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Weltweit versuchen Wissenschaftler, künstliche Viren für den Gentransfer zu konstruieren, die nicht reproduktionsfähig sind. Diese sollen die Vorteile der natürlichen Viren besitzen (effizienter Transport von genetischem Material), jedoch keine Antigene auf ihrer Oberfläche tragen, die Immunreaktionen auslösen. Ziel dieses Projektes ist es, einen künstlichen Viruspartikel herzustellen, dessen Basis eine Polyelektrolytenhohlkugel bildet, die mit einer Lipiddoppelschicht bedeckt ist. Um intakte Doppelschichten zu erzeugen, muss die Wechselwirkung zwischen Lipid und Polyelektrolyt (z.B. DNA) verstanden und optimiert werden. Dazu ist es notwendig, die strukturelle Grundlage der Interaktion aufzuklären. Positiv geladene Lipide gehen zwar starke Wechselwirkungen mit der negativ geladenen DNA ein, sie wirken jedoch toxisch auf biologische Zellen. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die durch zweiwertige Kationen vermittelte Kopplung von genomischer oder Plasmid-DNA an zwitterionische oder negativ geladene Phospholipide an zwei Modellsystemen untersucht. 1. Modellsystem: Lipidmonoschicht an der Wasser/Luft-Grenzfläche Methoden: Filmwaagentechnik in Kombination mit IR-Spektroskopie (IRRAS), Röntgenreflexion (XR), Röntgendiffraktion (GIXD), Brewsterwinkel-Mikroskopie (BAM), Röntgenfluoreszenz (XRF) und Oberflächenpotentialmessungen Resultate: A) Die Anwesenheit der zweiwertigen Kationen Ba2+, Mg2+, Ca2+ oder Mn2+ in der Subphase hat keinen nachweisbaren Einfluss auf die Struktur der zwitterionischen DMPE- (1,2-Dimyristoyl-phosphatidyl-ethanolamin) Monoschicht. B) In der Subphase gelöste DNA adsorbiert nur in Gegenwart dieser Kationen an der DMPE-Monoschicht. C) Sowohl die Adsorption genomischer Kalbsthymus-DNA als auch der Plasmid-DNA pGL3 bewirkt eine Reduktion des Neigungswinkels der Alkylketten, die auf einen veränderten Platzbedarf der Kopfgruppe zurückzuführen ist. Durch die Umorientierung der Kopfgruppe wird die elektrostatische Wechselwirkung zwischen den positiv geladenen Stickstoffatomen der Lipidkopfgruppen und den negativ geladenen DNA-Phosphaten erhöht. D) Die adsorbierte DNA weist eine geordnete Struktur auf, wenn sie durch Barium-, Magnesium-, Calcium- oder Manganionen komplexiert ist. Der Abstand zwischen parallelen DNA-Strängen hängt dabei von der Größe der DNA-Fragmente sowie von der Art des Kations ab. Die größten Abstände ergeben sich mit Bariumionen, gefolgt von Magnesium- und Calciumionen. Die kleinsten DNA-Abstände werden durch Komplexierung mit Manganionen erhalten. Diese Ionenreihenfolge stellt sich sowohl für genomische DNA als auch für Plasmid-DNA ein. E) Die DNA-Abstände werden durch die Kompression des Lipidfilms nicht beeinflusst. Zwischen der Lipidmonoschicht und der adsorbierten DNA besteht demnach nur eine schwache Wechselwirkung. Offensichtlich befindet sich die durch zweiwertige Kationen komplexierte DNA als weitgehend eigenständige Schicht unter dem Lipidfilm. 2. Modellsystem: Lipiddoppelschicht an der fest/flüssig-Grenzfläche Methoden: Neutronenreflexion (NR) und Quarzmikrowaage (QCM-D) Resultate: A) Das zwitterionische Phospholipid DMPC (1,2-Dimyristoyl-phosphatidylcholin) bildet keine Lipiddoppelschicht auf planaren Polyelektrolytmultischichten aus, deren letzte Lage das positiv geladene PAH (Polyallylamin) ist. B) Hingegen bildet DMPC auf dem negativ geladenen PSS (Polystyrolsulfonat) eine Doppelschicht aus, die jedoch Defekte aufweist. C) Eine Adsorption von genomischer Kalbsthymus-DNA auf dieser Lipidschicht findet nur in Gegenwart von Calciumionen statt. Andere zweiwertige Kationen wurden nicht untersucht. D) Das negativ geladene Phospholipid DLPA (1,2-Dilauryl-phosphatidsäure) bildet auf dem positiv geladenen PAH eine Lipiddoppelschicht aus, die Defekte aufweist. E) DNA adsorbiert ebenfalls erst in Anwesenheit von Calciumionen in der Lösung an die DLPA-Schicht. F) Durch die Zugabe von EDTA (Ethylendiamintetraessigsäure) werden die Calciumionen dem DLPA/DNA-Komplex entzogen, wodurch dieser dissoziiert. Demnach ist die calciuminduzierte Bildung dieser Komplexe reversibel.
Vor dem Hintergrund steigender psychischer Erkrankungen setzt sich die Arbeit damit auseinander, welche Möglichkeiten bestehen, um die psychische Gesundheit von Mitarbeitern zu fördern. Die Arbeit konzentriert sich auf das Erleben sozialer Unterstützung im Arbeitskontext. Zunächst wurde ein diagnostisches Instrument entwickelt, welches das Erleben sozialer Unterstützung im beruflichen Kontext reliabel und valide abzubilden vermag (N=936). Im Mittelpunkt der empirischen Untersuchung stand die Überprüfung der gesundheitsförderlichen Wirkung sozial unterstützenden Verhaltens bei Lehrern, Feuerwehrbediensteten, Krankenschwestern und Polizisten (N=1.041) unter differentiellem Aspekt. Hauptaugenmerk wurde dabei auf das personenbezogene Merkmal des individuellen Bewältigungsmusters im Beruf gelegt. Auf der Grundlage der gewonnenen Ergebnisse wurde ein Interventionsprogramm für Lehrer zum Zwecke der Gesundheitsförderung abgeleitet (N=207), in dem sowohl personen- als auch bedingungsbezogene Elemente kombiniert wurden und welches das berufliche Unterstützungserleben von Schulleitern und Lehrern fokussierte. Es war Ziel der Intervention, das Unterstützungserleben im beruflichen Kontext zu stärken und nachhaltige Veränderungen zu initiieren. Ebenso wie in anderen Untersuchungen konnte bestätigt werden, dass dem Unterstützungserleben im Arbeitskontext eine wichtige Pufferfunktion zukommt. Personen, die sich insbesondere vom Vorgesetzten unterstützt fühlen, weisen in den Gesundheitsindikatoren günstigere Werte auf als jene, die aus ihrem beruflichen Umfeld kaum Unterstützung wahrnehmen. Durch die Berücksichtigung des individuellen Bewältigungsmusters als personales Merkmal kann zusätzliche Kriteriumsvarianz aufgeklärt werden. Die Intervention belegt, dass die sinnvolle Kombination von verhältnis- und personbezogenen Elementen Schulen dabei hilft, aus eigener Kraft Ressourcen zu stärken und Belastungen abzubauen.
Das proinflammatorische Zytokin Interleukin-1 (IL-1) spielt eine zentrale Rolle bei Entzündungen und Infektionen. Die zellulären Antworten von IL-1 werden über den IL-1-Rezeptor Typ I (IL-1RI) vermittelt. Adapterproteine und die IL-1RI-assoziierte Kinase IRAK werden nach Ligandenbindung an den Rezeptor rekrutiert. Nach ihrer Phosphorylierung dissoziiert die IRAK vom IL-1RI-Komplex und aktiviert weitere Kinasen, was letztendlich zur Aktivierung von NF-κB und zur Induktion der Transkription von Genen führt. Für eine adäquate Immunantwort ist ein intrazellulärer reduzierter Status von Proteinthiolen essentiell. Vorausgegangene Untersuchungen an der murinen Thymomzelllinie EL-4 zeigten, dass die IL-1-Signalkaskade durch thiolmodifizierende Substanzen wie Menadion (MD) oder Phenylarsinoxid (PAO) gehemmt wird. Eine IL-1-abhängige Aktivierung von IL-1RI-assoziierte Kinasen oder NF-κB fand nicht mehr statt. Ziele dieser Arbeit waren: (i) mögliche Proteine, die für den Angriff von thiolmodifizierenden Agenzien ein Ziel sein könnten, zu identifizieren und (ii) den Einfluss nahrungsrelevanter und redoxaktiver Substanzen auf frühe Ereignisse der IL-1-Signaltransduktion wie der Bildung des IL-1RI-Komplexes zu untersuchen. Als Zellmodell wurden EL-4-Zellen mit stabil überexprimierter IRAK (EL-4<sup>IRAK) verwendet. Um die Bildung des IL-1RI-Komplexes, anschließende Phosphorylierungsereignisse und somit Kinase-Aktivitäten nachzuweisen, wurden Co-Präzipitations-Experimente und in vitro Kinase Tests durchgeführt. Die Markierung von Proteinthiolen erfolgte mit dem thiolspezifischen Reagenz Iodoacetyl-[<sup>125I]-Iodotyrosin ([<sup>125I]-IAIT). Die Vorbehandlung von EL-4<sup>IRAK-Zellen mit MD oder PAO führte zu einer Hemmung der Rekrutierung der IRAK an den IL-1RI und der anschließenden Phosphorylierungen. Zur Identifikation weiterer IL-1RI-assoziierter Proteine wurden IL-1RI-Immunpräzipitate zweidimensional aufgetrennt, Colloidal-Coomassie gefärbte Proteinspots ausgeschnitten und anschließend massenspektrometrisch mittels ESI-Q-TOF analysiert. Bei der Analyse wurden Proteine des Cytoskeletts wie z. B. Actin identifiziert. In Analogie zu den synthetischen Substanzen MD und PAO wurden nahrungsrelevante und redoxaktive Substanzen wie Curcumin (Gelbwurz) und Sulforaphan (Broccoli) eingesetzt, um zu untersuchen, ob sie bereits früh die IL-1-Signaltransduktion beeinflussen. Bislang sind antiinflammatorische Effekte dieser beiden Nahrungsinhaltsstoffe nur auf der Ebene der Zytokin-vermittelten Aktivierung von NF-κB beschrieben. Sowohl Curcumin als auch Sulforaphan blockierten konzentrationsabhängig die Assoziation der IRAK an den IL-1RI in EL-4<sup>IRAK-Zellen, wobei beide Substanzen unterschiedlich wirkten. Curcumin beeinflusste die IRAK-Aktivierung durch direkte Modifikation von Thiolen der IRAK ohne die Bindung von IL-1 mit dem IL-1RI zu beeinträchtigen. Sulforaphan hingegen induzierte auf mRNA- und Proteinebene die Expression von Tollip, welches durch PCR bzw. Western Blot nachgewiesen wurde. Tollip, ein negativer Regulator in TLR/IL-1RI-Signalkaskaden, könnte somit nach Induktion die IRAK-Aktivierung unterdrücken. Die Sulforaphan-abhängige Induktion der Tollip-Expression erfolgte jedoch nicht über Nrf2 und "antioxidant response element" (ARE)-regulierte Transkription, obwohl Sulforaphan ein bekannter Nrf2-Aktivator ist. Diese Ergebnisse veranschaulichen, dass die IRAK ein redoxsensitives Protein ist und für die Bildung des IL-1RI-Komplexes reduzierte Proteinthiole eine Voraussetzung sind. Der Angriffspunkt für die antiinflammatorische Wirkung der beiden Nahrungsbestandteile Curcumin und Sulforaphan ist die Bildung des IL-1RI-Komplexes als ein frühes Ereignis in der IL-1-Signalkaskade. Die Hemmung dieses Prozesses würde die in der Literatur beobachteten Inhibitionen der abwärts liegenden Signale wie die Aktivierung von NF-κB und die Induktion proinflammatorischer Proteine erklären.
Stars are born in turbulent molecular clouds that fragment and collapse under the influence of their own gravity, forming a cluster of hundred or more stars. The star formation process is controlled by the interplay between supersonic turbulence and gravity. In this work, the properties of stellar clusters created by numerical simulations of gravoturbulent fragmentation are compared to those from observations. This includes the analysis of properties of individual protostars as well as statistical properties of the entire cluster. It is demonstrated that protostellar mass accretion is a highly dynamical and time-variant process. The peak accretion rate is reached shortly after the formation of the protostellar core. It is about one order of magnitude higher than the constant accretion rate predicted by the collapse of a classical singular isothermal sphere, in agreement with the observations. For a more reasonable comparison, the model accretion rates are converted to the observables bolometric temperature, bolometric luminosity, and envelope mass. The accretion rates from the simulations are used as input for an evolutionary scheme. The resulting distribution in the Tbol-Lbol-Menv parameter space is then compared to observational data by means of a 3D Kolmogorov-Smirnov test. The highest probability found that the distributions of model tracks and observational data points are drawn from the same population is 70%. The ratios of objects belonging to different evolutionary classes in observed star-forming clusters are compared to the temporal evolution of the gravoturbulent models in order to estimate the evolutionary stage of a cluster. While it is difficult to estimate absolute ages, the realtive numbers of young stars reveal the evolutionary status of a cluster with respect to other clusters. The sequence shows Serpens as the youngest and IC 348 as the most evolved of the investigated clusters. Finally the structures of young star clusters are investigated by applying different statistical methods like the normalised mean correlation length and the minimum spanning tree technique and by a newly defined measure for the cluster elongation. The clustering parameters of the model clusters correspond in many cases well to those from observed ones. The temporal evolution of the clustering parameters shows that the star cluster builds up from several subclusters and evolves to a more centrally concentrated cluster, while the cluster expands slower than new stars are formed.
We analyze the asymptotic behavior in the limit epsilon to zero for a wide class of difference operators H_epsilon = T_epsilon + V_epsilon with underlying multi-well potential. They act on the square summable functions on the lattice (epsilon Z)^d. We start showing the validity of an harmonic approximation and construct WKB-solutions at the wells. Then we construct a Finslerian distance d induced by H and show that short integral curves are geodesics and d gives the rate for the exponential decay of Dirichlet eigenfunctions. In terms of this distance, we give sharp estimates for the interaction between the wells and construct the interaction matrix.
Ultrathin, semi-permeable membranes are not only essential in natural systems (membranes of cells or organelles) but they are also important for applications (separation, filtering) in miniaturized devices. Membranes, integrated as diffusion barriers or filters in micron scale devices need to fulfill equivalent requirements as the natural systems, in particular mechanical stability and functionality (e.g. permeability), while being only tens of nm in thickness to allow fast diffusion times. Promising candidates for such membranes are polyelectrolyte multilayers, which were found to be mechanically stable, and variable in functionality. In this thesis two concepts to integrate such membranes in larger scale structures were developed. The first is based on the directed adhesion of polyelectrolyte hollow microcapsules. As a result, arrays of capsules were created. These can be useful for combinatorial chemistry or sensing. This concept was expanded to couple encapsulated living cells to the surface. The second concept is the transfer of flat freestanding multilayer membranes to structured surfaces. We have developed a method that allows us to couple mm2 areas of defect free film with thicknesses down to 50 nm to structured surfaces and to avoid crumpling of the membrane. We could again use this technique to produce arrays of micron size. The freestanding membrane is a diffusion barrier for high molecular weight molecules, while small molecules can pass through the membrane and thus allows us to sense solution properties. We have shown also that osmotic pressures lead to membrane deflection. That could be described quantitatively.
This thesis studies strong, completely charged polyelectrolyte brushes. Extensive molecular dynamics simulations are performed on different polyelectrolyte brush systems using local compute servers and massively parallel supercomputers. The full Coulomb interaction of charged monomers, counterions, and salt ions is treated explicitly. The polymer chains are anchored by one of their ends to a uncharged planar surface. The chains are treated under good solvent conditions. Monovalent salt ions (1:1 type) are modelled same as counterions. The studies concentrate on three different brush systems at constant temperature and moderate Coulomb interaction strength (Bjerrum length equal to bond length): The first system consists of a single polyelectrolyte brush anchored with varying grafting density to a plane. Results show that chains are extended up to about 2/3 of their contour length. The brush thickness slightly grows with increasing anchoring density. This slight dependence of the brush height on grafting density is in contrast to the well known scaling result for the osmotic brush regime. That is why the result obtained by simulations has stimulated further development of theory as well as new experimental investigations on polyelectrolyte brushes. This observation can be understood on a semi-quantitative level using a simple scaling model that incorporates excluded volume effects in a free-volume formulation where an effective cross section is assigned to the polymer chain from where couterions are excluded. The resulting regime is called nonlinear osmotic brush regime. Recently this regime was also obtained in experiments. The second system studied consists of polyelectrolyte brushes with added salt in the nonlinear osmotic regime. Varying salt is an important parameter to tune the structure and properties of polyelectrolytes. Further motivation is due to a theoretical scaling prediction by Pincus for the salt dependence of brush thickness. In the high salt limit (salt concentration much larger than counterion concentration) the brush height is predicted to decrease with increasing external salt, but with a relatively weak power law showing an exponent -1/3. There is some experimental and theoretical work that confirms this prediction, but there are other results that are in contradiction. In such a situation simulations are performed to validate the theoretical prediction. The simulation result shows that brush thickness decreases with added salt, and indeed is in quite good agreement with the scaling prediction by Pincus. The relation between buffer concentration and the effective ion strength inside the brush at varying salt concentration is of interest both from theoretical as well as experimental point of view. The simulation result shows that mobile ions (counterions as well as salt) distribute nonhomogeneously inside and outside of the brush. To explain the relation between the internal ion concentration with the buffer concentration a Donnan equilibrium approach is employed. Modifying the Donnan approach by taking into account the self-volume of polyelectrolyte chains as indicated above, the simulation result can be explained using the same effective cross section for the polymer chains. The extended Donnan equilibrium relation represents a interesting theoretical prediction that should be checked by experimental data. The third system consist of two interacting polyelectrolyte brushes that are grafted to two parallel surfaces. The interactions between brushes are important, for instance, in stabilization of dispersions against flocculation. In the simulations pressure is evaluated as a function of separation D between the two grafting planes. The pressure behavior shows different regimes for decreasing separation. This behavior is in qualitative agreement with experimental data. At relatively weak compression the pressure behavior obtained in the simulation agrees with a 1/D power law predicted by scaling theory. Beyond that the present study could supply new insight for understanding the interaction between polyelectrolyte brushes.