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Adverb positioning is guided by syntactic, semantic, and pragmatic considerations and is subject to cross-linguistic as well as language-specific variation. The goal of the thesis is to identify the factors that determine adverb placement in general (Part I) as well as in constructions in which the adverb's sister constituent is deprived of its phonetic material by movement or ellipsis (gap constructions, Part II) and to provide an Optimality Theoretic approach to the contrasts in the effects of these factors on the distribution of adverbs in English, French, and German. In Optimality Theory (Prince & Smolensky 1993), grammaticality is defined as optimal satisfaction of a hierarchy of violable constraints: for a given input, a set of output candidates are produced out of which that candidate is selected as grammatical output which optimally satisfies the constraint hierarchy. Since grammaticality crucially relies on the hierarchic relations of the constraints, cross-linguistic variation can be traced back to differences in the language-specific constraint rankings. Part I shows how diverse phenomena of adverb placement can be captured by corresponding constraints and their relative rankings: - contrasts in the linearization of adverbs and verbs/auxiliaries in English and French - verb placement in German and the filling of the prefield position - placement of focus-sensitive adverbs - fronting of topical arguments and adverbs Part II extends the analysis to a particular phenomenon of adverb positioning: the avoidance of adverb attachment to a phonetically empty constituent (gap). English and French are similar in that the acceptability of pre-gap adverb placement depends on the type of adverb, its scope, and the syntactic construction (English: wh-movement vs. topicalization / VP Fronting / VP Ellipsis, inverted vs. non-inverted clauses; French: CLLD vs. Cleft, simple vs. periphrastic tense). Yet, the two languages differ in which strategies a specific type of adverb may pursue to escape placement in front of a certain type of gap. In contrast to English and French, placement of an adverb in front of a gap never gives rise to ungrammaticality in German. Rather, word ordering has to obey the syntactic, semantic, and pragmatic principles discussed in Part I; whether or not it results in adverb attachment to a phonetically empty constituent seems to be irrelevant: though constraints are active in every language, the emergence of a visible effect of their requirements in a given language depends on their relative ranking. The complex interaction of the diverse factors as well as their divergent effects on adverb placement in the various languages are accounted for by the universal constraints and their language-specific hierarchic relations in the OT framework.
Für ein tiefergehendes Verständnis von Entwicklung und Funktion der quergestreiften Muskulatur ist eine Betrachtung der am Aufbau der Myofibrillen, den kontraktilen Organellen, beteiligten Proteine essentiell. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit Myomesin, einem Protein der sarkomeren M-Bande. Zunächst wurde die cDNA des humanen Myomesins vollständig kloniert, sequenziert und nachfolgend die komplette Größe der aminoterminalen Kopfdomäne bestimmt. Es konnte gezeigt werden, daß Myomesin in vitro mit den Domänen 1 und 12 an Myosin bindet. Die muskelspezifische Isoform der Kreatinkinase bindet an die Domänen 7 und 8. Stimulations- und Inhibitionsexperimente belegen, daß Myomesin an Serin 618 in vivo durch die Proteinkinase A phosphoryliert wird und daß diese Phosphorylierung durch Aktivierung beta2-adrenerger Rezeptoren stimulierbar ist. In Muskelgewebeproben von Patienten, die an der Hypertrophen Kardiomyopathie, einer genetisch bedingten Herzmuskelkrankheit, erkrankt sind, konnte mit einem neu hergestellten phosphorylierungsabhängigen Antikörper eine Verminderung der Menge phosphorylierten Myomesins nachgewiesen werden. Mögliche Ursachen werden diskutiert. Myomesin bildet Dimere, wie durch hefegenetische und biochemische Experimente gezeigt werden konnte. Die Dimerisierung von Myomesin könnte eine zentrale Rolle für den Einbau der Myosinfilamente in die naszierende Myofibrille haben. Anhand der gewonnenen Daten wurde ein verbessertes Modell der zentralen M-Bande erstellt.
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung einer SNP-Genotypisierungsmethode mit auf Mikroarrays immobilisierten PCR-Produkten. Für die Analyse wurde ein faseroptischer Affinitätssensor bzw. ein Durchfluss-Biochip-Scanner mit integrierter Fluoreszenzdetektion verwendet. An den immobilisierten Analyten (PCR-Produkten) wurde eine Fluoreszenzoligonukleotidsonde hybridisiert und anschließend die Dissoziation der Sonde im Fluss verfolgt. Die Diskriminierung von Wildtyp- und Mutanten-DNA erfolgte durch die kinetische Auswertung der Dissoziationskurven sowie durch die Analyse der Fluoreszenzintensität. Die Versuche am faseroptischen Affinitätssensor zeigten, dass DNA-DNA-Hybride sowohl von Oligonukleotiden als auch von PCR-Produkten ein typisches Dissoziationsverhalten aufweisen, wobei fehlgepaarte Hybride eine signifikant schnellere Dissoziation zeigen als perfekt passende Hybride. Dieser Geschwindigkeitsunterschied lässt sich durch den Vergleich der jeweiligen kinetischen Geschwindigkeitskonstanten kD quantitativ erfassen. Da die Kopplung des Analyten an der Chipoberfläche sowie die Hybridisierungs- und Dissoziationsparameter essentiell für die Methodenentwicklung war, wurden die Parameter für ein optimales Spotting und die Immobilisierung von PCR-Produkten ermittelt. Getestet wurden die affine Kopplung von biotinylierten PCR-Produkten an Streptavidin-, Avidin- und NeutrAvidin-Oberflächen sowie die kovalente Bindung von phosphorylierten Amplifikaten mit der EDC/Methylimidazol-Methode. Die besten Ergebnisse sowohl in Spotform und -homogenität als auch im Signal/Rausch-Verhältnis wurden an NeutrAvidin-Oberflächen erreicht. Für die Etablierung der Mikroarray-Genotypisierungsmethode durch kinetische Analyse nach einem Hybridisierungsexperiment wurden Sondenlänge, Puffersystem, Spotting-Konzentration des Analyten sowie Temperatur optimiert. Das Analysensystem erlaubte es, PCR-Produkte mit einer Konzentration von 250 ng/µl in einem HEPES-EDTA-NaCl-Puffer auf mit NeutrAvidin beschichtete Glasträger zu spotten. In den anschließenden Hybridisierungs- und Dissoziationsexperimenten bei 30 °C konnte die Diskriminierung von homocygoter Wildtyp- und homocygoter Mutanten- sowie heterocygoter DNA am Beispiel von Oligonukleotid-Hybriden erreicht werden. In einer Gruppe von 24 homocygoten Patienten wurde ein Polymorphismus im SULT1A1-Gen analysiert. Sowohl durch kinetische Auswertung als auch mit der Analyse der Fluoreszenzintensität wurde der Genotyp der Proben identifiziert. Die Ergebnisse wurden mit dem Referenzverfahren, der Restriktionschnittstellenanalyse (PCR-RFLP) validiert. Lediglich ein Genotyp wurde falsch bestimmt, die Genauigkeit lag bei 96%. In einer Gruppe von 44 Patienten wurde der Genotyp eines SNP in der Adiponectin-Promotor-Region untersucht. Nach Vergleich der Analysenergebnisse mit denen eines Referenzverfahrens konnten lediglich 14 der untersuchten Genotypen bestätigt werden. Ursache für die unzureichende Genauigkeit der Methode war vor allem das schlechte Signal/Rausch-Verhältnis. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass das in dieser Arbeit entwickelte Analysesystem für die Genotypisierung von Einzelpunktmutationen geeignet ist, homocygote Patientenproben zuverlässig zu analysieren. Prinzipiell ist das auch bei heterocygoter DNA möglich. Da nach aktuellem Kenntnisstand eine SNP-Analysemethode an immobilisierten PCR-Produkten noch nicht veröffentlicht wurde, stellt das hier entwickelte Verfahren eine Alternative zu bisher bekannten Mikroarray-Verfahren dar. Als besonders vorteilhaft erweist sich der reverse Ansatz der Methode. Der hier vorgestellte Ansatz ist eine kostengünstigere und weniger hoch dimensionierte Lösung für Fragestellungen beispielsweise in der Ernährungswissenschaft, bei denen meist eine mittlere Anzahl Patienten auf nur einige wenige SNPs zu untersuchen ist. Wenn es gelingt, durch die Weiterentwicklung der Hardware bzw. weiterer Optimierung, eine Verbesserung des Signal/Rausch-Verhältnisses und damit die Diskriminierung von heterocygoter DNA zu erreichen, kann diese Methode zukünftig bei der Analyse von mittelgroßen Patientengruppen alternativ zu anderen Genotypisierungsmethoden verwendet werden.
Recent high-throughput technologies enable the acquisition of a variety of complementary data and imply regulatory networks on the systems biology level. A common approach to the reconstruction of such networks is the cluster analysis which is based on a similarity measure. We use the information theoretic concept of the mutual information, that has been originally defined for discrete data, as a measure of similarity and propose an extension to a commonly applied algorithm for its calculation from continuous biological data. We compare our approach to previously existing algorithms. We develop a performance optimised software package for the application of the mutual information to large-scale datasets. Furthermore, we design and implement a web-based service for the analysis of integrated data measured with different technologies. Application to biological data reveals biologically relevant groupings and reconstructed signalling networks show agreements with physiological findings.
Die Untersuchung mikrogelinster astronomischer Objekte ermöglicht es, Informationen über die Größe und Struktur dieser Objekte zu erhalten. Im ersten Teil dieser Arbeit werden die Spektren von drei gelinsten Quasare, die mit dem Potsdamer Multi Aperture Spectrophotometer (PMAS) erhalten wurden, auf Anzeichen für Mikrolensing untersucht. In den Spektren des Vierfachquasares HE 0435-1223 und des Doppelquasares HE 0047-1756 konnten Hinweise für Mikrolensing gefunden werden, während der Doppelquasar UM 673 (Q 0142--100) keine Anzeichen für Mikrolensing zeigt. Die Invertierung der Lichtkurve eines Mikrolensing-Kausik-Crossing-Ereignisses ermöglicht es, das eindimensionale Helligkeitsprofil der gelinsten Quelle zu rekonstruieren. Dies wird im zweiten Teil dieser Arbeit untersucht. Die mathematische Beschreibung dieser Aufgabe führt zu einer Volterra'schen Integralgleichung der ersten Art, deren Lösung ein schlecht gestelltes Problem ist. Zu ihrer Lösung wird in dieser Arbeit ein lokales Regularisierungsverfahren angewendet, das an die kausale Strukture der Volterra'schen Gleichung besser angepasst ist als die bisher verwendete Tikhonov-Phillips-Regularisierung. Es zeigt sich, dass mit dieser Methode eine bessere Rekonstruktion kleinerer Strukturen in der Quelle möglich ist. Weiterhin wird die Anwendbarkeit der Regularisierungsmethode auf realistische Lichtkurven mit irregulärem Sampling bzw. größeren Lücken in den Datenpunkten untersucht.