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Seit Mitte der 1990er Jahre werden in Windhoektouristische Besichtigungstouren durch das ehemalige Township Katutura angeboten. Damit war der Städtetourismus in der namibischen Hauptstadt recht früh Teil eines Trends, der zu Beginn desselben Jahrzehnts – ausgehend vom Nachbarland Südafrika – einsetzte: die touristische Inwertsetzung städtischer Armutsviertel. Dieses häufig als „Slum- oder Armutstourismus“ bezeichnete Phänomen sorgt seit seiner Entstehung nicht nur für einiges mediales Aufsehen und eine öffentliche Empörung, sondern das Global Slumming wird in den letzten Jahren auch immer mehr zum Gegenstand wissenschaftlicher Forschung. Der Slumtourismus bietet den Anlass neu über das Verhältnis von Armut und Tourismus im weltgesellschaftlichen Kontext nachzudenken.
Diese Publikation ist das Ergebnis eines Studienprojekts des Instituts für Geographie der Universität Osnabrück. Sie ist die erste umfangreichere empirische Fallstudie zum Townshiptourismus in Namibia.
Arthur Ewert (1890-1959)
(2015)
Arthur Ewert (1890-1959) war in den zwanziger und frühen dreißiger Jahren ein wichtiger Funktionär der Kommunistischen Partei Deutschlands und der Kommunistischen Internationale.
Er wurde in der Familie eines armen Bauern in Ostpreußen geboren. Nach dem Abschluß der Schule ging er nach Berlin, um hier eine Lehre als Sattler zu absolvieren. Über die Berliner Arbeiterjugendbewegung fand er Kontakt zur Sozialdemokratischen Partei Deutschlands, deren Mitglied er 1908 wurde.
Im Mai 1914 emigrierte er gemeinsam mit seiner langjährigen Lebensgefährtin und späteren Ehefrau Elise Saborowski (1886-1939) nach Nordamerika, wo er sich sofort der sozialistischen Bewegung anschloß. Anfang 1919 gehörte er zu den Mitbegründern der ersten Kommunistischen Partei Kanadas.
Im Sommer 1919 kehrte er nach Deutschland zurück und wurde Mitglied der wenige Monate zuvor gegründeten KPD.
Auf dem Leipziger Parteitag der KPD im Februar 1923 wurde er in die zwanzigköpfige Zentrale seiner Partei gewählt und stieg damit in den engeren Führungszirkel auf.
Nach der gescheiterten »Deutschen Oktoberrevolution« im Herbst 1923 kämpfte er gemeinsam mit Ernst Meyer, Hugo Eberlein, Wilhelm Pieck und anderen um das Überleben der KPD, doch gelang es seiner Gruppe nicht, den Sieg der Linken und Ultralinken im parteiinternen Machtkampf zu verhindern. Ewert wurde politisch »kaltgestellt« und schied für mehr als ein Jahr aus der Parteiführung aus.
In dieser Zeit erfüllte er verschiedene Aufgaben für die Kommunistische Internationale. Bereits im Juni 1923 war er Berichterstatter zur Lage in der Norwegischen Arbeiterpartei gewesen, ab Ende 1924 war er Abgesandter bei der KP Großbritanniens. Im Sommer und Frühherbst 1927 hielt er sich mehrere Monate in den USA auf.
Im Sommer 1925 wurde er auf Veranlassung der Kommunistischen Internationale in die Führung der KPD zurückgeholt. Er trug wesentlich dazu bei, die Parteiführung unter Ernst Thälmann zu stabilisieren und sie – zumindest zeitweise – auf einen realpolitischen Kurs zu orientieren.
Mit dem erneuten »Links«-Schwenk der KPD ab Anfang 1928 wurde er als »Versöhnler« stigmatisiert und zunehmend zur Zielscheibe innerparteilicher Attacken. Der Versuch eines »Befreiungsschlages« unter Ausnutzung der sogenannten Wittorf-Affäre im Herbst 1928 scheiterte, bis zum Sommer 1929 wurde Arthur Ewert auf Drängen Stalins und mit ausdrücklicher Zustimmung Thälmanns aus allen Funktionen in der KPD entfernt.
Nach der Auflösung des Reichstags und dem damit verbundenen Verlust seines Reichstagsmandats im Juli 1930 schied Ewert endgültig aus der deutschen Parteiarbeit aus.
Ende 1930 wurde er zum Leiter des Südamerikanischen Büros der Kommunistischen Internationale in Montevideo, der Hauptstadt Uruguays, ernannt. Er trug damit Verantwortung für die unmittelbare Anleitung der Kommunistischen Parteien im sogenannten Südkegel Südamerikas. In diese Zeit fielen seine ersten Kontakte zu Luiz Carlos Prestes, dem legendären »Ritter der Hoffnung«, mit dem er ab Anfang 1935 in Brasilien zusammenarbeitete.
Von 1932 bis 1934 leitete Arthur Ewert das Büro der Kommunistischen Internationale in Shanghai und spielte dabei eine entscheidende Rolle zugunsten Mao Tse-tungs, dessen politisches Überleben er in einem innerparteilichen Machtkampf der KP Chinas sicherte.
Als Vertreter der Kommunistischen Internationale war Arthur Ewert im Verlaufe des Jahres 1935 an den Versuchen beteiligt, in Brasilien – gestützt auf ein breites Bündnis, die »Nationale Befreiungsallianz« - einen politischen Machtwechsel herbeizuführen. Nach dem Scheitern des von Prestes geführten Aufstandsversuches wurde er Ende 1935 verhaftet. Arthur Ewert verlor in Folge der barbarischen Folterungen in brasilianischer Haft den Verstand.
Er kam im Mai 1945 im Ergebnis einer Amnestie frei. 1947 gelang es seiner Schwester, ihn in die sowjetische Besatzungszone zurückzuholen. Die Ärzte dort konnten nur noch feststellen, daß eine Heilung unmöglich war. Arthur Ewert verbrachte den Rest seines Lebens in einem Pflegeheim in Eberswalde, wo er 1959 starb.
Artikel 210 (Koordinierung)
(2015)
Así que als Diskursmarker
(2015)
The present paper discusses Spanish así que (‘so that’) as a discourse marker by means of data that are retrieved from the Corpus del Español. The synchronic study has both a quantitative and a qualitative side. From a quantitative perspective the use of así que as a discourse marker is compared with its use as a conjunction. It is shown that así que as a conjunction is far more frequent. The qualitative analysis focuses on the different procedural meanings of así que: it can be used to introduce a summary, a consequence or an inference, and, on behalf of the interlocutor, even a question. The study furthermore reveals that así que as a discourse marker can well be analysed in terms of adfunctionalization / capitalization, i.e. when an already existing means of expression becomes exploited for wider purposes. In this context, the notions of grammaticalization, lexicalization and pragmaticalization are also briefly discussed.
In 2015 the second conference „Cloud Storage Deployment in Academics“ took place. Interest regarding this issue was again high and topics established in 2014 like data security and scalability were complemented by new ones like federations or technical integration in existing infrastructures. This is caused by the advances in the establishment of cloud-based storage systems. This publication contains the contributions of the conference „Cloud Storage Deployment in Academics 2015“, which took place in may 2015 at TU Berlin.
Welche mobilen internetfähigen Geräte Studierende der Universität Potsdam nutzen und in welchem Rahmen dies geschieht, soll die hiermit vorgelegte Untersuchung aufzeigen.
Im Sommersemester 2014 hat die AG eLEARNiNG der Universität Potsdam unter 290 Studierenden unterschiedlicher Fachrichtungen eine Umfrage zum Umgang mobilen, internetfähigen Endgeräten durchgeführt, um das E-Learning-Angebot den Bedürfnissen der Studierenden entsprechend anpassen und weiterentwickeln zu können. Um einen Vergleich zwischen verschiedenen Studiengängen und -standorten ziehen zu können, wurde die Befragung mit Studierenden in Veranstaltungen mit konträren Parametern (Studienfach, Semesterzahl, Universitätsstandort) durchgeführt.
Auswirkungen und Schäden
(2015)
Der Na⁺-K⁺-2Cl⁻-Kotransporter (NKCC2) wird im distalen Nephron der Niere exprimiert. Seine Verteilung umfasst die Epithelien der medullären und kortikalen Teile der dicken aufsteigenden Henle-Schleife (Thick ascending limb, TAL) und die Macula densa. Resorptiver NaCl-Transport über den NKCC2 dient dem renalen Konzentrierungsmechanismus und reguliert systemisch auch Volumenstatus und Blutdruck. Die Aktivität des NKCC2 ist mit der Phosphorylierung seiner N-terminalen Aminosäurereste Serin 126 und Threonin 96/101 verbunden. Vermittelt wird diese durch die homologen Kinasen SPAK (SPS-related proline/alanine-rich kinase) und OSR1 (Oxidative stress responsive kinase 1), die hierzu ihrerseits phosphoryliert werden müssen. Der regulatorische Kontext dieser Kinasen ist mittlerweile gut charakterisiert. Über Mechanismen und Produkte, die den NKCC2 deaktivieren, war hingegen weniger bekannt. Ziel der Arbeit war daher zu untersuchen, welche Wege zur Deaktivierung des Transporters führen. Der intrazelluläre Sortierungsrezeptor SORLA (Sorting-protein-related receptor with A-type repeats) war zuvor in seiner Bedeutung für das Nephron charakterisiert worden. Ein SORLA-defizientes Mausmodell weist unter anderem eine stark verringerte NKCC2-Phosphorylierung auf. Unter osmotischem Stress können SORLA-defiziente Mäuse ihren Urin weniger effizient konzentrieren. Meine Resultate zeigen mit hochauflösender Technik, dass SORLA apikal im TAL lokalisiert ist und dass mit NKCC2 eine anteilige Kolokalisation besteht. Unter SORLA Defizienz war die für die NKCC2 Aktivität maßgebliche SPAK/OSR1-Phosphorylierung gegenüber dem Wildtyp nicht verändert. Jedoch war die ebenfalls im TAL exprimierte Phosphatase Calcineurin Aβ (CnAβ) per Western blot um das zweifache gesteigert. Parallel hierzu wurde immunhistochemisch die Kolokalisation von verstärktem CnAβ-Signal und NKCC2 bestätigt. Beide Befunde geben zusammen den Hinweis auf einen Bezug zwischen der reduzierten NKCC2-Phosphorylierung und der gesteigerten Präsenz von CnAβ bei SORLA Defizienz. Die parallel induzierte Überexpression von SORLA in HEK-Zellen zeigte entsprechend eine Halbierung der CnAβ Proteinmenge. SORLA steuert demzufolge sowohl die Abundanz als auch die zelluläre Verteilung der Phosphatase. Weiterhin ließ sich die Interaktion zwischen CnAβ und SORLA (intrazelluläre Domäne) mittels Co-Immunpräzipitation bzw. GST-pulldown assay nachweisen. Auch die Interaktion zwischen CnAβ und NKCC2 wurde auf diesem Weg belegt. Da allerdings weder SORLA noch NKCC2 ein spezifisches Bindungsmuster für CnAβ aufweisen, sind vermutlich intermediäre Adapterproteine bei ihrer Bindung involviert. Die pharmakologische Inhibition von CnAβ mittels Cyclosporin A (CsA; 1 h) führte bei SORLA Defizienz zur Normalisierung der NKCC2-Phosphorylierung. Entsprechend führte in vitro die Gabe von CsA bei TAL Zellen zu einer 7-fach gesteigerten NKCC2-Phosphorylierung. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass die Phosphatase CnAβ über ihre Assoziation mit NKCC2 diesen im adluminalen Zellkompartiment deaktivieren kann. Gesteuert wird dieser Vorgang durch die Eigenschaft von SORLA, CnAβ apikal zu reduzieren und damit die adluminale Phosphorylierung und Aktivität von NKCC2 zu unterstützen. Da Calcineurin-Inhibitoren derzeit die Grundlage der immunsupprimierenden Therapie darstellen, haben die Ergebnisse eine klinische Relevanz. Angesichts der Co-Expression von SORLA und CnAβ in verschiedenen anderen Organen können die Ergebnisse auch über die Niere hinaus Bedeutung erlangen.
Art. 50 EUV in der Fassung des Vertrages von Lissabon normiert erstmals ein Recht für Mitgliedstaaten zum Austritt aus der EU. Manuela Ludewig stellt das Austrittsverfahren dar, diskutiert die Rechtsnatur und den Inhalt des anzustrebenden Austrittsabkommens und befasst sich mit dem Problem, ob ein (partieller) Austritt aus der Währungsunion möglich ist. Insbesondere interessiert die Autorin die Frage, ob die zur Beendigung der Mitgliedschaft in einer internationalen Organisation führenden Tatbestände einen 'notwendigen', d. h. auf die Erhaltung der Organisation, oder einen 'dynamischen', d. h. auf die bessere Realisierung des Organisationszwecks gerichteten Effekt haben können - und zwar allein aufgrund ihrer Existenz, ihrer Instrumentalisierung (Androhung) oder ihrer Verwirklichung.
Es wird ein Informatik-Wettbewerb für Schülerinnen und Schüler der Sekundarstufe II beschrieben, der über mehrere Wochen möglichst realitätsnah die Arbeitswelt eines Informatikers vorstellt. Im Wettbewerb erarbeiten die Schülerteams eine Android-App und organisieren ihre Entwicklung durch Projektmanagementmethoden, die sich an professionellen, agilen Prozessen orientieren. Im Beitrag werden der theoretische Hintergrund zu Wettbewerben, die organisatorischen und didaktischen Entscheidung, eine erste Evaluation sowie Reflexion und Ausblick dargestellt.
Bericht über die Tätigkeit des Menschenrechtsausschusses der Vereinten Nationen im Jahre 2013
(2015)
Bericht über die Tätigkeit des Menschenrechtsausschusses der Vereinten Nationen im Jahre 2014
(2015)
Bewegte Systematik
(2015)
Die Amerikanischen Reisetagebücher stellen eine Herausforderung für die Erforschung historischer Epistemologie dar. Der vorliegende Aufsatz will ausgehend vom Scheitern einer eindeutigen gattungsgeschichtlichen Zuschreibung die Sonderstellung der Bände als Instrumente der Erfahrung herausarbeiten, welche an der Schwelle zum 19. Jh. den ontologischen Optimismus sowie das methodische Tasten eines Wissenschaftlers, Schriftstellers und Forschungsreisenden in subjektbezogener Form zugänglich machen. Gerade der multifunktionale Charakter der ‚Journale‘ als Log- bzw. Reisetagebücher und Skizzenhefte, die noch weit entfernt von der Ordnung wissenschaftlichen Schreibens scheinen, lassen jene Voraussetzungen wissenschaftlicher Erkenntnisprozesse sichtbar werden, mithilfe derer Humboldt innerhalb der kantschen Koordinaten Raum und Zeit einen ‚Rhythmus‘ situativ verarbeiteter Natur- und Welterfahrung in ein dynamisches Speichermedium einfließen lässt.
Symbolische Bedeutungen sind für den Erfolg von Marken heutzutage unerlässlich, denn Produkte lassen sich in postmodernen Konsumgesellschaften meist nicht mehr ausschließlich durch funktionale Leistungsunterschiede vom Wettbewerb differenzieren. Vielmehr sollten Marken zudem über einen signifikanten Zusatznutzen verfügen, welcher grundsätzlich sozialpsychologischer Natur ist. Dieser in der Markenpersönlichkeit verdichtete symbolische Kern spricht die zentralen menschlichen Bedürfnisse nach Selbstdefinition und Selbstausdruck an, da Individuen sich als „soziale Tiere“ grundlegend über die Zugehörigkeit zu sozialen Gruppen definieren. Einstellungen relevanter Bezugspersonen zum eigenen Selbstbild sind fundamental für die persönliche Standortbestimmung. Genauso leiten Konsumenten symbolische Markenbedeutungen von ihren Bezugsgruppen ab. Individuen evaluieren demnach permanent, inwiefern die wahrgenommene Markenpersönlichkeit zum aktuellen bzw. angestrebten Selbstkonzept passt. Diese dargestellten Phänomene unterliegen dem kulturellen Einfluss der jeweiligen Gesellschaft, in der sie sich herausbilden. Die symbolischen Bedeutungen von Selbstbildern und Marken formen sich also zwischen Kulturen bspw. unter unterschiedlich stark geartetem sozialem Einfluss.
Die Untersuchung geht demnach der Frage auf den Grund, inwiefern die soziale Umgebung Einfluss auf die Wahrnehmung symbolischer Markenaspekte und deren wahrgenommener Kongruenz zum Selbstkonzept von Konsumenten ausübt. Darüber hinaus eruiert der Verfasser intensiv, ob und in welchem Umfang die Empfänglichkeit für die verschiedenen Facetten sozialen Einflusses von der Enkulturation des Konsumenten abhängt.
Es werden somit Forderungen aus Marketing- und Konsumentenverhaltensforschung adressiert, wonach die sozialen sowie die kulturellen Einflusskomponenten stärker zu berücksichtigen sind, um ein vollständigeres Bild von Konsumentscheidungen zu erlangen.
Die zahlreichen theoretischen und empirischen Erkenntnisse der Studie weisen auf wichtige Implikationen für die intra- und interkulturelle Segmentierung von Zielgruppen hin. Empfehlungen für die strategische Positionierung von symbolischen Markenkernen und deren Kommunikation werden ebenfalls geliefert.
Natürliche Evolution hat geschaffenBiopolymereauf der Basis von Aminosäuren undNukleotidezeigt hohe chemische Selektivität und katalytische Kraft. Die molekulare Erkennung durch Antikörper und die katalytische Umwandlung der Substratmoleküle durch Enzyme findet in sogenannten Paratopen oder katalytischen Zentren des Makromoleküls statt, die typischerweise 10-15 Aminosäuren umfassen. Die konzertierte Wechselwirkung zwischen den Reaktionspartnern führt zu Affinitäten bis zu nanomolaren Konzentrationen für die Antigenbindung und nähert sich einer Million Umsätze pro Sekunde anEnzym-katalysierte Reaktionen.
Die Honigbiene Apis mellifera zeigt innerhalb einer Kolonie eine an das Alter gekoppelte Arbeitsteilung. Junge Honigbienen versorgen die Brut (Ammenbienen), während ältere Honigbienen (Sammlerinnen) außerhalb des Stocks Pollen und Nektar eintragen. Die biogenen Amine Octopamin und Tyramin sind an der Steuerung der Arbeitsteilung maßgeblich beteiligt. Sie interagieren mit Zielzellen über die Bindung an G Protein gekoppelte Rezeptoren. A. mellifera besitzt fünf charakterisierte Octopaminrezeptoren (AmOctαR1, AmOctβR1-4), einen charakterisierten Tyraminrezeptor (AmTyr1) sowie einen weiteren putativen Tyraminrezeptor.
In der vorliegenden Arbeit wurde dieser putative Aminrezeptor als zweiter Tyraminrezeptor (AmTyr2) identifiziert, lokalisiert und pharmakologisch charakterisiert.
Die von der cDNA abgeleitete Aminosäuresequenz weist strukturelle Eigenschaften und konservierte Motive von G Protein gekoppelten Rezeptoren auf. Phylogenetisch ordnet sich der AmTyr2 Rezeptor bei den Tyramin 2 Rezeptoren anderer Insekten ein. Die funktionelle und pharmakologische Charakterisierung des putativen Tyraminrezeptors erfolgte in modifizierten HEK293 Zellen, die mit der Rezeptor cDNA transfiziert wurden. Die Applikation von Tyramin aktiviert Adenylylcyclasen in diesen Zellen und resultiert in einem Anstieg des intrazellulären cAMP Gehalts. Der AmTyr2 Rezeptor kann durch Tyramin in nanomolaren Konzentrationen halbmaximal aktiviert werden. Während es sich bei Octopamin um einen wirkungsvollen Agonisten des Rezeptors handelt, sind Mianserin und Yohimbin effektive Antagonisten. Für die Lokalisierung des Rezeptorproteins wurde ein polyklonaler Antikörper generiert. Eine AmTyr2-ähnliche Immunreaktivität zeigt sich im Gehirn in den optischen Loben, den Antennalloben, dem Zentralkomplex und in den Kenyon Zellen der Pilzkörper.
Des Weiteren wurde die Rolle der Octopamin- und Tyraminrezeptoren bei der Steuerung der altersabhängigen Arbeitsteilung analysiert.
Die Genexpression des AmOctαR1 in verschiedenen Gehirnteilen korreliert unabhängig vom Alter mit der sozialen Rolle, während sich die Genexpression von AmOctβR3/4 und den Tyraminrezeptoren AmTyr1 und AmTyr2 maximal mit dem Alter aber nicht der sozialen Rolle ändert. Sammlerinnen weisen einen höheren Octopamingehalt im Gesamtgehirn auf als Ammenbienen; bei Tyramin zeigen sich keine Unterschiede. Während Tyramin offensichtlich keine direkte Rolle spielt, werden durch Octopamin gesteuerte Prozesse der altersabhängigen Arbeitsteilung bei der Honigbiene vermutlich über den AmOctαR1 vermittelt.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen die wichtige Rolle von biogenen Aminen, insbesondere Octopamin bei der sozialen Organisation von Insektenstaaten.
Body dissatisfaction and an unrealistic perception of own body size are particularly common in obese children and adolescents; however, little is known about the association with weight-related quality of life and the impact on successful long-term weight loss.
At the beginning of an inpatient child obesity rehabilitation program, 408 children and adolescents aged 9-12 years completed a questionnaire on body image (body silhouettes) and a body weight-specific questionnaire for overweight and obese children and adolescents (GW-LQ-KJ) on quality of life. Height and weight were measured by a physician at the beginning and 1 year after inpatient hospitalization.
Of the participants 91.9 % reported body dissatisfaction and 75.7 % underestimated their own body size. There were no gender-specific differences in body dissatisfaction but boys perceived their body size more realistically than girls. Participants with body dissatisfaction and realistic body size perception showed a reduced weight-related quality of life. Those participants who realistically perceived their body size also lost less weight in the long term.
The subjective underestimation of body size proved to be important for reduced weight-related quality of life and more pronounced long-term weight loss; therefore, body image should be taken into account in multimodal treatment programs.
Die Interaktionen von komplexen Kohlenhydraten und Proteinen sind ubiquitär. Sie spielen wichtige Rollen in vielen physiologischen Prozessen wie Zelladhäsion, Signaltransduktion sowie bei viralen Infektionen. Die molekularen Grundlagen der Interaktion sind noch nicht komplett verstanden. Ein Modellsystem für Kohlenhydrat-Protein-Interaktionen besteht aus Adhäsionsproteinen (Tailspikes) von Bakteriophagen, die komplexe Kohlenhydrate auf bakteriellen Oberflächen (O-Antigen) erkennen. Das Tailspike-Protein (TSP), das in dieser Arbeit betrachtet wurde, stammt aus dem Bakteriophagen 9NA (9NATSP). 9NATSP weist eine hohe strukturelle Homologie zum gut charakterisierten TSP des Phagen P22 (P22TSP) auf, bei einer niedriger sequenzieller Ähnlichkeit. Die Substratspezifitäten beider Tailspikes sind ähnlich mit Ausnahme der Toleranz gegenüber den glucosylierten Formen des O-Antigens. Die Struktur der beiden Tailspikes ist bekannt, sodass sie ein geeignetes System für vergleichende Bindungsstudien darstellen, um die strukturellen Grundlagen für die Unterschiede der Spezifität zu untersuchen.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde der ELISA-like tailspike adsorption assay (ELITA) etabliert, um Binderpaare aus TSPs und O-Antigen zu identifizieren. Dabei wurden 9NATSP und P22TSP als Sonden eingesetzt, deren Bindung an die intakten, an die Mikrotiterplatte adsorbierten Bakterien getestet wurde. Beim Test einer Sammlung aus 44 Salmonella-Stämmen wurden Stämme identifiziert, die bindendes O-Antigen exprimieren. Gleichzeitig wurden Unterschiede in der Bindung der beiden TSPs an Salmonella-Stämme mit gleichem O-Serotyp beobachtet. Die Ergebnisse der ELITA-Messung wurden qualitativ durch eine FACS-basierte Bindungsmessung bestätigt. Zusätzlich ermöglichte die FACS-Messung bei Stämmen, die teilweise modifizierte O-Antigene herstellen, den Anteil an Zellen mit und ohne Modifikation zu erfassen.
Die Oberflächenplasmonresonanz (SPR)-basierten Interaktionsmessungen wurden eingesetzt, um Bindungsaffinitäten für eine TSP-O-Antigen Kombination zu quantifizieren. Dafür wurden zwei Methoden getestet, um die Oligosaccharide auf einem SPR-Chip zu immobilisieren. Zum einen wurden die enzymatisch hergestellten O-Antigenfragmente mit einem bifunktionalen Oxaminadapter derivatisiert, der eine primäre Aminogruppe für die Immobilisierung bereitstellt. Ein Versuch, diese Oligosaccharidfragmente zu immobilisieren, war jedoch nicht erfolgreich. Dagegen wurde das nicht derivatisierte Polysaccharid, bestehend aus repetitivem O-Antigen und einem konservierten Kernsaccharid, erfolgreich auf einem SPR-Chip immobilisiert. Die Immobilisierung wurde durch Interaktionsmessungen mit P22TSP bestätigt. Durch die Immobilisierung des Polysaccharids sind somit quantitative SPR-Bindungsmessungen mit einem polydispersen Interaktionspartner möglich.
Eine Auswahl von Salmonella-Stämmen mit einer ausgeprägt unterschiedlichen Bindung von 9NATSP und P22TSP im ELITA-Testsystem wurde hinsichtlich der Zusammensetzung des O-Antigens mittels HPLC, Kapillargelelektrophorese und MALDI-MS analysiert. Dabei wurden nicht-stöchiometrische Modifikationen der O-Antigene wie Acetylierung und Glucosylierung detektiert. Das Ausmaß der Glucosylierung korrelierte negativ mit der Effizienz der Bindung und des Verdaus durch die beiden TSPs, wobei der negative Effekt bei 9NATSP weniger stark ausgeprägt war als bei P22TSP. Dies stimmt mit den Literaturdaten zu Infektivitätsstudien mit 9NA und P22 überein, die mit Stämmen mit vergleichbaren O-Antigenvarianten durchgeführt wurden. Die Korrelation zwischen der Glucosylierung und Bindungseffizienz konnte strukturell interpretiert werden.
Auf Grundlage der O-Antigenanalysen sowie der Ergebnisse der ELITA- und FACS-Bindungstests wurden die Salmonella-Stämme Brancaster und Kalamu identifiziert, die annähernd quantitativ glucosyliertes O-Antigen exprimieren. Damit eignen sich diese Stämme für weiterführende Studien, um die Zusammenhänge zwischen der Spezifität und der Organisation der Bindestellen der beiden TSPs zu untersuchen.
Component-Plus-Residual Plot
(2015)
Im Rahmen der EU-weiten REACH-Verordnung haben Alternativmethoden zum Tierversuch in der Toxikologie an Bedeutung gewonnen. Die Alternativmethoden gliedern sich auf in In-vitro- und In-silico-Methoden. In dieser Dissertation wurden verschiedene Konzepte der In-silico-Toxikologie behandelt.
Die bearbeiteten Themen reichen von quantitativen Strukturaktivitätsbeziehungen (QSAR) über eine neue Herangehensweise an das gängige Konzept zur Festlegung von Grenzwerten bis hin zu computerbasierten Modellierungen zum Alkohol- und Bisphenol-A-Stoffwechsel.
Das Kapitel über QSAR befasst sich im Wesentlichen mit der Erstellung und Analyse einer Datenbank mit 878 Substanzen, die sich aus Tierversuchsstudien aus dem Archiv des Bundesinstituts für Risikobewertung zusammensetzt. Das Design wurde dabei an eine bereits bestehende Datenbank angepasst, um so einen möglichst großen Datenpool zu generieren. In der Analyse konnte u.a. gezeigt werden, dass Stoffe mit niedrigerem Molekulargewicht ein erhöhtes Potential für toxikologische Schäden aufwiesen als größere Moleküle.
Mit Hilfe des sogenannten TTC-Konzepts können Grenzwerte für Stoffe geringer Exposition festgelegt werden, zu denen keine toxikologischen Daten zur Verfügung stehen. In dieser Arbeit wurden für die Stoffe dreier Datenbanken entsprechende Grenzwerte festgelegt. Es erfolgte zunächst eine gängige strukturbasierte Aufteilung der Substanzen in die Kategorien "nicht toxisch", "möglicherweise toxisch" und "eindeutig toxisch". Substanzen, die aufgrund ihrer Struktur in eine der drei Klassen eingeordnet werden, erhalten den entsprechenden Grenzwert. Da in die dritte Klasse auch Stoffe eingeordnet werden, deren Toxizität nicht bestimmbar ist, ist sie sehr groß. Daher wurden in dieser Arbeit die ersten beiden Klassen zusammengelgt, um einen größeren Datenpool zu ermöglichen. Eine weitere Neuerung umfasst die Erstellung eines internen Grenzwerts. Diese Vorgehensweise hat den Vorteil, dass der Expositionsweg herausgerechnet wird und somit beispielsweise Studien mit oraler Verabreichung mit Studien dermaler Verabreichung verglichen werden können.
Mittels physiologisch basiertem kinetischem Modelling ist es möglich, Vorgänge im menschlichen Körper mit Hilfe spezieller Software nachzuvollziehen. Durch diese Vorgehensweise können Expositionen von Chemikalien simuliert werden. In einem Teil der Arbeit wurden Alkoholexpositionen von gestillten Neugeborenen simuliert, deren Mütter unmittelbar zuvor alkoholische Getränke konsumiert hatten. Mit dem Modell konnte gezeigt werden, dass die Expositionen des Kindes durchweg gering waren. Nach einem Glas Wein wurden Spitzenkonzentrationen im Blut von Neugeborenen von 0,0034 Promille ermittelt. Zum Vergleich wurde die Exposition durch ein für Säuglinge zugelassenes alkoholhaltiges pflanzliches Arzneimittel simuliert. Hier wurden Spitzenkonzentrationen von 0,0141 Promille erreicht. Daher scheinen Empfehlungen wie gelegentlicher Konsum ohne schädigende Wirkung auf das Kind wissenschaftlich fundiert zu sein.
Ein weiteres Kinetik-Modell befasste sich mit dem Stoffwechsel von Bisphenol A. Teils widersprüchliche Daten zur Belastung mit BPA in der wissenschaftlichen Literatur führen wiederholt zu Anregungen, den Grenzwert der Chemikalie anzupassen. Die Funktionalität der am Metabolismus beteiligten Enzyme kann je nach Individuum unterschiedlich ausgeprägt sein. Mittels Modellings konnte hier gezeigt werden, dass dies maßgeblich dazu führt, dass sich berechnete Plasmaspiegel von Individuen bis zu 4,7-fach unterscheiden.
Die Arbeit konnte somit einen Beitrag zur Nutzung und Weiterentwicklung von In-silico-Modellen für diverse toxikologische Fragestellungen leisten.
Cook’s Distanz
(2015)
Danksagung
(2015)