädten identifiziert und Lösungsansätze erarbeitet, die in der F+E-Phase entwickelt und getestet werden sollen. Neben Maßnahmen auf gesamtstädtischer Ebene und auf Stadtteilebene wurden Maßnahmen angestrebt, die die Risikowahrnehmung, Vorsorge und Selbsthilfefähigkeit von Unternehmen und Bevölkerung stärken können. Daher wurde der Stand der Risikokommunikation in Deutschland für das Projekt aufgearbeitet und eine erste Evaluation von Risikokommunikationswerkzeugen durchgeführt. Der Bericht endet mit einer Kurzfassung des Arbeitsprogramms 2018-2021.
Städte sind aufgrund ihrer Agglomeration von Bevölkerung, Sachwerten und Infrastrukturen in besonderem Maße von extremen Wetterereignissen wie Starkregen und Hitze betroffen. Zahlreiche Überflutungsereignisse infolge von Starkregen traten in den letzten Jahren in verschiedenen Regionen Deutschlands auf und führten nicht nur zu Schäden in zwei- bis dreistelliger Millionenhöhe, sondern auch zu Todesopfern. Und auch Hitzewellen, wie sie in den vergangenen Jahren vermehrt aufgetreten sind, bergen gesundheitliche Risiken, welche sich auch in verschiedenen Schätzungen zu Hitzetodesfällen wiederfinden.
Um diesen Risiken zu begegnen und Schäden infolge von Wetterextremen zu reduzieren, entwickeln viele Kommunen bereits Strategien und Konzepte im Kontext der Klimaanpassung und/oder setzen Anpassungsmaßnahmen um. Neben der Entwicklung und Umsetzung eigener Ideen orientieren sich Städte dabei u. a. an Leitfäden und Beispielen aus der Literatur, Erfahrungen aus anderen Städten oder an Ergebnissen aus Forschungsprojekten. Dieser Lern- und Transferprozess, der eine Übertragung von Maßnahmen oder Instrumenten der Klimaanpassung von einem Ort auf einen anderen beinhaltet, ist bislang noch unzureichend erforscht und verstanden.
Der vorliegende Bericht untersucht deshalb ebendiesen Lern- und Transferprozess zwischen sowie innerhalb von Städten sowie das Transferpotenzial konkreter Wissenstransfer-Medien, Instrumente und Maßnahmen. Damit wird das Ziel verfolgt, ein besseres Verständnis dieser Prozesse zu entwickeln und einen Beitrag zur Verbesserung des Transfers von kommunalen Klimaanpassungsaktivitäten zu leisten. Der vorliegende Inhalt baut dabei auf einer vorangegangenen Analyse des Forschungsstands zum Transfer von Policies durch Haupt et al. (2021) auf und versucht, den bereits generierten Wissensstand auf der Ebene von Policies nun um die Ebene konkreter Instrumente und Maßnahmen zu ergänzen sowie durch empirische Befunde zu ausgewählten Maßnahmen zu untermauern. Die Wissens- und Datengrundlage dieses Berichts umfasst einen Mix aus verschiedenen (Online)-Befragungen und Interviews mit Vertreter:innen relevanter Akteursgruppen, vor allem Vertreter:innen von Stadtverwaltungen, sowie den Erfahrungswerten der drei ExTrass-Fallstudienstädte Potsdam, Remscheid und Würzburg.
Nach einer Einleitung beschäftigt sich Kapitel 2 mit übergeordneten Faktoren der Übertragbarkeit bzw. des Transfers. Kapitel 2.1 bietet hierbei eine Zusammenfassung zum aktuellen Wissensstand hinsichtlich des Transfers von Policies im Bereich der städtischen Klimapolitik gemäß Haupt et al. (2021). Hier werden zentrale Kriterien für einen erfolgreichen Transfer herausgearbeitet, um einen Anknüpfungspunkt für die folgenden Inhalte und empirischen Befunde auf der Ebene konkreter Instrumente und Maßnahmen zu bieten. Kapitel 2.2 schließt hieran an und präsentiert Erkenntnisse aus einer weitreichenden Kommunalbefragung. Hierbei wurde untersucht ob und welche Klimaanpassungsmaßnahmen in den Städten bereits umgesetzt werden, welche fördernden und hemmenden Aspekte es dabei gibt und welche Erfahrungen beim Transfer von Wissen und Ideen bereits vorliegen.
Kapitel 3 untersucht die Rolle verschiedener Medien des Wissenstransfers und widmet sich dabei beispielhaft Leitfäden zur Klimaanpassung und Maßnahmensteckbriefen. Kapitel 3.1 beantwortet dabei Fragen nach der Relevanz und Zugänglichkeit von Leitfäden, deren Stärken und Schwächen, sowie konkreten Anforderungen vonseiten befragter Personen. Außerdem werden acht ausgewählte Leitfäden vorgestellt und komprimiert auf ihre Transferpotenziale hin eingeschätzt. Kapitel 3.2 betrachtet Maßnahmensteckbriefe als Medien des Wissenstransfers und arbeitet zentrale Aspekte für einen praxisrelevanten inhaltlichen Aufbau heraus, um basierend darauf einen Muster-Maßnahmensteckbrief für Klimaanpassungsmaßnahmen zu entwickeln und vorzuschlagen.
Kapitel 4 beschäftigt sich mit sehr konkreten kommunalen Erfahrungen rund um den Transfer von sieben ausgewählten Instrumenten und Maßnahmen und bietet zahlreiche empirische Befunde aus den Kommunen, basierend auf der Kommunalbefragung, verschiedenen Interviews und den Erfahrungen aus der Projektarbeit. Die folgenden sieben Instrumente und Maßnahmen wurden ausgewählt, um eine große Breite städtischer Klimaanpassungsaktivitäten zu betrachten: 1) Klimafunktionskarten (Stadtklimakarten), 2) Starkregengefahrenkarten, 3) Checklisten zur Klimaanpassung in der Bauleitplanung, 4) Verbot von Schottergärten in Bebauungsplänen, 5) Fassadenbegrünungen, 6) klimaangepasste Gestaltung von Grün- und Freiflächen sowie 7) Handlungsempfehlungen für Betreuungseinrichtungen zum Umgang mit Hitze und Starkregen. Für jede dieser Klimaanpassungsaktivitäten wird auf Ebene der Kommunen Ziel, Verbreitung und Erscheinungsformen, Umsetzung anhand konkreter Beispiele, fördernde und hemmende Faktoren sowievorliegende Erfahrungen zu und Hinweisen auf Transfer dargestellt.
Kapitel 5 schließt den vorliegenden Bericht ab, indem zentrale Transfer-Barrieren aus den gewonnenen Erkenntnissen aufgegriffen und entsprechende Empfehlungen an verschiedene Ebenen der Politik ausgesprochen werden. Diese Empfehlungen zur Verbesserung des Transfers von klimaanpassungsrelevanten Instrumenten, Strategien und Maßnahmen umfassen 1) die Verbesserung des Austauschs zwischen verschiedenen Städten, 2) die Verbesserung der Zugänglichkeit von Wissen und Erfahrungen, 3) die Schaffung von Vernetzungsstrukturen innerhalb von Städten sowie 4) bestehende Wissenslücken zu schließen.
Die Autor:innen des vorliegenden Berichts hoffen, durch die vielfältigen Untersuchungsaspekte einen Beitrag zum besseren Verständnis der Lern- und Transferprozesse und zur Verbesserung des Transfers kommunaler Klimaanpassungsaktivitäten zu leisten.
Aufgrund der hohen Konzentration von Bevölkerung, ökonomischen Werten und Infrastrukturen können Städte stark von extremen Wetterereignissen getroffen werden. Insbesondere Hitzewellen und Überflutungen in Folge von Starkregen verursachen in Städten immense gesundheitliche und finanzielle Schäden. Um Schäden zu verringern oder gar zu vermeiden, ist es notwendig, entsprechende Vorsorge- und Klimaanpassungsmaßnahmen zu implementieren.
Im Projekt „Urbane Resilienz gegenüber extremen Wetterereignissen – Typologien und Transfer von Anpassungsstrategien in kleinen Großstädten und Mittelstädten” (ExTrass) lag der Fokus auf den beiden extremen Wetterereignissen Hitze und Starkregen sowie auf kleineren Großstädten (100.000 bis 500.000 Einwohner:innen) und kreisfreien Mittelstädten mit mehr als 50.000 Einwohner:innen. Im Projekt wurde die Stärkung der Klimaresilienz als Verbesserung der Fähigkeiten von Städten, aus vergangenen Ereignissen zu lernen sowie sich an antizipierte Gefahren anzupassen, verstanden. Klimaanpassung wurde demnach als ein Prozess aufgefasst, der durch die Umsetzung von potenziell schadensreduzierenden Maßnahmen beschreib- und operationalisierbar wird.
Das Projekt hatte zwei Ziele: Erstens sollte die Klimaresilienz in den drei Fallstudienstädten Potsdam, Remscheid und Würzburg messbar gestärkt werden. Zweitens sollten Transferpotenziale zwischen Groß- und Mittelstädten in Deutschland identifiziert und besser nutzbar gemacht werden, damit die Wirkung von Pilotvorhaben über die direkt involvierten Städte hinausgehen kann. Im Projekt standen folgende vier Leitfragen im Fokus:
• Wie verbreitet sind Klimaanpassungsaktivitäten in Großstädten und größeren kreisfreien Mittelstädten in Deutschland?
• Welche hemmenden und begünstigenden Faktoren beeinflussen die Klimaanpassung?
• Welche Maßnahmen der Klimaanpassung werden tatsächlich umgesetzt, und wie kann die Umsetzung verbessert werden? Was behindert?
• Inwiefern lassen sich Beispiele guter Praxis auf andere Städte übertragen, adaptieren oder weiterentwickeln?
Die Hauptergebnisse zu diesen Fragestellungen sind im vorliegenden Bericht zusammengefasst.