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Das Influenzavirus infiziert Säugetiere und Vögel. Der erste Schritt im Infektionszyklus ist die Anbindung des Viruses über sein Oberflächenprotein Hämagglutinin (HA) an Zuckerstrukturen auf Epithelzellen des respiratorischen Traktes im Wirtsorganismus. Aus den drei komplementaritätsbestimmenden Regionen (complementarity determining regions, CDRs) der schweren Kette eines monoklonalen Hämagglutinin-bindenden Antikörpers wurden drei lineare Peptide abgeleitet. Die Bindungseigenschaften der drei Peptide wurden experimentell mittels Oberflächenplasmonenresonanzspektroskopie untersucht. Es zeigte sich, dass in Übereinstimmung mit begleitenden Molekulardynamik-Simulationen zwei der drei Peptide (PeB und PeC) analog zur Bindefähigkeit des Antikörpers in der Lage sind, Influenzaviren vom Stamm X31 (H3N2 A/Aichi/2/1968) zu binden. Die Interaktion des Peptids PeB, welches potentiell mit der konservierten Rezeptorbindestelle im HA interagiert, wurde anschließend näher charakterisiert. Die Detektion der Influenzaviren war unter geeigneten Immobilisationsbedingungen im diagnostisch relevanten Bereich möglich. Die Spezifität der PeB-Virus-Bindung wurde mittels geeigneter Kontrollen auf der Seite des Analyten und des Liganden nachgewiesen. Des Weiteren war das Peptid PeB in der Lage die Bindung von X31-Viren an Mimetika seines natürlichen Rezeptors zu inhibieren, was die spezifische Interaktion mit der Rezeptorbindungsstelle im Hämagglutinin belegt. Anschließend wurde die Primärsequenz von PeB durch eine vollständige Substitutionsanalyse im Microarray-Format hinsichtlich der Struktur-Aktivitäts-Beziehungen charakterisiert. Dies führte außerdem zu verbesserten Peptidvarianten mit erhöhter Affinität und breiterer Spezifität gegen aktuelle Influenzastämme verschiedener Serotypen (z.B. H1N1/2009, H5N1/2004, H7N1/2013). Schließlich konnte durch Verwendung einer in der Primärsequenz angepassten höher affinen Peptidvariante die Influenzainfektion in vitro inhibiert werden. Damit stellen die vom ursprünglichen Peptid PeB abgeleiteten Varianten Rezeptormoleküle in biosensorischen Testsystemen sowie potentielle Wirkstoffe dar.
Synchronisationsphänomene myotendinöser Oszillationen interagierender neuromuskulärer Systeme
(2014)
Muskeln oszillieren nachgewiesener Weise mit einer Frequenz um 10 Hz. Doch was geschieht mit myofaszialen Oszillationen, wenn zwei neuromuskuläre Systeme interagieren? Die Dissertation widmet sich dieser Fragestellung bei isometrischer Interaktion. Während der Testmessungen ergaben sich Hinweise für das Vorhandensein von möglicherweise zwei verschiedenen Formen der Isometrie. Arbeiten zwei Personen isometrisch gegeneinander, können subjektiv zwei Modi eingenommen werden: man kann entweder isometrisch halten – der Kraft des Partners widerstehen – oder isometrisch drücken – gegen den isometrischen Widerstand des Partners arbeiten. Daher wurde zusätzlich zu den Messungen zur Interaktion zweier Personen an einzelnen Individuen geprüft, ob möglicherweise zwei Formen der Isometrie existieren. Die Promotion besteht demnach aus zwei inhaltlich und methodisch getrennten Teilen: I „Single-Isometrie“ und II „Paar-Isometrie“. Für Teil I wurden mithilfe eines pneumatisch betriebenen Systems die hypothetischen Messmodi Halten und Drücken während isometrischer Aktion untersucht. Bei n = 10 Probanden erfolgte parallel zur Aufzeichnung des Drucksignals während der Messungen die Erfassung der Kraft (DMS) und der Beschleunigung sowie die Aufnahme der mechanischen Muskeloszillationen folgender myotendinöser Strukturen via Mechanomyo- (MMG) bzw. Mechanotendografie (MTG): M. triceps brachii (MMGtri), Trizepssehne (MTGtri), M. obliquus externus abdominis (MMGobl). Pro Proband wurden bei 80 % der MVC sowohl sechs 15-Sekunden-Messungen (jeweils drei im haltenden bzw. drückenden Modus; Pause: 1 Minute) als auch vier Ermüdungsmessungen (jeweils zwei im haltenden bzw. drückenden Modus; Pause: 2 Minuten) durchgeführt. Zum Vergleich der Messmodi Halten und Drücken wurden die Amplituden der myofaszialen Oszillationen sowie die Kraftausdauer herangezogen. Signifikante Unterschiede zwischen dem haltenden und dem drückenden Modus zeigten sich insbesondere im Bereich der Ermüdungscharakteristik. So lassen Probanden im haltenden Modus signifikant früher nach als im drückenden Modus (t(9) = 3,716; p = .005). Im drückenden Modus macht das längste isometrische Plateau durchschnittlich 59,4 % der Gesamtdauer aus, im haltenden sind es 31,6 % (t(19) = 5,265, p = .000). Die Amplituden der Single-Isometrie-Messungen unterscheiden sich nicht signifikant. Allerdings variieren die Amplituden des MMGobl zwischen den Messungen im drückenden Modus signifikant stärker als im haltenden Modus. Aufgrund dieser teils signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Messmodi wurde dieses Setting auch im zweiten Teil „Paar-Isometrie“ berücksichtigt. Dort wurden n = 20 Probanden – eingeteilt in zehn gleichgeschlechtliche Paare – während isometrischer Interaktion untersucht. Die Sensorplatzierung erfolgte analog zu Teil I. Die Oszillationen der erfassten MTG- sowie MMG-Signale wurden u.a. mit Algorithmen der Nichtlinearen Dynamik auf ihre Kohärenz hin untersucht. Durch die Paar-Isometrie-Messungen zeigte sich, dass die Muskeln und die Sehnen beider neuromuskulärer Systeme bei Interaktion im bekannten Frequenzbereich von 10 Hz oszillieren. Außerdem waren sie in der Lage, sich bei Interaktion so aufeinander abzustimmen, dass sich eine signifikante Kohärenz entwickelte, die sich von Zufallspaarungen signifikant unterscheidet (Patchanzahl: t(29) = 3,477; p = .002; Summe der 4 längsten Patches: t(29) = 7,505; p = .000). Es wird der Schluss gezogen, dass neuromuskuläre Komplementärpartner in der Lage sind, sich im Sinne kohärenten Verhaltens zu synchronisieren. Bezüglich der Parameter zur Untersuchung der möglicherweise vorhandenen zwei Formen der Isometrie zeigte sich bei den Paar-Isometrie-Messungen zwischen Halten und Drücken ein signifikanter Unterschied bei der Ermüdungscharakteristik sowie bezüglich der Amplitude der MMGobl. Die Ergebnisse beider Teilstudien bestärken die Hypothese, dass zwei Formen der Isometrie existieren. Fraglich ist, ob man überhaupt von Isometrie sprechen kann, da jede isometrische Muskelaktion aus feinen Oszillationen besteht, die eine per Definition postulierte Isometrie ausschließen. Es wird der Vorschlag unterbreitet, die Isometrie durch den Begriff der Homöometrie auszutauschen. Die Ergebnisse der Paar-Isometrie-Messungen zeigen u.a., dass neuromuskuläre Systeme in der Lage sind, ihre myotendinösen Oszillationen so aufeinander abzustimmen, dass kohärentes Verhalten entsteht. Es wird angenommen, dass hierzu beide neuromuskulären Systeme funktionell intakt sein müssen. Das Verfahren könnte für die Diagnostik funktioneller Störungen relevant werden.
The International Project for the Evaluation of Educational Achievement (IEA) was formed in the 1950s (Postlethwaite, 1967). Since that time, the IEA has conducted many studies in the area of mathematics, such as the First International Mathematics Study (FIMS) in 1964, the Second International Mathematics Study (SIMS) in 1980-1982, and a series of studies beginning with the Third International Mathematics and Science Study (TIMSS) which has been conducted every 4 years since 1995. According to Stigler et al. (1999), in the FIMS and the SIMS, U.S. students achieved low scores in comparison with students in other countries (p. 1). The TIMSS 1995 “Videotape Classroom Study” was therefore a complement to the earlier studies conducted to learn “more about the instructional and cultural processes that are associated with achievement” (Stigler et al., 1999, p. 1). The TIMSS Videotape Classroom Study is known today as the TIMSS Video Study. From the findings of the TIMSS 1995 Video Study, Stigler and Hiebert (1999) likened teaching to “mountain ranges poking above the surface of the water,” whereby they implied that we might see the mountaintops, but we do not see the hidden parts underneath these mountain ranges (pp. 73-78). By watching the videotaped lessons from Germany, Japan, and the United States again and again, they discovered that “the systems of teaching within each country look similar from lesson to lesson. At least, there are certain recurring features [or patterns] that typify many of the lessons within a country and distinguish the lessons among countries” (pp. 77-78). They also discovered that “teaching is a cultural activity,” so the systems of teaching “must be understood in relation to the cultural beliefs and assumptions that surround them” (pp. 85, 88). From this viewpoint, one of the purposes of this dissertation was to study some cultural aspects of mathematics teaching and relate the results to mathematics teaching and learning in Vietnam. Another research purpose was to carry out a video study in Vietnam to find out the characteristics of Vietnamese mathematics teaching and compare these characteristics with those of other countries. In particular, this dissertation carried out the following research tasks: - Studying the characteristics of teaching and learning in different cultures and relating the results to mathematics teaching and learning in Vietnam - Introducing the TIMSS, the TIMSS Video Study and the advantages of using video study in investigating mathematics teaching and learning - Carrying out the video study in Vietnam to identify the image, scripts and patterns, and the lesson signature of eighth-grade mathematics teaching in Vietnam - Comparing some aspects of mathematics teaching in Vietnam and other countries and identifying the similarities and differences across countries - Studying the demands and challenges of innovating mathematics teaching methods in Vietnam – lessons from the video studies Hopefully, this dissertation will be a useful reference material for pre-service teachers at education universities to understand the nature of teaching and develop their teaching career.
Was wird unter „nachhaltiger Prävention“ in der Präventionsforschung verstanden? Welche guten Beispiele für nachhaltige Prävention gibt es in der Praxis? Und v. a.: Wie lässt sich Prävention in den verschiedenen Bereichen wie Kriminalität, Gewalt und Rechtsextremismus nachhaltig gestalten? Diesen Fragen will der vorliegende Sammelband nachgehen und damit der Präventionsdebatte neue Impulse verleihen. Der Band will insbesondere die nationale sowie internationale Fachdebatte konstruktiv aufgreifen, Theorie und Praxis verbinden, „good practice“ Beispiele darstellen sowie Perspektiven nachhaltiger Prävention aufzeigen. Mit diesem Themenspektrum richtet er sich sowohl an die Wissenschaft als auch an die Praxis sowie insgesamt an eine interessierte Öffentlichkeit.
Das deutsche Bildungssystem ist noch weit davon entfernt, Inklusion im Schulalltag und im Schulunterricht flächendeckend umzusetzen. Dies ist jedoch eine Verpflichtung, die Deutschland mit dem Beitritt zur Behindertenrechtskonvention eingegangen ist. Die Realisierung einer inklusiven Schulentwicklung gestaltet sich schwierig, da die in der Inklusion erfolgreichen Schulen es einerseits nicht schaffen, den notwendigen Bedarf aufzufangen und es andererseits auch nur in bedingtem Maße gelingt, ihr Wissen und ihre Praxiserfahrungen über Inklusion weiterzugeben. Zugleich zeigt sich im Schulalltag die Notwendigkeit eines Abbaus von Barrieren sowie einer Verbesserung der Lernsituation. Debatten über die Anerkennung der heterogenen Rahmenbedingungen und damit über die Umsetzung eines inklusionspädagogischen Ansatzes dürfen nicht nur theoretisch geführt werden. In dem Beitrag werden daher konkrete Möglichkeiten für den Fremdsprachenunterricht und Gute-Praxis-Beispiele aufgezeigt. Auch wenn ohne Frage umfangreichere finanzielle Mittel für eine Inklusionsumsetzung Voraussetzung wären, wird dabei sichtbar, dass adäquates Handeln und ein entsprechender Wille aus Verwaltung-, Schulleiter-, Lehrer- und Schülerperspektive schon vieles bewegen kann. Es wird aufgezeigt, welche Probleme und Herausforderungen sich in einer inklusiven Praxis ergeben können.
Transcription factors (TFs) are ubiquitous gene expression regulators and play essential roles in almost all biological processes. This Ph.D. project is primarily focused on the functional characterisation of MYB112 - a member of the R2R3-MYB TF family from the model plant Arabidopsis thaliana. This gene was selected due to its increased expression during senescence based on previous qRT-PCR expression profiling experiments of 1880 TFs in Arabidopsis leaves at three developmental stages (15 mm leaf, 30 mm leaf and 20% yellowing leaf). MYB112 promoter GUS fusion lines were generated to further investigate the expression pattern of MYB112. Employing transgenic approaches in combination with metabolomics and transcriptomics we demonstrate that MYB112 exerts a major role in regulation of plant flavonoid metabolism. We report enhanced and impaired anthocyanin accumulation in MYB112 overexpressors and MYB112-deficient mutants, respectively. Expression profiling reveals that MYB112 acts as a positive regulator of the transcription factor PAP1 leading to increased anthocyanin biosynthesis, and as a negative regulator of MYB12 and MYB111, which both control flavonol biosynthesis. We also identify MYB112 early responsive genes using a combination of several approaches. These include gene expression profiling (Affymetrix ATH1 micro-arrays and qRT-PCR) and transactivation assays in leaf mesophyll cell protoplasts. We show that MYB112 binds to an 8-bp DNA fragment containing the core sequence (A/T/G)(A/C)CC(A/T)(A/G/T)(A/C)(T/C). By electrophoretic mobility shift assay (EMSA) and chromatin immunoprecipitation coupled to qPCR (ChIP-qPCR) we demonstrate that MYB112 binds in vitro and in vivo to MYB7 and MYB32 promoters revealing them as direct downstream target genes. MYB TFs were previously reported to play an important role in controlling flavonoid biosynthesis in plants. Many factors acting upstream of the anthocyanin biosynthesis pathway show enhanced expression levels during nitrogen limitation, or elevated sucrose content. In addition to the mentioned conditions, other environmental parameters including salinity or high light stress may trigger anthocyanin accumulation. In contrast to several other MYB TFs affecting anthocyanin biosynthesis pathway genes, MYB112 expression is not controlled by nitrogen limitation, or carbon excess, but rather is stimulated by salinity and high light stress. Thus, MYB112 constitutes a previously uncharacterised regulatory factor that modifies anthocyanin accumulation under conditions of abiotic stress.
Anorexia nervosa und unipolare Affektive Störungen stellen häufige und schwerwiegende kinder- und jugendpsychiatrische Störungsbilder dar, deren Pathogenese bislang nicht vollständig entschlüsselt ist. Verschiedene Studien zeigen bei erwachsenen Patienten gravierende Auffälligkeiten in den kognitiven Funktionen. Dahingegen scheinen bei adoleszenten Patienten lediglich leichtere Einschränkungen in den kognitiven Funktionen vorzuliegen. Die Prävalenz der Anorexia nervosa und unipolaren Affektiven Störung ist mit Beginn der Adoleszenz deutlich erhöht. Es ist anzunehmen, dass kognitive Dysfunktionen, die sich bereits in diesem Alter abzeichnen, den weiteren Krankheitsverlauf bis in das Erwachsenenalter, die Behandlungsergebnisse und die Prognose maßgeblich beeinträchtigen könnten. Zudem ist von einem höheren Chronifizierungsrisiko auszugehen. In der vorliegenden Arbeit wurden daher kognitive Funktionen bei adoleszenten Patientinnen mit Anorexia nervosa sowie Patienten mit unipolaren Affektiven Störungen untersucht. Die Überprüfung der kognitiven Funktionen bei Patientinnen mit Anorexia nervosa erfolgte vor und nach Gewichtszunahme. Weiterhin wurden zugrundeliegende biologische Mechanismen überprüft. Zudem wurde die Spezifität kognitiver Dysfunktionen für beide Störungsbilder untersucht und bei Patienten mit unipolaren Affektiven Störungen geschlechtsbezogene Unterschiede exploriert. Insgesamt gingen 47 Patientinnen mit Anorexia nervosa (mittleres Alter 16,3 + 1,6 Jahre), 39 Patienten mit unipolaren Affektiven Störungen (mittleres Alter 15,5 + 1,3 Jahre) sowie 78 Kontrollprobanden (mittleres Alter 16,5 + 1,3 Jahre) in die Untersuchung ein. Sämtliche Studienteilnehmer durchliefen eine neuropsychologische Testbatterie, bestehend aus Verfahren zur Überprüfung der kognitiven Flexibilität sowie visuellen und psychomotorischen Verarbeitungsgeschwindigkeit. Neben einem Intelligenzscreening wurden zudem das Ausmaß der depressiven Symptomatik sowie die allgemeine psychische Belastung erfasst. Die Ergebnisse legen nahe, dass bei adoleszenten Patientinnen mit Anorexia nervosa, sowohl im akut untergewichtigen Zustand als auch nach Gewichtszunahme, lediglich milde Beeinträchtigungen in den kognitiven Funktionen vorliegen. Im akut untergewichtigen Zustand offenbarten sich deutliche Zusammenhänge zwischen dem appetitregulierenden Peptid Agouti-related Protein und kognitiver Flexibilität, nicht jedoch zwischen Agouti-related Protein und visueller oder psychomotorischer Verarbeitungsgeschwindigkeit. Bei dem Vergleich von Anorexia nervosa und unipolaren Affektiven Störungen prädizierte die Zugehörigkeit zu der Patientengruppe Anorexia nervosa ein Risiko für das Vorliegen kognitiver Dysfunktionen. Es zeigte sich zudem, dass adoleszente Patienten mit unipolaren Affektiven Störungen lediglich in der psychomotorischen Verarbeitungsgeschwindigkeit tendenziell schwächere Leistungen offenbarten als gesunde Kontrollprobanden. Es ergab sich jedoch ein genereller geschlechtsbezogener Vorteil für weibliche Probanden in der visuellen und psychomotorischen Verarbeitungsgeschwindigkeit. Die vorliegenden Befunde unterstreichen die Notwendigkeit der Überprüfung kognitiver Funktionen bei adoleszenten Patienten mit Anorexia nervosa sowie unipolaren Affektiven Störungen in der klinischen Routinediagnostik. Die Patienten könnten von spezifischen Therapieprogrammen profitieren, die Beeinträchtigungen in den kognitiven Funktionen mildern bzw. präventiv behandeln.
Poly(A) Polymerase 1 (PAPS1) influences organ size and pathogen response in Arabidopsis thaliana
(2014)
Polyadenylation of pre-mRNAs is critical for efficient nuclear export, stability, and translation of the mature mRNAs, and thus for gene expression. The bulk of pre-mRNAs are processed by canonical nuclear poly(A) polymerase (PAPS). Both vertebrate and higher-plant genomes encode more than one isoform of this enzyme, and these are coexpressed in different tissues. However, in neither case is it known whether the isoforms fulfill different functions or polyadenylate distinct subsets of pre-mRNAs. This thesis shows that the three canonical nuclear PAPS isoforms in Arabidopsis are functionally specialized owing to their evolutionarily divergent C-terminal domains. A moderate loss-of-function mutant in PAPS1 leads to increase in floral organ size, whereas leaf size is reduced. A strong loss-of-function mutation causes a male gametophytic defect, whereas a weak allele leads to reduced leaf growth. By contrast, plants lacking both PAPS2 and PAPS4 function are viable with wild-type leaf growth. Polyadenylation of SMALL AUXIN UP RNA (SAUR) mRNAs depends specifically on PAPS1 function. The resulting reduction in SAUR activity in paps1 mutants contributes to their reduced leaf growth, providing a causal link between polyadenylation of specific pre-mRNAs by a particular PAPS isoform and plant growth. Additionally, opposite effects of PAPS1 on leaf and flower growth reflect the different identities of these organs. The overgrowth of paps1 mutant petals is due to increased recruitment of founder cells into early organ primordia whereas the reduced leaf size is due to an ectopic pathogen response. This constitutive immune response leads to increased resistance to the biotrophic oomycete Hyaloperonospora arabidopsidis and reflects activation of the salicylic acid-independent signalling pathway downstream of ENHANCED DISEASE SUSCEPTIBILITY1 (EDS1)/PHYTOALEXIN DEFICIENT4 (PAD4). Immune responses are accompanied by intracellular redox changes. Consistent with this, the redox-status of the chloroplast is altered in paps1-1 mutants. The molecular effects of the paps1-1 mutation were analysed using an RNA sequencing approach that distinguishes between long- and short tailed mRNA. The results shown here suggest the existence of an additional layer of regulation in plants and possibly vertebrate gene expression, whereby the relative activities of canonical nuclear PAPS isoforms control de novo synthesized poly(A) tail length and hence expression of specific subsets of mRNAs.
Mathematical modeling of biological systems is a powerful tool to systematically investigate the functions of biological processes and their relationship with the environment. To obtain accurate and biologically interpretable predictions, a modeling framework has to be devised whose assumptions best approximate the examined scenario and which copes with the trade-off of complexity of the underlying mathematical description: with attention to detail or high coverage. Correspondingly, the system can be examined in detail on a smaller scale or in a simplified manner on a larger scale. In this thesis, the role of photosynthesis and its related biochemical processes in the context of plant metabolism was dissected by employing modeling approaches ranging from kinetic to stoichiometric models. The Calvin-Benson cycle, as primary pathway of carbon fixation in C3 plants, is the initial step for producing starch and sucrose, necessary for plant growth. Based on an integrative analysis for model ranking applied on the largest compendium of (kinetic) models for the Calvin-Benson cycle, those suitable for development of metabolic engineering strategies were identified. Driven by the question why starch rather than sucrose is the predominant transitory carbon storage in higher plants, the metabolic costs for their synthesis were examined. The incorporation of the maintenance costs for the involved enzymes provided a model-based support for the preference of starch as transitory carbon storage, by only exploiting the stoichiometry of synthesis pathways. Many photosynthetic organisms have to cope with processes which compete with carbon fixation, such as photorespiration whose impact on plant metabolism is still controversial. A systematic model-oriented review provided a detailed assessment for the role of this pathway in inhibiting the rate of carbon fixation, bridging carbon and nitrogen metabolism, shaping the C1 metabolism, and influencing redox signal transduction. The demand of understanding photosynthesis in its metabolic context calls for the examination of the related processes of the primary carbon metabolism. To this end, the Arabidopsis core model was assembled via a bottom-up approach. This large-scale model can be used to simulate photoautotrophic biomass production, as an indicator for plant growth, under so-called optimal, carbon-limiting and nitrogen-limiting growth conditions. Finally, the introduced model was employed to investigate the effects of the environment, in particular, nitrogen, carbon and energy sources, on the metabolic behavior. This resulted in a purely stoichiometry-based explanation for the experimental evidence for preferred simultaneous acquisition of nitrogen in both forms, as nitrate and ammonium, for optimal growth in various plant species. The findings presented in this thesis provide new insights into plant system's behavior, further support existing opinions for which mounting experimental evidences arise, and posit novel hypotheses for further directed large-scale experiments.