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Schlucken ist ein lebensnotwendiger Prozess, dessen Diagnose und Therapie eine enorme Herausforderung bedeutet. Die Erkennung und Beurteilung von Schlucken und Schluckstörungen erfordert den Einsatz von technisch aufwendigen Verfahren, wie Videofluoroskopie (VFSS) und fiberoptisch-endoskopische Schluckuntersuchung (FEES), die eine hohe Belastung für die Patienten darstellen. Beide Verfahren werden als Goldstandard in der Diagnostik von Schluckstörungen eingesetzt. Die Durchführung obliegt in der Regel ärztlichem Personal. Darüber hinaus erfordert die Auswertung des Bildmaterials der Diagnostik eine ausreichend hohe Erfahrung. In der Therapie findet neben den klassischen Therapiemethoden, wie z.B. diätetische Modifikationen und Schluckmanöver, auch zunehmend die funktionelle Elektrostimulation Anwendung. Ziel der vorliegenden Dissertationsschrift ist die Evaluation eines im Verbundprojekt BigDysPro entwickelten Bioimpedanz (BI)- und Elektromyographie (EMG)-Messsystems. Es wurde geprüft, ob sich das BI- und EMG-Messsystem eignet, sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie als eigenständiges Messsystem und im Rahmen einer Schluckneuroprothese eingesetzt zu werden. In verschiedenen Studien wurden gesunde Probanden für die Überprüfung der Reproduzierbarkeit (Intra-und Interrater-Reliabilität), der Unterscheidbarkeit von Schluck- und Kopfbewegungen und der Beeinflussung der Biosignale (BI, EMG) durch verschiedene Faktoren (Geschlecht der Probanden, Leitfähigkeit, Konsistenz und Menge der Nahrung) untersucht. Durch zusätzliche Untersuchungen mit Patienten wurde einerseits der Einfluss der Elektrodenart geprüft. Andererseits wurden parallel zur BI- und EMG-Messung auch endoskopische (FEES) und radiologische Schluckuntersuchungen (VFSS) durchgeführt, um die Korrelation der Biosignale mit der Bewegung anatomischer Strukturen (VFSS) und mit der Schluckqualität (FEES) zu prüfen. Es wurden 31 gesunde Probanden mit 1819 Schlucken und 60 Patienten mit 715 Schlucken untersucht. Die Messkurven zeigten einen typischen, reproduzierbaren Signalverlauf, der mit anatomischen und funktionellen Änderungen während der pharyngalen Schluckphase in der VFSS korrelierte (r > 0,7). Aus dem Bioimpedanzsignal konnten Merkmale extrahiert werden, die mit physiologischen Merkmalen eines Schluckes, wie verzögerter laryngealer Verschluss und Kehlkopfhebung, korrelierten und eine Einschätzung der Schluckqualität in Übereinstimmung mit der FEES ermöglichten. In den Signalverläufen der Biosignale konnten signifikante Unterschiede zwischen Schluck- und Kopfbewegungen und den Nahrungsmengen und -konsistenzen nachgewiesen werden. Im Gegensatz zur Nahrungsmenge und -konsistenz zeigte die Leitfähigkeit der zu schluckenden Nahrung, das Geschlecht der Probanden und die Art der Elektroden keinen signifikanten Einfluss auf die Messsignale. Mit den Ergebnissen der Evaluation konnte gezeigt werden, dass mit dem BI- und EMG-Messsystem ein neuartiges und nicht-invasives Verfahren zur Verfügung steht, das eine reproduzierbare Darstellung der pharyngalen Schluckphase und ihrer Veränderungen ermöglicht. Daraus ergeben sich vielseitige Einsatzmöglichkeiten in der Diagnostik, z.B. Langzeitmessung zur Schluckfrequenz und Einschätzung der Schluckqualität, und in der Therapie, z.B. der Einsatz in einer Schluckneuroprothese oder als Biofeedback zur Darstellung des Schluckes, von Schluckstörungen.
Inhalt der Arbeit ist es, einen Überblick über die historische Entwicklung der öffentlich-rechtlichen Gefährdungshaftung in Deutschland vom 18. Jahrhundert bis heute zu geben sowie ihre praktische Bedeutung zu analysieren. Dabei wird zwischen den unterschiedlichen Gesetzgebungen, Rechtsprechungen und den theoretischen Lösungsansätzen der öffentlich-rechtlichen Gefährdungshaftung unterschieden und insbesondere letzteres problematisiert. Ferner wird auf das Verhältnis zu den grundrechtlichen Schutzpflichten, den sozialen Risikotatbeständen, dem sozialrechtlichen Herstellungsanspruch und den Tumultschäden eingegangen.
Durch Zeit und Raum
(2014)
Die vorliegende Studie beschäftigte sich mit der Bedeutung der dysfunktionalen Einstellungen für die Entwicklung von depressiven Symptomen bei Kindern und Jugendlichen. Nach der kognitiven Theorie der Depression von Beck (1967, 1996) führen dysfunktionale Einstellungen in Interaktion mit Stress zu depressiven Symptomen. Es existieren allerdings nur wenige Studien, die die longitudinale Beziehung zwischen den dysfunktionalen Einstellungen und der Depressivität bei Kindern und Jugendlichen untersucht haben (Lakdawalla et al., 2007). Folglich kann noch nicht eindeutig geklärt werden, ob die dysfunktionalen Einstellungen Ursache, Begleiterscheinung oder Konsequenz der Depression sind. Als Datengrundlage diente eine Stichprobe von Kindern und Jugendlichen im Alter von 9 bis 20 Jahren, die im Rahmen der PIER-Studie zu dysfunktionalen Einstellungen, kritischen Lebensereignissen und depressiven Symptomen befragt wurden (Nt1t2 = 1.053; t1: 2011/2012, t2: 2013/2014). Querschnittliche Analysen zeigten hohe Assoziationen zwischen den dysfunktionalen Einstellungen, kritischen Lebensereignissen und depressiven Symptomen. Eine latente Moderationsanalyse wies nur bei den Jugendlichen auf signifikante Interaktion zwischen den dysfunktionalen Einstellungen und den kritischen Lebensereignissen in der Vorhersage depressiver Symptomatik hin. Im Längsschnitt zeigten latente Cross-Lagged-Panel-Analysen erwartungsgemäß, dass die dysfunktionalen Einstellungen und die Depressivität mit dem Alter immer stabilere Konstrukte darstellen, die sehr eng miteinander zusammenhängen. Eine diesem Modell hinzugefügte latente Moderationsanalyse konnte das kognitive Modell der Depression nach Beck weder bei Kindern noch bei Jugendlichen bestätigen. Die spätere depressive Symptomatik konnte lediglich durch Haupteffekte der früheren Ausprägung der Depressivität und der kritischen Lebensereignisse vorhergesagt werden. Diese Ergebnisse legen den Schluss nahe, dass es sich bei den dysfunktionalen Einstellungen eher um Begleiterscheinungen als um Risikofaktoren oder Konsequenzen der depressiven Symptomatik handelt.
Effect of benzylglucosinolate on signaling pathways associated with type 2 diabetes prevention
(2014)
Type 2 diabetes (T2D) is a health problem throughout the world. In 2010, there were nearly 230 million individuals with diabetes worldwide and it is estimated that in the economically advanced countries the cases will increase about 50% in the next twenty years. Insulin resistance is one of major features in T2D, which is also a risk factor for metabolic and cardiovascular complications. Epidemiological and animal studies have shown that the consumption of vegetables and fruits can delay or prevent the development of the disease, although the underlying mechanisms of these effects are still unclear. Brassica species such as broccoli (Brassica oleracea var. italica) and nasturtium (Tropaeolum majus) possess high content of bioactive phytochemicals, e.g. nitrogen sulfur compounds (glucosinolates and isothiocyanates) and polyphenols largely associated with the prevention of cancer. Isothiocyanates (ITCs) display their anti-carcinogenic potential by inducing detoxicating phase II enzymes and increasing glutathione (GSH) levels in tissues. In T2D diabetes an increase in gluconeogenesis and triglyceride synthesis, and a reduction in fatty acid oxidation accompanied by the presence of reactive oxygen species (ROS) are observed; altogether is the result of an inappropriate response to insulin. Forkhead box O (FOXO) transcription factors play a crucial role in the regulation of insulin effects on gene expression and metabolism, and alterations in FOXO function could contribute to metabolic disorders in diabetes. In this study using stably transfected human osteosarcoma cells (U-2 OS) with constitutive expression of FOXO1 protein labeled with GFP (green fluorescent protein) and human hepatoma cells HepG2 cell cultures, the ability of benzylisothiocyanate (BITC) deriving from benzylglucosinolate, extracted from nasturtium to modulate, i) the insulin-signaling pathway, ii) the intracellular localization of FOXO1 and iii) the expression of proteins involved in glucose metabolism, ROS detoxification, cell cycle arrest and DNA repair was evaluated. BITC promoted oxidative stress and in response to that induced FOXO1 translocation from cytoplasm into the nucleus antagonizing the insulin effect. BITC stimulus was able to down-regulate gluconeogenic enzymes, which can be considered as an anti-diabetic effect; to promote antioxidant resistance expressed by the up-regulation in manganese superoxide dismutase (MnSOD) and detoxification enzymes; to modulate autophagy by induction of BECLIN1 and down-regulation of the mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) pathway; and to promote cell cycle arrest and DNA damage repair by up-regulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor (p21CIP) and Growth Arrest / DNA Damage Repair (GADD45). Except for the nuclear factor (erythroid derived)-like2 (NRF2) and its influence in the detoxification enzymes gene expression, all the observed effects were independent from FOXO1, protein kinase B (AKT/PKB) and NAD-dependent deacetylase sirtuin-1 (SIRT1). The current study provides evidence that besides of the anticarcinogenic potential, isothiocyanates might have a role in T2D prevention. BITC stimulus mimics the fasting state, in which insulin signaling is not triggered and FOXO proteins remain in the nucleus modulating gene expression of their target genes, with the advantage of a down-regulation of gluconeogenesis instead of its increase. These effects suggest that BITC might be considered as a promising substance in the prevention or treatment of T2D, therefore the factors behind of its modulatory effects need further investigation.
Die Häufung von Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einigen Krebsarten, deren Entstehung auf Übergewicht und Bewegungsmangel zurückzuführen sind, ist ein aktuelles Problem unserer Gesellschaft. Insbesondere mit fortschreitendem Alter nehmen die damit einhergehenden Komplikationen zu. Umso bedeutender ist das Verständnis der pathologischen Mechanismen in Folge von Adipositas, Bewegungsmangel, des Alterungsprozesses und den Einfluss-nehmenden Faktoren.
Ziel dieser Arbeit war die Entstehung metabolischer Erkrankungen beim Menschen zu untersuchen. Die Auswertung von Verlaufsdaten anthropometrischer und metabolischer Parameter der 584 Teilnehmern der prospektiven ‚Metabolisches Syndrom Berlin Potsdam Follow-up Studie‘ wies für die gesamte Kohorte einen Anstieg an Übergewicht, ebenso eine Verschlechterung des Blutdrucks und des Glukosestoffwechsels auf. Wir untersuchten, ob das Hormon FGF21 Einfluss an dem Auftreten eines Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) oder des Metabolischen Syndroms (MetS) hat. Wir konnten zeigen, dass Personen, die später ein MetS entwickeln, bereits zu Studienbeginn einen erhöhten FGF21-Spiegel, einen höheren BMI, WHR, Hb1Ac und diastolischen Blutdruck aufwiesen. Neben FGF21 wurde auch Vaspin in diesem Zusammenhang untersucht. Es zeigte sich, dass Personen, die später einen T2DM entwickeln, neben einer Erhöhung klinischer Parameter tendenziell erhöhte Spiegel des Hormons aufwiesen. Mit FGF21 und Vaspin wurden hier zwei neue Faktoren für die Vorhersage des Metabolischen Syndroms bzw. Diabetes mellitus Typ 2 identifiziert.
Der langfristige Effekt einer Gewichtsreduktion wurde in einer Subkohorte von 60 Personen untersucht. Der überwiegende Teil der Probanden mit Gewichtsabnahme-Intervention nahm in der ersten sechsmonatigen Phase erfolgreich ab. Jedoch zeigte sich ein deutlicher Trend zur Wiederzunahme des verlorenen Gewichts über den Beobachtungszeitraum von fünf Jahren. Von besonderem Interesse war die Abschätzung des kardiovaskulären Risikos über den Framingham Score. Es wurde deutlich, dass für Personen mit konstanter Gewichtsabnahme ein deutlich geringeres kardiovaskuläres Risiko bestand. Hingegen zeigten Personen mit konstanter Wiederzunahme oder starken Gewichtsschwankungen ein hohes kardiovaskuläres Risiko. Unsere Daten legten nahe, dass eine erfolgreiche dauerhafte Gewichtsreduktion statistisch mit einem erniedrigten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist, während Probanden mit starken Gewichtsschwankungen oder einer Gewichtszunahme ein gesteigertes Risiko haben könnten.
Um die Interaktion der molekularen Vorgänge hinsichtlich der Gewichtsreduktion und Lebensspanne untersuchen zu können, nutzen wir den Modellorganismus C.elegans. Eine kontinuierliche Restriktion wirkte sich verlängernd, eine Überversorgung verkürzend auf die Lebensspanne des Rundwurms aus. Der Einfluss eines zeitlich eingeschränkten, intermittierenden Nahrungsregimes, analog zum Weight-Cycling im Menschen, auf die Lebensspanne war von großem Interesse. Dieser regelmäßige Wechsel zwischen ad libitum Fütterung und Restriktion hatte in Abhängigkeit von der Häufigkeit der Restriktion einen unterschiedlich starken lebensverlängernden Effekt. Phänomene, wie Gewichtswiederzunahmen, sind in C.elegans nicht zu beobachten und beruhen vermutlich auf einem Mechanismus ist, der evolutionär jünger und in C.elegans noch nicht angelegt ist.
Um neue Stoffwechselwege zu identifizieren, die die Lebensspanne beeinflussen, wurden Metabolitenprofile genetischer als auch diätetischer Langlebigkeitsmodelle analysiert. Diese Analysen wiesen den Tryptophan-Stoffwechsel als einen neuen, bisher noch nicht im Fokus stehenden Stoffwechselweg aus, der mit Langlebigkeit in Verbindung steht.