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Past research indicates an association in adults and young people of emotional and contextual factors with a higher risk for the development of eating disorders or obesity. Few studies focus on problematic eating patterns in childhood, especially in association with parental feeding strategies. 482 mothers completed a questionnaire about eating behaviors and the weight status of their 1- to 10-year-old child as well as their own feeding strategies. A classification of the child's eating behavior (food responsiveness, emotional eating, external eating, eating time and meal structure) using hierarchical cluster analysis revealed a conspicuous eating pattern (10 %) showing above-average values in all eating behaviors. Controlling for weight and demographic variables mothers of children with conspicuous eating patterns were characterized by restrictive strategies and were less likely to encourage or facilitate their child to control his or her eating. Similar problematic eating patterns were also identified in early childhood. The association of maternal feeding strategies - beyond weight control issues - with conspicuous eating patterns in children might indicate a possibility of early prevention through parent training.
Background: Obesity is thought to be the consequence of an unhealthy nutrition and a lack of physical activity. Although the resulting metabolic alterations such as impaired glucose homeostasis and insulin sensitivity can usually be improved by physical activity, some obese patients fail to enhance skeletal muscle metabolic health with exercise training. Since this might be largely heritable, maternal nutrition during pregnancy and lactation is hypothesized to impair offspring skeletal muscle physiology.
Objectives: This PhD thesis aims to investigate the consequences of maternal high-fat diet (mHFD) consumption on offspring skeletal muscle physiology and exercise performance. We could show that maternal high-fat diet during gestation and lactation decreases the offspring’s training efficiency and endurance performance by influencing the epigenetic profile of their skeletal muscle and altering the adaptation to an acute exercise bout, which in long-term, increases offspring obesity susceptibility.
Experimental setup: To investigate this issue in detail, we conducted several studies with a similar maternal feeding regime. Dams (C57BL/6J) were either fed a low-fat diet (LFD; 10 energy% from fat) or high-fat diet (HFD; 40 energy% from fat) during pregnancy and lactation. After weaning, male offspring of both maternal groups were switched to a LFD, on which they remained until sacrifice in week 6, 15 or 25. In one study, LFD feeding was followed by HFD provision from week 15 until week 25 to elucidate the effects on offspring obesity susceptibility. In week 7, all mice were randomly allocated to a sedentary group (without running wheel) or an exercised group (with running wheel for voluntary exercise training). Additionally, treadmill endurance tests were conducted to investigate training performance and efficiency. In order to uncover regulatory mechanisms, each study was combined with a specific analytical setup, such as whole genome microarray analysis, gene and protein expression analysis, DNA methylation analyses, and enzyme activity assays.
Results: mHFD offspring displayed a reduced training efficiency and endurance capacity. This was not due to an altered skeletal muscle phenotype with changes in fiber size, number, and type. DNA methylation measurements in 6 week old offspring showed a hypomethylation of the Nr4a1 gene in mHFD offspring leading to an increased gene expression. Since Nr4a1 plays an important role in the regulation of skeletal muscle energy metabolism and early exercise adaptation, this could affect offspring training efficiency and exercise performance in later life.
Investigation of the acute response to exercise showed that mHFD offspring displayed a reduced gene expression of vascularization markers (Hif1a, Vegfb, etc) pointing towards a reduced angiogenesis which could possibly contribute to their reduced endurance capacity. Furthermore, an impaired glucose utilization of skeletal muscle during the acute exercise bout by an impaired skeletal muscle glucose handling was evidenced by higher blood glucose levels, lower GLUT4 translocation and diminished Lactate dehydrogenase activity in mHFD offspring immediately after the endurance test. These points towards a disturbed use of glucose as a substrate during endurance exercise. Prolonged HFD feeding during adulthood increases offspring fat mass gain in mHFD offspring compared to offspring from low-fat fed mothers and also reduces their insulin sensitivity pointing towards a higher obesity and diabetes susceptibility despite exercise training. Consequently, mHFD reduces offspring responsiveness to the beneficial effects of voluntary exercise training.
Conclusion: The results of this PhD thesis demonstrate that mHFD consumption impairs the offspring’s training efficiency and endurance capacity, and reduced the beneficial effects of exercise on the development of diet-induced obesity and insulin resistance in the offspring.
This might be due to changes in skeletal muscle epigenetic profile and/or an impaired skeletal muscle angiogenesis and glucose utilization during an acute exercise bout, which could contribute to a disturbed adaptive response to exercise training.
Prevention and anthropology
(2014)
Screening is an important issue in medicine and is used to early identify unrecognised diseases in persons who are apparently in good health. Screening strongly relies on the concept of "normal values". Normal values are defined as values that are frequently observed in a population and usually range within certain statistical limits. Screening for obesity should start early as the prevalence of obesity consolidates already at early school age. Though widely practiced, measuring BMI is not the ultimate solution for detecting obesity. Children with high BMI may be "robust" in skeletal dimensions. Assessing skeletal robustness and in particularly assessing developmental tempo in adolescents are also important issues in health screening.
Yet, in spite of the necessity of screening investigations, appropriate reference values are often missing. Meanwhile, new concepts of growth diagrams have been developed. Stage line diagrams are useful for tracking developmental processes over time. Functional data analyses have efficiently been used for analysing longitudinal growth in height and assessing the tempo of maturation. Convenient low-cost statistics have also been developed for generating synthetic national references.
Background: Obesity is a risk factor for diseases including type 2 diabetes mellitus (T2DM) and cardiovascular disorders. Diabetes itself contributes to cardiac damage. Thus, studying cardiovascular events and establishing therapeutic intervention in the period of type T2DM onset and manifestation are of highest importance. Mitochondrial dysfunction is one of the pathophysiological mechanisms leading to impaired cardiac function. Methods: An adequate animal model for studying pathophysiology of T2DM is the New Zealand Obese (NZO) mouse. These mice were maintained on a high-fat diet (HFD) without carbohydrates for 13 weeks followed by 4 week HFD with carbohydrates. NZO mice developed severe obesity and only male mice developed manifest T2DM. We determined cardiac phenotypes and mitochondrial function as well as cardiomyocyte signaling in this model. Results: The development of an obese phenotype and T2DM in male mice was accompanied by an impaired systolic function as judged by echocardiography and MyH6/7 expression. Moreover, the mitochondrial function only in male NZO hearts was significantly reduced and ERK1/2 and AMPK protein levels were altered. Conclusions: This is the first report demonstrating that the cardiac phenotype in male diabetic NZO mice is associated with impaired cardiac energy function and signaling events.
Adipositas ist eine chronische Erkrankung mit erheblichen Komorbiditäten und Folgeschäden, die bereits im Kindes- und Jugendalter weit verbreitet ist. Unterschiedliche Faktoren sind an der Ätiologie dieser Störung beteiligt. Die Ernährung stellt dabei eine der Hauptsäulen dar, auf welche immer wieder Bezug genommen wird. Der Einfluss der Eltern auf die kindliche Ernährung spielt unbestritten eine zentrale Rolle – hinsichtlich genetischer Dispositionen, aber auch als Gestalter der Lebensumwelten und Vorbilder im Ernährungsbereich. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, Übereinstimmungen elterlicher und kindlicher Ernährung zu untersuchen und dabei zu prüfen, inwiefern Prozesse des Modelllernens für die Zusammenhänge verantwortlich zeichnen. Grundlage ist die sozial-kognitive Theorie Albert Banduras mit dem Fokus auf seinen Ausführungen zum Beobachtungs- oder Modelllernen. Die Zusammenhänge elterlicher und kindlicher Ernährung wurden anhand einer Stichprobe 7 – 13-jähriger adipöser Kinder und ihrer Eltern in Beziehung gesetzt zu den Bedingungen des Modelllernens, die zuvor auch in anderen Studien gefunden worden waren. Eine hohe Ähnlichkeit oder gute Beziehung zwischen Modell (Mutter bzw. Vater) und Lernendem (Kind) sollte demnach moderierend auf die Stärke des Zusammenhangs wirken. Aus Banduras Ausführungen zu den Phasen des Modelllernens ergibt sich zudem ein dritter Aspekt, der in das Untersuchungsmodell einbezogen wurde. Die von Bandura postulierte Aneignungsphase setzt voraus, dass das zu lernende Verhalten auch beobachtet werden kann. Aus diesem Grund sollte die Analyse von Zusammenhängen im Verhalten nicht losgelöst von der Zeit betrachtet werden, die Modell und Beobachter miteinander verbringen bzw. verbracht haben. Zudem wurde die Wahrnehmung eines Elternteils als Vorbild beim Kind erfragt und als Moderator aufgenommen. In die Analysen eingeschlossen wurden vollständige Mutter-Vater-Kind-Triaden. Im Querschnitt der Fragebogenerhebung waren die Daten von 171 Mädchen und 176 Jungen, in einem 7 Monate darauf folgenden Längsschnitt insgesamt 75 Triaden (davon 38 Mädchen) enthalten. Es zeigte sich ein positiver Zusammenhang zwischen der kindlichen und mütterlichen Ernährung ebenso wie zwischen der kindlichen und väterlichen Ernährung. Die Übereinstimmungen zwischen Mutter und Kind waren größer als zwischen Vater und Kind. Überwiegend bestätigt werden konnten der moderierende Einfluss der Beziehungsqualität und der Vorbildwahrnehmung auf die Zusammenhänge elterlicher und kindlicher gesunder Ernährung und der Einfluss gemeinsam verbrachter Zeit vor allem in Bezug auf Vater-Kind-Zusammenhänge problematischer Ernährung. Der väterliche Einfluss, der sowohl in Studien als auch in präventiven oder therapeutischen Angeboten oft noch vernachlässigt wird und in vorliegender Arbeit besondere bzw. gleichberechtigte Beachtung fand, zeigte sich durch den Einbezug moderierender Variablen verstärkt. Eine Ansprache von Müttern und Vätern gleichermaßen ist somit unbedingtes Ziel bei der Prävention und Therapie kindlicher Adipositas. Auch jenseits des Adipositaskontextes sollten Eltern für die Bedeutung elterlicher Vorbildwirkung sensibilisiert werden, um eine gesunde Ernährungsweise ihrer Kinder zu fördern.
Weltweit sind fast 40 % der Bevölkerung übergewichtig und die Prävalenz von Adipositas, Insulinresistenz und den resultierenden Folgeerkrankungen wie dem Metabolischen Syndrom und Typ-2-Diabetes steigt rapide an. Als häufigste Ursachen werden diätetisches Fehlverhalten und mangelnde Bewegung angesehen. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), deren Hauptcharakteristikum die exzessive Akkumulation von Lipiden in der Leber ist, korreliert mit dem Body Mass Index (BMI). NAFLD wird als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms angesehen und ist inzwischen die häufigste Ursache für Leberfunktionsstörungen. Die Erkrankung umfasst sowohl die benigne hepatische Steatose (Fettleber) als auch die progressive Form der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), bei der die Steatose von Entzündung und Fibrose begleitet ist. Die Ausbildung einer NASH erhöht das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln und kann zu irreversibler Leberzirrhose und terminalem Organversagen führen. Nahrungsbestandteile wie Cholesterol und Fett-reiche Diäten werden als mögliche Faktoren diskutiert, die den Übergang einer einfachen Fettleber zur schweren Verlaufsform der Steatohepatitis / NASH begünstigen. Eine Ausdehnung des Fettgewebes wird von Insulinresistenz und einer niedrig-gradigen chronischen Entzündung des Fettgewebes begleitet. Neben Endotoxinen aus dem Darm gelangen Entzündungsmediatoren aus dem Fettgewebe zur Leber. Als Folge werden residente Makrophagen der Leber, die Kupfferzellen, aktiviert, die eine Entzündungsantwort initiieren und weitere pro-inflammatorische Mediatoren freisetzen, zu denen Chemokine, Cytokine und Prostanoide wie Prostaglandin E2 (PGE2) gehören. In dieser Arbeit soll aufgeklärt werden, welchen Beitrag PGE2 an der Ausbildung von Insulinresistenz, hepatischer Steatose und Entzündung im Rahmen von Diät-induzierter NASH im komplexen Zusammenspiel mit der Regulation der Cytokin-Produktion und anderen Co-Faktoren wie Hyperinsulinämie und Hyperlipidämie hat. In murinen und humanen Makrophagen-Populationen wurde untersucht, welche Faktoren die Bildung von PGE2 fördern und wie PGE2 die Entzündungsantwort aktivierter Makrophagen reguliert. In primären Hepatozyten der Ratte sowie in isolierten humanen Hepatozyten und Zelllinien wurde der Einfluss von PGE2 allein und in Kombination mit Cytokinen, deren Bildung durch PGE2 beeinflusst werden kann, auf die Insulin-abhängige Regulation des Glucose- und Lipid-stoffwechsels untersucht. Um den Einfluss von PGE2 im komplexen Zusammenspiel der Zelltypen in der Leber und im Gesamtorganismus zu erfassen, wurden Mäuse, in denen die PGE2-Synthese durch die Deletion der mikrosomalen PGE-Synthase 1 (mPGES1) vermindert war, mit einer NASH-induzierenden Diät gefüttert. In Lebern von Patienten mit NASH oder in Mäusen mit Diät-induzierter NASH war die Expression der PGE2-synthetisierenden Enzyme Cyclooxygenase 2 (COX2) und mPGES1 sowie die Bildung von PGE2 im Vergleich zu gesunden Kontrollen gesteigert und korrelierte mit dem Schweregrad der Lebererkrankung. In primären Makrophagen aus den Spezies Mensch, Maus und Ratte sowie in humanen Makrophagen-Zelllinien war die Bildung pro-inflammatorischer Mediatoren wie Chemokinen, Cytokinen und Prostaglandinen wie PGE2 verstärkt, wenn die Zellen mit Endotoxinen wie Lipopolysaccharid (LPS), Fettsäuren wie Palmitinsäure, Cholesterol und Cholesterol-Kristallen oder Insulin, das als Folge der kompensatorischen Hyperinsulinämie bei Insulinresistenz verstärkt freigesetzt wird, inkubiert wurden. Insulin steigerte dabei synergistisch mit LPS oder Palmitinsäure die Synthese von PGE2 sowie der anderen Entzündungsmediatoren wie Interleukin (IL) 8 und IL-1β. PGE2 reguliert die Entzündungsantwort: Neben der Induktion der eigenen Synthese-Enzyme verstärkte PGE2 die Expression der Immunzell-rekrutierenden Chemokine IL-8 und (C-C-Motiv)-Ligand 2 (CCL2) sowie die der pro-inflammatorischen Cytokine IL-1β und IL-6 in Makrophagen und kann so zur Verstärkung der Entzündungsreaktion beitragen. Außerdem förderte PGE2 die Bildung von Oncostatin M (OSM) und OSM induzierte in einer positiven Rückkopplungsschleife die Expression der PGE2-synthetisierenden Enzyme. Andererseits hemmte PGE2 die basale und LPS-vermittelte Bildung des potenten pro-inflammatorischen Cytokins Tumornekrosefaktor α (TNFα) und kann so die Entzündungsreaktion abschwächen. In primären Hepatozyten der Ratte und humanen Hepatozyten beeinträchtigte PGE2 direkt die Insulin-abhängige Aktivierung der Insulinrezeptor-Signalkette zur Steigerung der Glucose-Verwertung, in dem es durch Signalketten, die den verschiedenen PGE2-Rezeptoren nachgeschaltet sind, Kinasen wie ERK1/2 und IKKβ aktivierte und eine inhibierende Serin-Phosphorylierung der Insulinrezeptorsubstrate bewirkte. PGE2 verstärkte außerdem die IL-6- oder OSM-vermittelte Insulinresistenz und Steatose in primären Hepatozyten der Ratte. Die Wirkung von PGE2 im Gesamtorganismus sollte in Mäusen mit Diät-induzierter NASH untersucht werden. Die Fütterung einer Hochfett-Diät mit Schmalz als Fettquelle, das vor allem gesättigte Fettsäuren enthält, verursachte Fettleibigkeit, Insulinresistenz und eine hepatische Steatose in Wildtyp-Mäusen. In Tieren, die eine Hochfett-Diät mit Sojaöl als Fettquelle, das vor allem (ω-6)-mehrfach-ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) enthält, oder eine Niedrigfett-Diät mit Cholesterol erhielten, war lediglich eine hepatische Steatose nachweisbar, jedoch keine verstärkte Gewichtszunahme im Vergleich zu Geschwistertieren, die eine Standard-Diät bekamen. Im Gegensatz dazu verursachte die Fütterung einer Hochfett-Diät mit PUFA-reichem Sojaöl als Fettquelle in Kombination mit Cholesterol sowohl Fettleibigkeit und Insulinresistenz als auch hepatische Steatose mit Hepatozyten-Hypertrophie, lobulärer Entzündung und beginnender Fibrose in Wildtyp-Mäusen. Diese Tiere spiegelten alle klinischen und histologischen Parameter der humanen NASH im Metabolischen Syndrom wider. Nur die Kombination von hohen Mengen ungesättigter Fettsäuren aus Sojaöl und Cholesterol in der Nahrung führte zu einer exzessiven Akkumulation des Cholesterols und der Bildung von Cholesterol-Kristallen in den Hepatozyten, die zur Schädigung der Mitochondrien, schwerem oxidativem Stress und schließlich zum Absterben der Zellen führten. Als Konsequenz phagozytieren Kupfferzellen die Zelltrümmer der Cholesterol-überladenen Hepatozyten, werden dadurch aktiviert, setzen Chemokine, Cytokine und PGE2 frei, die die Entzündungsreaktion verstärken und die Infiltration von weiteren Immunzellen initiieren können und verursachen so eine Progression zur Steatohepatitis (NASH). Die Deletion der mikrosomalen PGE-Synthase 1 (mPGES1), dem induzierbaren Enzym der PGE2-Synthese aus Cyclooxygenase-abhängigen Vorstufen, reduzierte die Diät-abhängige Bildung von PGE2 in der Leber. Die Fütterung der NASH-induzierenden Diät verursachte in Wildtyp- und mPGES1-defizienten Mäusen eine ähnliche Fettleibigkeit und Zunahme der Fettmasse sowie die Ausbildung von hepatischer Steatose mit Entzündung und Fibrose (NASH) im histologischen Bild. In mPGES1-defizienten Mäusen waren jedoch Parameter für die Infiltration von Entzündungszellen und die Diät-abhängige Schädigung der Leber im Vergleich zu Wildtyp-Tieren erhöht, was sich auch in einer stärkeren Diät-induzierten systemischen Insulinresistenz widerspiegelte. Die Bildung des pro-inflammatorischen und pro-apoptotischen Cytokins TNFα war in mPGES1-defizienten Mäusen durch die Aufhebung der negativen Rückkopplungshemmung verstärkt, was einen gesteigerten Diät-induzierten Zelluntergang gestresster Lipid-überladener Hepatozyten und eine nach-geschaltete Entzündungsantwort zur Folge hatte. Zusammenfassend wurde unter den gewählten Versuchsbedingungen in vivo eine anti-inflammatorische Rolle von PGE2 verifiziert, da das Prostanoid vor allem indirekt durch die Hemmung der TNFα-vermittelten Entzündungsreaktion die Schädigung der Leber, die Verstärkung der Entzündung und die Ausbildung von Insulinresistenz im Rahmen der Diät-abhängigen Fettlebererkrankung abschwächte.
The intake of high-fat diets (HFDs) containing large amounts of saturated long-chain fatty acids leads to obesity, oxidative stress, inflammation, and insulin resistance. The trace element selenium, as a crucial part of antioxidative selenoproteins, can protect against the development of diet-induced insulin resistance in white adipose tissue (WAT) by increasing glutathione peroxidase 3 (GPx3) and insulin receptor (IR) expression. Whether selenite (Se) can attenuate insulin resistance in established lipotoxic and obese conditions is unclear. We confirm that GPX3 mRNA expression in adipose tissue correlates with BMI in humans. Cultivating 3T3-L1 pre-adipocytes in palmitate-containing medium followed by Se treatment attenuates insulin resistance with enhanced GPx3 and IR expression and adipocyte differentiation. However, feeding obese mice a selenium-enriched high-fat diet (SRHFD) only resulted in a modest increase in overall selenoprotein gene expression in WAT in mice with unaltered body weight development, glucose tolerance, and insulin resistance. While Se supplementation improved adipocyte morphology, it did not alter WAT insulin sensitivity. However, mice fed a SRHFD exhibited increased insulin content in the pancreas. Overall, while selenite protects against palmitate-induced insulin resistance in vitro, obesity impedes the effect of selenite on insulin action and adipose tissue metabolism in vivo.
The intake of high-fat diets (HFDs) containing large amounts of saturated long-chain fatty acids leads to obesity, oxidative stress, inflammation, and insulin resistance. The trace element selenium, as a crucial part of antioxidative selenoproteins, can protect against the development of diet-induced insulin resistance in white adipose tissue (WAT) by increasing glutathione peroxidase 3 (GPx3) and insulin receptor (IR) expression. Whether selenite (Se) can attenuate insulin resistance in established lipotoxic and obese conditions is unclear. We confirm that GPX3 mRNA expression in adipose tissue correlates with BMI in humans. Cultivating 3T3-L1 pre-adipocytes in palmitate-containing medium followed by Se treatment attenuates insulin resistance with enhanced GPx3 and IR expression and adipocyte differentiation. However, feeding obese mice a selenium-enriched high-fat diet (SRHFD) only resulted in a modest increase in overall selenoprotein gene expression in WAT in mice with unaltered body weight development, glucose tolerance, and insulin resistance. While Se supplementation improved adipocyte morphology, it did not alter WAT insulin sensitivity. However, mice fed a SRHFD exhibited increased insulin content in the pancreas. Overall, while selenite protects against palmitate-induced insulin resistance in vitro, obesity impedes the effect of selenite on insulin action and adipose tissue metabolism in vivo.
This study examines the access to healthcare for children and adolescents with three common chronic diseases (type-1 diabetes (T1D), obesity, or juvenile idiopathic arthritis (JIA)) within the 4th (Delta), 5th (Omicron), and beginning of the 6th (Omicron) wave (June 2021 until July 2022) of the COVID-19 pandemic in Germany in a cross-sectional study using three national patient registries. A paper-and-pencil questionnaire was given to parents of pediatric patients (<21 years) during the routine check-ups. The questionnaire contains self-constructed items assessing the frequency of healthcare appointments and cancellations, remote healthcare, and satisfaction with healthcare. In total, 905 parents participated in the T1D-sample, 175 in the obesity-sample, and 786 in the JIA-sample. In general, satisfaction with healthcare (scale: 0–10; 10 reflecting the highest satisfaction) was quite high (median values: T1D 10, JIA 10, obesity 8.5). The proportion of children and adolescents with canceled appointments was relatively small (T1D 14.1%, JIA 11.1%, obesity 20%), with a median of 1 missed appointment, respectively. Only a few parents (T1D 8.6%; obesity 13.1%; JIA 5%) reported obstacles regarding health services during the pandemic. To conclude, it seems that access to healthcare was largely preserved for children and adolescents with chronic health conditions during the COVID-19 pandemic in Germany.
This study examines the access to healthcare for children and adolescents with three common chronic diseases (type-1 diabetes (T1D), obesity, or juvenile idiopathic arthritis (JIA)) within the 4th (Delta), 5th (Omicron), and beginning of the 6th (Omicron) wave (June 2021 until July 2022) of the COVID-19 pandemic in Germany in a cross-sectional study using three national patient registries. A paper-and-pencil questionnaire was given to parents of pediatric patients (<21 years) during the routine check-ups. The questionnaire contains self-constructed items assessing the frequency of healthcare appointments and cancellations, remote healthcare, and satisfaction with healthcare. In total, 905 parents participated in the T1D-sample, 175 in the obesity-sample, and 786 in the JIA-sample. In general, satisfaction with healthcare (scale: 0–10; 10 reflecting the highest satisfaction) was quite high (median values: T1D 10, JIA 10, obesity 8.5). The proportion of children and adolescents with canceled appointments was relatively small (T1D 14.1%, JIA 11.1%, obesity 20%), with a median of 1 missed appointment, respectively. Only a few parents (T1D 8.6%; obesity 13.1%; JIA 5%) reported obstacles regarding health services during the pandemic. To conclude, it seems that access to healthcare was largely preserved for children and adolescents with chronic health conditions during the COVID-19 pandemic in Germany.
Adipositas gilt seit einigen Jahren als eine der häufigsten chronischen Erkrankungen des Kindes- und Jugendalters. Welche Faktoren zu einer erfolgreichen Behandlung der Adipositas im Kindes- und Jugendalter führen, sind jedoch noch immer nicht ausreichend geklärt. Ein wichtiger – bisher jedoch weitgehend unbeachteter – Faktor, welcher möglicherweise wegweisend für den Therapieverlauf sein kann, ist das subjektive Krankheitskonzept der betroffenen Kinder. Das bedeutsamste theoretische Modell, welches den Einfluss der individuellen Krankheitsvorstellungen auf den Regulationsprozess eines Menschen im Umgang mit Erkrankungen beschreibt, ist das Common Sense Model of Illness Representation (CSM) von Howard Leventhal. Ziel der vorliegenden Arbeit war es die subjektiven Krankheitskonzepte adipöser Kinder zu erfassen und ihren Einfluss auf den Regulationsprozess zu analysieren. In einer ersten Untersuchung wurde mittels Daten von 168 adipösen Kindern im Alter von 8 bis 12 Jahren zunächst ein Fragebogen zur Erfassung der subjektiven Krankheitskonzepte entwickelt. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass der Fragebogen als reliabel und valide eingeschätzt werden kann. Mit Hilfe dieses Fragebogens konnte nachgewiesen werden, dass adipöse Kinder Konstrukte über ihre Erkrankung haben, welche in eigenständigen Dimensionen gespeichert werden. Die gefundenen initialen Krankheitskonzepte adipöser Kinder ergeben ein homogenes erwartungskonformes Bild. In einer zweiten Untersuchung wurden anschließend die subjektiven Krankheitskonzepte adipöser Kinder, die Bewältigungsstrategien sowie gesundheits- und krankheitsrelevante Kriteriumsvariablen untersucht. Die Befragungen erfolgten vor Beginn einer stationären Reha (T1), am Ende der Reha (T2) sowie sechs Monate nach Reha-Ende (T3). Von 107 Kindern liegen Daten zu allen drei Messzeitpunkten vor. Es konnte ein Zusammenhang zwischen Krankheitskonzepten, Bewältigungsstrategien und spezifischen Kriteriumsvariablen bei adipösen Kindern nachgewiesen werden. Die Analyse der Wirkzusammenhänge konnte zeigen, dass die kindlichen Krankheitskonzepte – neben den indirekten Einflüssen über die Bewältigungsstrategien – die Kriteriumsvariablen vor allem auch direkt beeinflussen können. Der Einfluss der initialen Krankheitskonzepte adipöser Kinder konnte hierbei sowohl im querschnittlichen als auch im längsschnittlichen Design bestätigt werden. Zudem konnten vielfältige Einflüsse der Veränderung der subjektiven Krankheitskonzepte während der Therapie gefunden werden. Die Veränderungen der Krankheitskonzepte wirken sowohl mittelfristig auf die individuellen Bewältigungsstrategien am Ende der Reha als auch längerfristig auf die adipositasspezifischen Kriteriumsvariablen Gewicht, Ernährung, Bewegung und Lebensqualität. Die Befunde stärken die Relevanz und das Potential der zielgerichteten Modifikation adaptiver bzw. maladaptiver Krankheitskonzepte innerhalb der stationären Therapie der kindlichen Adipositas. Zudem konnte bestätigt werden, dass subjektive Krankheitskonzepte und ihre Veränderung innerhalb der Therapie einen relevanten Beitrag zur Vorhersage des kindlichen Therapieerfolgs über einen längerfristigen Zeitraum leisten können.
Dietary methionine restriction (MR) is well known to reduce body weight by increasing energy expenditure (EE) and insulin sensitivity. An elevated concentration of circulating fibroblast growth factor 21 (FGF21) has been implicated as a potential underlying mechanism. The aims of our study were to test whether dietary MR in the context of a high-fat regimen protects against type 2 diabetes in mice and to investigate whether vegan and vegetarian diets, which have naturally low methionine levels, modulate circulating FGF21 in humans. New Zealand obese (NZO) mice, a model for polygenic obesity and type 2 diabetes, were placed on isocaloric high-fat diets (protein, 16 kcal%; carbohydrate, 52 kcal%; fat, 32 kcal%) that provided methionine at control (Con; 0.86% methionine) or low levels (0.17%) for 9 wk. Markers of glucose homeostasis and insulin sensitivity were analyzed. Among humans, low methionine intake and circulating FGF21 levels were investigated by comparing a vegan and a vegetarian diet to an omnivore diet and evaluating the effect of a short-term vegetarian diet on FGF21 induction. In comparison with the Con group, MR led to elevated plasma FGF21 levels and prevented the onset of hyperglycemia in NZO mice. MR-fed mice exhibited increased insulin sensitivity, higher plasma adiponectin levels, increased EE, and up-regulated expression of thermogenic genes in subcutaneous white adipose tissue. Food intake and fat mass did not change. Plasma FGF21 levels were markedly higher in vegan humans compared with omnivores, and circulating FGF21 levels increased significantly in omnivores after 4 d on a vegetarian diet. These data suggest that MR induces FGF21 and protects NZO mice from high-fat diet-induced glucose intolerance and type 2 diabetes. The normoglycemic phenotype in vegans and vegetarians may be caused by induced FGF21. MR akin to vegan and vegetarian diets in humans may offer metabolic benefits via increased circulating levels of FGF21 and merits further investigation.-Castano-Martinez, T., Schumacher, F., Schumacher, S., Kochlik, B., Weber, D., Grune, T., Biemann, R., McCann, A., Abraham, K., Weikert, C., Kleuser, B., Schurmann, A., Laeger, T. Methionine restriction prevents onset of type 2 diabetes in NZO mice.
Obesity is a major health problem for many developing and industrial countries. Increasing rates reach almost 50 % of the population in some countries and related metabolic diseases including cardiovascular events and T2DM are challenging the health systems. Adiposity, an increase in body fat mass, is a major hallmark of obesity. Adipose tissue is long known not only to store lipids but also to influence whole-body metabolism including food intake, energy expenditure and insulin sensitivity. Adipocytes can store lipids and thereby protect other tissue from lipotoxic damage. However, if the energy intake is higher than the energy expenditure over a sustained time period, adipose tissue will expand. This can lead to an impaired adipose tissue function resulting in higher levels of plasma lipids, which can affect other tissue like skeletal muscle, finally leading to metabolic complications. Several studies showed beneficial metabolic effects of weight reduction in obese subjects immediately after weight loss. However, weight regain is frequently observed along with potential negative effects on cardiovascular risk factors and a high intra-individual response.
We performed a body weight maintenance study investigating the mechanisms of weight maintenance after intended WR. Therefore we used a low caloric diet followed by a 12-month life-style intervention. Comprehensive phenotyping including fat and muscle biopsies was conducted to investigate hormonal as well as metabolic influences on body weight regulation. In this study, we showed that weight reduction has numerous potentially beneficial effects on metabolic parameters. After 3-month WR subjects showed significant weight and fat mass reduction, lower TG levels as well as higher insulin sensitivity. Using RNA-Seq to analyse whole fat and muscle transcriptome a strong impact of weight reduction on adipose tissue gene expression was observed. Gene expression alterations over weight reduction included several cellular metabolic genes involved in lipid and glucose metabolism as well as insulin signalling and regulatory pathways. These changes were also associated with anthropometric parameters assigning body composition. Our data indicated that weight reduction leads to a decreased expression of several lipid catabolic as well as anabolic genes. Long-term body weight maintenance might be influenced by several parameters including hormones, metabolic intermediates as well as the transcriptional landscape of metabolic active tissues. Our data showed that genes involved in biosynthesis of unsaturated fatty acids might influence the BMI 18-month after a weight reduction phase. This was further supported by analysing metabolic parameters including RQ and FFA levels. We could show that subjects maintaining their lost body weight had a higher RQ and lower FFA levels, indicating increased metabolic flexibility in subjects.
Using this transcriptomic approach we hypothesize that low expression levels of lipid synthetic genes in adipose tissue together with a higher mitochondrial activity in skeletal muscle tissue might be beneficial in terms of body weight maintenance.
The microbial community populating the human digestive tract has been linked to the development of obesity, diabetes and liver diseases. Proposed mechanisms on how the gut microbiota could contribute to obesity and metabolic diseases include: (1) improved energy extraction from diet by the conversion of dietary fibre to SCFA; (2) increased intestinal permeability for bacterial lipopolysaccharides (LPS) in response to the consumption of high-fat diets resulting in an elevated systemic LPS level and low-grade inflammation. Animal studies indicate differences in the physiologic effects of fermentable and non-fermentable dietary fibres as well as differences in long-and short-term effects of fermentable dietary fibre. The human intestinal microbiome is enriched in genes involved in the degradation of indigestible polysaccharides. The extent to which dietary fibres are fermented and in which molar ratio SCFA are formed depends on their physicochemical properties and on the individual microbiome. Acetate and propionate play an important role in lipid and glucose metabolism. Acetate serves as a substrate for de novo lipogenesis in liver, whereas propionate can be utilised for gluconeogenesis. The conversion of fermentable dietary fibre to SCFA provides additional energy to the host which could promote obesity. However, epidemiologic studies indicate that diets rich in fibre rather prevent than promote obesity development. This may be due to the fact that SCFA are also ligands of free fatty acid receptors (FFAR). Activation of FFAR leads to an increased expression and secretion of enteroendocrine hormones such as glucagon-like-peptide 1 or peptide YY which cause satiety. In conclusion, the role of SCFA in host energy balance needs to be re-evaluated.
As of late, epidemiological studies have highlighted a strong association of dairy intake with lower disease risk, and similarly with an increased amount of odd-chain fatty acids (OCFA). While the OCFA also demonstrate inverse associations with disease incidence, the direct dietary sources and mode of action of the OCFA remain poorly understood.
The overall aim of this thesis was to determine the impact of two main fractions of dairy, milk fat and milk protein, on OCFA levels and their influence on health outcomes under high-fat (HF) diet conditions. Both fractions represent viable sources of OCFA, as milk fats contain a significant amount of OCFA and milk proteins are high in branched chain amino acids (BCAA), namely valine (Val) and isoleucine (Ile), which can produce propionyl-CoA (Pr-CoA), a precursor for endogenous OCFA synthesis, while leucine (Leu) does not. Additionally, this project sought to clarify the specific metabolic effects of the OCFA heptadecanoic acid (C17:0).
Both short-term and long-term feeding studies were performed using male C57BL/6JRj mice fed HF diets supplemented with milk fat or C17:0, as well as milk protein or individual BCAA (Val; Leu) to determine their influences on OCFA and metabolic health. Short-term feeding revealed that both milk fractions induce OCFA in vivo, and the increases elicited by milk protein could be, in part, explained by Val intake. In vitro studies using primary hepatocytes further showed an induction of OCFA after Val treatment via de novo lipogenesis and increased α-oxidation. In the long-term studies, both milk fat and milk protein increased hepatic and circulating OCFA levels; however, only milk protein elicited protective effects on adiposity and hepatic fat accumulation—likely mediated by the anti-obesogenic effects of an increased Leu intake. In contrast, Val feeding did not increase OCFA levels nor improve obesity, but rather resulted in glucotoxicity-induced insulin resistance in skeletal muscle mediated by its metabolite 3-hydroxyisobutyrate (3-HIB). Finally, while OCFA levels correlated with improved health outcomes, C17:0 produced negligible effects in preventing HF-diet induced health impairments.
The results presented herein demonstrate that the beneficial health outcomes associated with dairy intake are likely mediated through the effects of milk protein, while OCFA levels are likely a mere association and do not play a significant causal role in metabolic health under HF conditions. Furthermore, the highly divergent metabolic effects of the two BCAA, Leu and Val, unraveled herein highlight the importance of protein quality.