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Duales Lernen
(2022)
Epigenetische Mechanismen spielen eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von Colitis ulcerosa (CU). Ihr Einfluss auf das beobachtete Ungleichgewicht zwischen pro- und anti-inflammatorischen Cytokinen ist hingegen weitgehend unerforscht. Einige der wichtigsten immunmodulatorischen Cytokine sind die Mitglieder der heterodimeren Interleukin- (IL-) 12-Familie, die durch das Kombinieren einer der drei α-Ketten (IL-12p35, IL-27p28, IL-23p19) mit den ß-Untereinheiten IL-12p40 oder EBI3 (Epstein-Barr Virus-induziertes Gen 3) charakterisiert sind. IL-35 (IL-12p35/EBI3) spielt eine bedeutende anti-inflammatorische Rolle bei verschiedenen Erkrankungen, wohingegen seine Level bei chronischen Entzündungen erniedrigt sind. Eine mögliche Ursache könnte eine transkriptionelle Stilllegung über epigenetische Modifikationen sein. Tatsächlich konnte durch die Stimulation mit dem DNA-Methyltransferase-Inhibitor (DNMTi) Decitabin (DAC; Dacogen®) eine Induktion von EBI3 in humanen Epithelzellen aus gesundem Colon (HCEC) erreicht werden, die als Modell für ein lokales Entzündungsgeschehen dienten. Diese Regulation über DNA-Methylierung konnte in weiteren humanen Zellen unterschiedlichen Ursprungs sowie durch Stimulation von HCEC-Zellen mit zwei weiteren DNMTi, dem Cytosin-Analogon Azacytidin (AZA; Vidaza®) und dem natürlich vorkommenden, epigenetisch wirksamen Polyphenol Epigallocatechingallat (EGCG), verifiziert werden. Die kombinierte Inkubation mit Tumor-Nekrose-Faktor α (TNFα) resultierte jeweils in einer über-additiven Induktion von EBI3.
Weiterführende Untersuchungen zeigten, dass TNFα trotz Beeinflussung der epigenetischen DNMT- und Ten-eleven Translocation- (TET-) Enzyme keinen Einfluss auf die globalen Methylierungs- oder Hydroxymethylierungslevel hatte, jedoch eine genspezifische DNA-Hypomethylierung im EBI3-Promotor induzierte. Durch Nutzung verschiedener Inhibitoren konnte darüber hinaus nachgewiesen werden, dass der beobachtete synergistische Effekt der gemeinsamen DAC und TNFα-Stimulation hauptsächlich über NFκB (Nuclear factor “kappa-light-chain-enhancer” of activated B-cells) vermittelt wird. Ein Teil verläuft dabei über p38 MAPK (mitogen-activated protein kinases), während die JNK- (c-Jun N-terminale Kinasen-) und ERK- (extracellular-signal-regulated kinases) Signalwege keine Rolle spielen.
In der vorliegenden Arbeit wurde zudem gezeigt, dass die DNA-Hypomethylierung während eines entzündlichen Zustandes auch in einer erhöhten EBI3-Proteinexpression resultiert. Die Höhe der immunologisch detektierten Banden wies auf eine Dimerbildung sowohl im Zelllysat als auch im Überstand hin. Humane Colonepithelzellen sind demnach in der Lage, Cytokine zu bilden und zu sezernieren, was die Bedeutung von Nicht-Immunzellen bei der lokalen Immunantwort unterstreicht. Mittels Genexpressionsanalysen wurden IL-12p35 und IL-23p19 als mögliche Bindungspartner identifiziert. Aufgrund kreuzreaktiver Antikörper ist ein direkter Nachweis der EBI3-Dimere derzeit nicht möglich. Die stattdessen genutzte Kombination verschiedener Methoden dient als geeigneter Ersatz für die problematischen Antikörper-basierten Analysen wie Immunpräzipitation oder ELISA. Durch molekularbiologische, immunologische und massenspektrometrische Methoden konnte IL-35 identifiziert werden, während IL-39 (IL-23p19/EBI3) nicht detektiert wurde. Dies ist in Einklang mit den Erkenntnissen mehrerer Forschungsgruppen, die eine Bildung des nativen humanen Dimers aus IL-23p19 und EBI3 bezweifeln. Des Weiteren wurde die biologische Aktivität des behandlungsinduzierten IL 35-Proteins durch einen Funktionsassay nachgewiesen.
Neben einer DNMTi-bedingten transkriptionellen Aktivierung konnte eine Regulation von EBI3 über Histonacetylierungen gezeigt werden. Der EBI3-induzierende Effekt des Histondeacetylasen-Inhibitors (HDACi) Trichostatin A (TSA) wurde durch SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid (Vorinostat; Zolinza®)) verifiziert. Ähnlich zu der Stimulation mit den hypomethylierenden Substanzen wurde ein synergistischer Effekt bei paralleler Inkubation mit TNFα beobachtet, der in einer gesteigerten Bildung des EBI3-Proteins resultierte.
Um die Befunde in einem komplexeren in vivo-Modell zu untersuchen, wurde eine chronische Colitis in Ebi3-defizienten Mäusen und dem dazugehörigen Wildtypstamm C57BL/6 durch zyklische Applikation von Natriumdextransulfat (Dextran sodium sulfate (DSS)) induziert. Der Vergleich klinischer Parameter wie Mortalitätsrate und Körper- sowie Milzgewicht wies bei Abwesenheit von Ebi3 signifikant stärkere colitische Symptome auf. Dies bestätigte die zentrale Rolle von Ebi3 in der Colitisentwicklung und deutete auf eine bevorzugte Bildung des anti-inflammatorisch wirkenden IL-35 statt des pro-inflammatorischen IL-39 in den Wildtyptieren hin. Durch zusätzliche therapeutische Behandlung der C57BL/6-Mäuse nach der DSS-Gabe konnte die in der Literatur beschriebene positive Wirkung von SAHA auf die Colitismanifestation bestätigt werden. Im Gegensatz dazu war der HDACi in den Ebi3-defizienten Tieren nicht in der Lage, die colitischen Parameter zu verbessern beziehungsweise verschlimmerte den Krankheitsphänotyp. Expressionsanalysen von Up- und Downstream-Target-Genen lieferten weitere Hinweise darauf, dass bei Anwesenheit von Ebi3 IL-35 statt IL-39 gebildet wird, was in Einklang mit den in vitro-Untersuchungen steht.
Die vorliegende Arbeit konnte durch den Vergleich der C57BL/6-Mäuse mit den Ebi3-defizienten Tieren neue Erkenntnisse über die Wirkungsweise von SAHA erbringen. Histonacetylierende Bedingungen verbessern colitische Symptome über einen Mechanismus, der die epigenetische Induktion von Ebi3 mit nachfolgender IL-35-Bildung involviert. Durch Kooperation der epigenetischen Mechanismen Hypomethylierung und Histonacetylierung wurde der stärkste Effekt auf die EBI3-Induktion bewirkt.
Insgesamt konnte in der vorliegenden Arbeit durch in vitro- und in vivo-Analysen die epigenetische und NFκB-vermittelte Induktion von EBI3 über DNA-Demethylierung und Histonacetylierung mit nachfolgender IL-35-Bildung und –Sezernierung nachgewiesen werden. Da IL-35 in der Lage ist, colitische Symptome zu mildern, stellt die epigenetische Reaktivierbarkeit von EBI3 durch DNMTi und HDACi eine vielversprechende Alternative für die derzeit genutzten, oft nicht oder nur kurzfristig wirksamen Therapien bei der Behandlung einer CU dar. Einer übermäßigen Immunantwort während schubweiser entzündlicher Phasen könnte entgegengewirkt und Komplikationen wie die Bildung Colitis-assoziierter Karzinome verhindert werden.
Voilà une Parisienne!
(2022)
Stereotype sind als kulturgenerierende und dabei stark normierende Figurationen omnipräsent. Maria Weilandt betrachtet sie unter einem literatur- und kunstkomparatistischen Blickwinkel nicht als starre und unveränderliche Entitäten, sondern als Ensemble verflochtener Erzählungen. Anhand des Stereotyps der Pariserin im 19. und beginnenden 20. Jahrhundert entwickelt sie ein eigenes Analysekonzept. Neben literarischen Texten und Kunstwerken beleuchtet sie dabei auch die sogenannte Parisienne als Werbefigur der Pariser Warenhauskultur sowie als Repräsentation eines spezifischen intersektionalen Konzepts von Nation, etwa im Rahmen der Weltausstellung 1900.
Die Jagdflieger der Wehrmacht waren die »Popstars« der nationalsozialistischen Propaganda. Doch was steckte hinter der glänzenden Fassade? Jens Wehner wirft – nüchtern und ausgewogen – ein neues Licht auf ihre militärische Funktion in der Luftkriegsführung. Seine Studie analysiert den militärischen Nutzen der Jagdflugzeugtypen von Messerschmitt und Focke-Wulf, ihre taktische Anwendung und Leitbilder. Vergleiche mit dem Entwicklungsstand der alliierten Kriegsgegner hinterfragen die Sinnhaftigkeit des Strebens nach technischer Überlegenheit. So entsteht das Bild einer Technik, welche die in sie gesetzten Erwartungen nicht erfüllte, einer fehlerhaften und statischen Doktrin, die für zahlreiche Rückschläge sorgte, und von individualistisch agierenden Piloten, die sich dem militärhierarchischen System entfremdeten.
Das Image der Päpste
(2022)
Wie jede öffentlichkeitssuchende Institution oder Person legen auch die katholische Kirche und ihre Päpste großen Wert auf das eigene Image. Dabei weicht die intendierte Selbstdarstellung oftmals von der medialen Wahrnehmung ab oder steht ihr sogar diametral entgegen. Ganz gleich ob Pius XII. als „Hitlers Papst“, Johannes XXIII. als „Revoluzzer“ oder Paul VI. als „Antipillenpapst“ – es existieren eine Fülle von außen zugetragener printmedialer Papst-Images, deren Entstehung, Verlauf und Brüche es in diesem Buch mithilfe einer mediensemiotischen, textbasierten Methodik auszumachen und nachzuzeichnen gilt.
Zu Seiner Majestät allerhöchstem Interesse als titelgebendem Zitat bekannten sich die zeitgenössischen Amtsträger in ihrer Beeidigung als grundlegende Maxime des durch den König verkörperten werdenden preussischen Staates.Die Domänenpolitik Friedrich Wilhelms I., dem zweiten preussischen König, war die wesentliche Voraussetzung für die folgende Entwicklung Preussens von einer Regionalmacht im Heiligen Römischen Reich zu einer europäischen Grossmacht. Ohne nennenswerte Rohstoffe und handwerkliche Traditionen, agrarisch geprägt und ganz dem merkantilistischen Wirtschaftsmodell und seiner kameralistischen Methodik verhaftet, war der Ausbau und die Intensivierung der landesherrlichen Gutswirtschaft der für Preussen verheissungsvollste Weg zur Erwirtschaftung der Mittel, die es zum Schuldenabbau, dem Aufbau einer starken Militärmacht und Anhäufung eines Staatsschatzes befähigte. Erreicht wurde dies durch konsequente Einnahmen- und Ausgabenkontrolle und die Schaffung eines effizienten Verwaltungsapparates mit detaillierten Vorschriften, was knapp einhundert Jahre Bestand behalten sollte und bis zu nahezu 50 Prozent der Staatseinnahmen hervorbrachte. Das friderizianische Preussen wäre ohne die Leistungen Friedrich Wilhelms I. nicht möglich gewesen.Der vorliegende Band stellt diese Entwicklung mit einer Fülle von Quellenmaterial und dessen Auswertungen sowie einem umfangreichen Anhang unter Beweis. Der allein 22seitige Personenindex mit über 1.300 Verweisen und 103 Kurzbiogra-fien der kurmärkischen Kammerräte machen deutlich, wer hinter den Leistungen dieser Epoche stand.
Moderne Technologien befähigen die beteiligten Akteure eines Produktionsprozesses die Informationsaufnahme, Entscheidungsfindung und -ausführung selbstständig auszuführen. Hierarchische Kontrollbeziehungen werden aufgelöst und die Entscheidungsfindung auf eine Vielzahl von Akteuren verteilt. Positive Folgen sind unter anderem die Nutzung lokaler Kompetenzen und ein schnelles Handeln vor Ort ohne (zeit-)aufwändige prozessübergreifende Planungsläufe durch eine zentrale Steuerungsinstanz. Die Bewertung der Dezentralität des Prozesses hilft beim Vergleich verschiedener Steuerungsstrategien und trägt so zur Beherrschung komplexerer Produktionsprozesse bei.
Obwohl die Kommunikationsstruktur der an der Entscheidungsfindung beteiligten Akteure zunehmend an Bedeutung gewinnt, existiert keine Methode, welche diese als Grundlage für die Operationalisierung der Dezentralität verwendet. Hier setzt diese Arbeit an. Es wird ein dreistufiges Bewertungsmodell entwickelt, dass die Dezentralität eines Produktionsprozesses auf Basis der Kommunikations- und Entscheidungsstruktur der am Prozess beteiligten, autonomen Akteure ermittelt.
Aufbauend auf einer Definition von Dezentralität von Produktionsprozessen werden Anforderungen an eine Kennzahl erhoben und - auf Basis der Kommunikationsstruktur - eine die strukturelle Autonomie der Akteure bestimmenden Kenngröße der sozialen Netzwerkanalyse ermittelt. Die Notwendigkeit der zusätzlichen Berücksichtigung der Entscheidungsstruktur wird basierend auf der Möglichkeit der Integration von Entscheidungsfindung und -ausführung begründet.
Die Differenzierung beider Faktoren bildet die Grundlage für die Klassifikation der Akteure; die Multiplikation beider Werte resultiert in dem die Autonomie eines Akteurs beschreibenden Kennwert tatsächliche Autonomie, welcher das Ergebnis der ersten Stufe des Modells darstellt. Homogene Akteurswerte charakterisieren eine hohe Dezentralität des Prozessschrittes, welcher Betrachtungsobjekt der zweiten Stufe ist. Durch einen Vergleich der vorhandenen mit der maximal möglichen Dezentralität der Prozessschritte wird auf der dritten Stufe der Autonomie Index ermittelt, welcher die Dezentralität des Prozesses operationalisiert.
Das erstellte Bewertungsmodell wird anhand einer Simulationsstudie im Zentrum Industrie 4.0 validiert. Dafür wird das Modell auf zwei Simulationsexperimente - einmal mit einer zentralen und einmal mit einer dezentralen Steuerung - angewendet und die Ergebnisse verglichen. Zusätzlich wird es auf einen umfangreichen Produktionsprozess aus der Praxis angewendet.
Die aktuelle COVID-19-Pandemie zeigt deutlich, wie sich Infektionskrankheiten weltweit verbreiten können. Neben Viruserkrankungen breiten sich auch multiresistente bakterielle Erreger weltweit aus. Dementsprechend besteht ein hoher Bedarf, durch frühzeitige Erkennung Erkrankte zu finden und Infektionswege zu unterbrechen.
Herkömmliche kulturelle Verfahren benötigen minimalinvasive bzw. invasive Proben und dauern für Screeningmaßnahmen zu lange. Deshalb werden schnelle, nichtinvasive Verfahren benötigt.
Im klassischen Griechenland verließen sich die Ärzte unter anderem auf ihren Geruchssinn, um Infektionen und andere Krankheiten zu differenzieren. Diese charakteristischen Gerüche sind flüchtige organische Substanzen (VOC), die im Rahmen des Metabolismus eines Organismus entstehen. Tiere, die einen besseren Geruchssinn haben, werden trainiert, bestimmte Krankheitserreger am Geruch zu unterscheiden. Allerdings ist der Einsatz von Tieren im klinischen Alltag nicht praktikabel. Es bietet sich an, auf technischem Weg diese VOCs zu analysieren.
Ein technisches Verfahren, diese VOCs zu unterscheiden, ist die Ionenmobilitätsspektrometrie gekoppelt mit einer multikapillaren Gaschromatographiesäule (MCC-IMS). Hier zeigte sich, dass es sich bei dem Verfahren um eine schnelle, sensitive und verlässliche Methode handelt.
Es ist bekannt, dass verschiedene Bakterien aufgrund des Metabolismus unterschiedliche VOCs und damit eigene spezifische Gerüche produzieren. Im ersten Schritt dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die verschiedenen Bakterien in-vitro nach einer kurzen Inkubationszeitzeit von 90 Minuten anhand der VOCs differenziert werden können. Hier konnte analog zur Diagnose in biochemischen Testreihen eine hierarchische Klassifikation der Bakterien erfolgen.
Im Gegensatz zu Bakterien haben Viren keinen eigenen Stoffwechsel. Ob virusinfizierte Zellen andere VOCs als nicht-infizierte Zellen freisetzen, wurde an Zellkulturen überprüft. Hier konnte gezeigt werden, dass sich die Fingerprints der VOCs in Zellkulturen infizierter Zellen mit Respiratorischen Synzytial-Viren (RSV) von nicht-infizierten Zellen unterscheiden.
Virusinfektionen im intakten Organismus unterscheiden sich von den Zellkulturen dadurch, dass hier neben Veränderungen im Zellstoffwechsel auch durch Abwehrmechanismen VOCs freigesetzt werden können.
Zur Überprüfung, inwiefern sich Infektionen im intakten Organismus ebenfalls anhand VOCs unterscheiden lassen, wurde bei Patienten mit und ohne Nachweis einer Influenza A Infektion als auch bei Patienten mit Verdacht auf SARS-CoV-2 (Schweres-akutes-Atemwegssyndrom-Coronavirus Typ 2) Infektion die Atemluft untersucht. Sowohl Influenza-infizierte als auch SARS-CoV-2 infizierte Patienten konnten untereinander und von nicht-infizierten Patienten mittels MCC-IMS Analyse der Atemluft unterschieden werden.
Zusammenfassend erbringt die MCC-IMS ermutigende Resultate in der schnellen nichtinvasiven Erkennung von Infektionen sowohl in vitro als auch in vivo.
Die Vermietung von Immobilien als Problem der Tatbestandsverwirklichung im System der Ertragsteuern
(2022)
The Letting of Real Estate as a Problem of the Fulfillment of Statutory Requirements in the System of Income Taxes. A Value-Oriented Approach to the Specification of Statutory Commercial Elements Using the Example of the Differentiation of Special and Supplementary Services«: The thesis addresses the income tax classification of the letting of real estate as either asset management or a commercial activity. The process of decision-making in practice, which often appears to be very casuistic, is contrasted with a methodical approach, which - by revealing the principles and valuations of income tax law - is intended to lead to consistent results. In doing so, the fundamental findings of legal methodology are elaborated and made fruitful.