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We recently demonstrated that the sympathetic nervous system can be voluntarily activated following a training program consisting of cold exposure, breathing exercises, and meditation. This resulted in profound attenuation of the systemic inflammatory response elicited by lipopolysaccharide (LPS) administration. Herein, we assessed whether this training program affects the plasma metabolome and if these changes are linked to the immunomodulatory effects observed. A total of 224 metabolites were identified in plasma obtained from 24 healthy male volunteers at six timepoints, of which 98 were significantly altered following LPS administration. Effects of the training program were most prominent shortly after initiation of the acquired breathing exercises but prior to LPS administration, and point towards increased activation of the Cori cycle. Elevated concentrations of lactate and pyruvate in trained individuals correlated with enhanced levels of anti-inflammatory interleukin (IL)-10. In vitro validation experiments revealed that co-incubation with lactate and pyruvate enhances IL-10 production and attenuates the release of pro-inflammatory IL-1 beta and IL-6 by LPS-stimulated leukocytes. Our results demonstrate that practicing the breathing exercises acquired during the training program results in increased activity of the Cori cycle. Furthermore, this work uncovers an important role of lactate and pyruvate in the anti-inflammatory phenotype observed in trained subjects.
We recently demonstrated that the sympathetic nervous system can be voluntarily activated following a training program consisting of cold exposure, breathing exercises, and meditation. This resulted in profound attenuation of the systemic inflammatory response elicited by lipopolysaccharide (LPS) administration. Herein, we assessed whether this training program affects the plasma metabolome and if these changes are linked to the immunomodulatory effects observed. A total of 224 metabolites were identified in plasma obtained from 24 healthy male volunteers at six timepoints, of which 98 were significantly altered following LPS administration. Effects of the training program were most prominent shortly after initiation of the acquired breathing exercises but prior to LPS administration, and point towards increased activation of the Cori cycle. Elevated concentrations of lactate and pyruvate in trained individuals correlated with enhanced levels of anti-inflammatory interleukin (IL)-10. In vitro validation experiments revealed that co-incubation with lactate and pyruvate enhances IL-10 production and attenuates the release of pro-inflammatory IL-1 beta and IL-6 by LPS-stimulated leukocytes. Our results demonstrate that practicing the breathing exercises acquired during the training program results in increased activity of the Cori cycle. Furthermore, this work uncovers an important role of lactate and pyruvate in the anti-inflammatory phenotype observed in trained subjects.
Cancer cachexia, of which the most notable symptom is severe and rapid weight loss, is present in the majority of patients with advanced cancer. Inflammatory mediators play an important role in the development of cachexia, envisaged as a chronic inflammatory syndrome. The white adipose tissue (WAT) is one of the first compartments affected in cancer cachexia and suffers a high rate of lipolysis. It secretes several cytokines capable of directly regulating intermediate metabolism. A common pathway in the regulation of the expression of pro-inflammatory cytokines in WAT is the activation of the nuclear transcription factor kappa-B (NF-B). We have examined the gene expression of the subunits NF-Bp65 and NF-Bp50, as well as NF-Bp65 and NF-Bp50 binding, the gene expression of pro-inflammatory mediators under NF-B control (IL-1, IL-6, INF-, TNF-, MCP-1), and its inhibitory protein, nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells inhibitor, alpha (IB-). The observational study involved 35 patients (control group, n = 12 and cancer group, n = 23, further divided into cachectic and non-cachectic). NF-Bp65 and its target genes expression (TNF-, IL-1, MCP-1 and IB-) were significantly higher in cachectic cancer patients. Moreover, NF-Bp65 gene expression correlated positively with the expression of its target genes. The results strongly suggest that the NF-B pathway plays a role in the promotion of WAT inflammation during cachexia.
Bei der Entdeckung der Glutathionperoxidase-2 (GPx2) wurde zunächst davon ausgegangen, dass die Funktion dieses Enzyms im Kryptengrund des Colons einzig in der Reduktion von H2O2 besteht. Im Laufe der weiteren Erforschung zeigte sich, dass GPx2 auch in verschiedenen Tumorgeweben vermehrt exprimiert wird. Dabei wird diskutiert, ob die Wirkung von GPx2 im Tumor eher als pro- oder als antikarzinogen einzustufen ist. Mehrere Experimente in vitro und in vivo zeigten antiinflammatorische Eigenschaften der GPx2. Aufgrund dieser Befunde wird derzeit über weitere Funktionen der GPx2 spekuliert. In dieser Arbeit wurde die physiologische Funktion von GPx2 näher erforscht, dazu wurden Wildtyp- und GPx2-Knockout-Mäuse in Hinblick auf Veränderungen der Enzymexpression und der Colonmorphologie untersucht. Es wurden drei verschiedene Selendiäten verfüttert: selenarmes, selenadäquates und selensupplementiertes Futter. Unter physiologischen Bedingungen ist am Kryptengrund des Colons, innerhalb der proliferierenden Zone, die Mitoserate am höchsten. Der Großteil der apoptotischen Zellen ist hingegen an der Kryptenspitze vorzufinden. Durch den Knockout von GPx2 kam es zu einer signifikanten Erhöhung der Apoptoserate am Kryptengrund. Dabei war der größte Effekt auf selenarmem Futter zu verzeichnen. Hierbei wurde sogar eine Veränderung der Colonmorphologie dokumentiert, da die Verschiebung der Proliferationszone in Richtung Kryptenspitze eine Verlängerung der Krypten nach sich zog. Im Wildtyp wurden keine Apoptosen im Kryptengrund detektiert. GPx1 wird unter physiologischen Bedingungen im Gegensatz zur GPx2 in der Kryptenspitze exprimiert und ist im Selenmangel nicht mehr detektierbar. Der Knockout von GPx2 erhöhte die GPx1-Expression im Kryptengrund auf allen drei Selendiäten. Diese Überexpression von GPx1 am Kryptengrund soll vermutlich den Verlust von GPx2 an dieser Stelle kompensieren. Da jedoch dort die massive Apoptoserate detektiert wurde, kann die GPx1 nicht die komplette Funktion von GPx2 kompensieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Funktion von GPx2 nicht nur in der Reduktion von H2O2 liegt. Vielmehr kann eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase von Zellen postuliert werden. Ein weiterer Bestandteil dieser Arbeit war die Klärung der Frage, welchen Einfluss GPx2 auf die entzündungsassoziierte Colonkarzinogenese ausübt. In dem hierfür verwendeten AOM/DSS-Model wird der karzinogene Prozess durch Entzündung vorangetrieben. Es erfolgte sowohl im Wildtyp als auch im GPx2-Knockout zum einen die Bewertung des Entzündungsstatus des Colons und zum anderen wurde die Anzahl von ACF und Tumoren verglichen. Das Colon im GPx2-Knockout war wesentlich stärker entzündet als im Wildtyp. Diese Ergebnisse bestätigen die für die GPx2 postulierte antiinflammatorische Funktion. Normalerweise führt eine Erhöhung der Mitoseanzahl zur Regeneration des entzündeten Gewebes. Jedoch beeinflusst der Verlust von GPx2 vermutlich den Ablauf der Entzündung, indem beispielsweise die Regeneration des Gewebes durch die enorm hohe Apoptoserate am Kryptengrund verlangsamt wird. Des Weiteren hatten sich im GPx2-Knockout tendenziell mehr Tumore entwickelt. Somit korrelierte die Entzündung des Colons mit der Entwicklung von Tumoren. Der Verlust von GPx2 begünstigte vermutlich sowohl die Tumorinitiation als auch die Tumorprogression. Allerdings stimulierte die Expression von GPx2 ebenfalls das Tumorwachstum. Es kann geschlussfolgert werden, dass eine adäquate GPx2-Expression vor Entzündung schützt und somit das Risiko für Colonkrebs senkt. Ob GPx2 aber insgesamt pro- oder antikarzinogen wirkt, hängt vermutlich vom Stadium des Colonkarzinogenese ab.