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Aims/hypothesis Polycystic ovary syndrome (PCOS) is a risk factor of type 2 diabetes. Screening for impaired glucose metabolism (IGM) with an OGTT has been recommended, but this is relatively time-consuming and inconvenient. Thus, a strategy that could minimise the need for an OGTT would be beneficial. Materials and methods Consecutive PCOS patients (n=118) with fasting glucose < 6.1 mmol/l were included in the study. Parameters derived from medical history, clinical examination and fasting blood samples were assessed by decision tree modelling for their ability to discriminate women with IGM (2-h OGTT value >= 7.8 mmol/l) from those with NGT. Results According to the OGTT results, 93 PCOS women had NGT and 25 had IGM. The best decision tree consisted of HOMA-IR, the proinsulin:insulin ratio, proinsulin, 17-OH progesterone and the ratio of luteinising hormone:follicle-stimulating hormone. This tree identified 69 women with NGT. The remaining 49 women included all women with IGM (100% sensitivity, 74% specificity to detect IGM). Pruning this tree to three levels still identified 53 women with NGT (100% sensitivity, 57% specificity to detect IGM). Restricting the data matrix used for tree modelling to medical history and clinical parameters produced a tree using BMI, waist circumference and WHR. Pruning this tree to two levels separated 27 women with NGT (100% sensitivity, 29% specificity to detect IGM). The validity of both trees was tested by a leave-10%-out cross-validation. Conclusions/interpretation Decision trees are useful tools for separating PCOS women with NGT from those with IGM. They can be used for stratifying the metabolic screening of PCOS women, whereby the number of OGTTs can be markedly reduced.
Overweight and obesity are associated with hyperinsulinemia, insulin resistance, and a low-grade inflammation. Although hyperinsulinemia is generally thought to result from an attempt of the beta-cell to compensate for insulin resistance, there is evidence that hyperinsulinaemia itself may contribute to the development of insulin resistance and possibly the low-grade inflammation. To test this hypothesis, U937 macrophages were exposed to insulin. In these cells, insulin induced expression of the proinflammatory cytokines IL-1 beta, IL-8, CCL2, and OSM. The insulin-elicited induction of IL-1 beta was independent of the presence of endotoxin and most likely mediated by an insulin-dependent activation of NF-kappa B. Supernatants of the insulin-treated U937 macrophages rendered primary cultures of rat hepatocytes insulin resistant; they attenuated the insulin-dependent induction of glucokinase by 50%. The cytokines contained in the supernatants of insulin-treated U937 macrophages activated ERK1/2 and IKK beta, resulting in an inhibitory serine phosphorylation of the insulin receptor substrate. In addition, STAT3 was activated and SOCS3 induced, further contributing to the interruption of the insulin receptor signal chain in hepatocytes. These results indicate that hyperinsulinemia per se might contribute to the low-grade inflammation prevailing in overweight and obese patients and thereby promote the development of insulin resistance particularly in the liver, because the insulin concentration in the portal circulation is much higher than in all other tissues.
Insulinresistenz ist ein zentraler Bestandteil des metabolischen Syndroms und trägt maßgeblich zur Ausbildung eines Typ-2-Diabetes bei. Eine mögliche Ursache für die Entstehung von Insulinresistenz ist eine chronische unterschwellige Entzündung, welche ihren Ursprung im Fettgewebe übergewichtiger Personen hat. Eingewanderte Makrophagen produzieren vermehrt pro-inflammatorische Mediatoren, wie Zytokine und Prostaglandine, wodurch die Konzentrationen dieser Substanzen sowohl lokal als auch systemisch erhöht sind. Darüber hinaus weisen übergewichtige Personen einen gestörten Fettsäuremetabolismus und eine erhöhte Darmpermeabilität auf. Ein gesteigerter Flux an freien Fettsäuren vom Fettgewebe in andere Organe führt zu einer lokalen Konzentrationssteigerung in diesen Organen. Eine erhöhte Darmpermeabilität erleichtert das Eindringen von Pathogenen und anderer körperfremder Substanzen in den Körper.
Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob hohe Konzentrationen von Insulin, des bakteriellen Bestandteils Lipopolysaccharid (LPS) oder der freien Fettsäure Palmitat eine Entzündungsreaktion in Makrophagen auslösen oder verstärken können und ob diese Entzündungsantwort zur Ausbildung einer Insulinresistenz beitragen kann. Weiterhin sollte untersucht werden, ob Metabolite und Signalsubstanzen, deren Konzentrationen beim metabolischen Syndrom erhöht sind, die Produktion des Prostaglandins (PG) E2 begünstigen können und ob dieses wiederum die Entzündungsreaktion und seine eigene Produktion in Makrophagen regulieren kann. Um den Einfluss dieser Faktoren auf die Produktion pro-inflammatorischer Mediatoren in Makrophagen zu untersuchen, wurden Monozyten-artigen Zelllinien und primäre humane Monozyten, welche aus dem Blut gesunder Probanden isoliert wurden, in Makrophagen differenziert und mit Insulin, LPS, Palmitat und/ oder PGE2 inkubiert. Überdies wurden primäre Hepatozyten der Ratte isoliert und mit Überständen Insulin-stimulierter Makrophagen inkubiert, um zu untersuchen, ob die Entzündungsanwort in Makrophagen an der Ausbildung einer Insulinresistenz in Hepatozyten beteiligt ist.
Insulin induzierte die Expression pro-inflammatorischer Zytokine in Makrophagen-artigen Zelllinien wahrscheinlich vorrangig über den Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Akt-Signalweg mit anschließender Aktiverung des Transkriptionsfaktors NF-κB (nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells). Die dabei ausgeschütteten Zytokine hemmten in primären Hepatozyten der Ratte die Insulin-induzierte Expression der Glukokinase durch Überstände Insulin-stimulierter Makrophagen.
Auch LPS oder Palmitat, deren lokale Konzentrationen im Zuge des metabolischen Syndroms erhöht sind, waren in der Lage, die Expression pro-inflammatorischer Zytokine in Makrophagen-artigen Zelllinien zu stimulieren. Während LPS seine Wirkung, laut Literatur, unbestritten über eine Aktivierung des Toll-ähnlichen Rezeptors (toll-like receptor; TLR) 4 vermittelt, scheint Palmitat jedoch weitestgehend TLR4-unabhängig wirken zu können. Vielmehr schien die de novo-Ceramidsynthese eine entscheidene Rolle zu spielen. Darüber hinaus verstärkte Insulin sowohl die LPS- als auch die Palmitat-induzierte Ent-zündungsantwort in beiden Zelllinien. Die in Zelllinien gewonnenen Ergebnisse wurden größtenteils in primären humanen Makrophagen bestätigt.
Desweiteren induzierten sowohl Insulin als auch LPS oder Palmitat die Produktion von PGE2 in den untersuchten Makrophagen. Die Daten legen nahe, dass dies auf eine gesteigerte Expression PGE2-synthetisierender Enzyme zurückzuführen ist.
PGE2 wiederum hemmte auf der einen Seite die Stimulus-abhängige Expression des pro-inflammatorischen Zytokins Tumornekrosefaktor (TNF) α in U937-Makrophagen. Auf der anderen Seite verstärkte es jedoch die Expression der pro-inflammatorischen Zytokine Interleukin- (IL-) 1β und IL-8. Darüber hinaus verstärkte es die Expression von IL-6-Typ-Zytokinen, welche sowohl pro- als auch anti-inflammatorisch wirken können. Außerdem vestärkte PGE2 die Expression PGE2-synthetisierender Enzyme. Es scheint daher in der Lage zu sein, seine eigene Synthese zu verstärken.
Zusammenfassend kann die Freisetzung pro-inflammatorischer Mediatoren aus Makro-phagen im Zuge einer Hyperinsulinämie die Entstehung einer Insulinresistenz begünstigen. Insulin ist daher in der Lage, einen Teufelskreis der immer stärker werdenden Insulin-resistenz in Gang zu setzen.
Auch Metabolite und Signalsubstanzen, deren Konzentrationen beim metabolischen Syndrom erhöht sind (zum Beispiel LPS, freie Fettsäuren und PGE2), lösten Entzündungsantworten in Makrophagen aus. Das wechselseitige Zusammenspiel von Insulin und diesen Metaboliten und Signalsubstanzen löste eine stärkere Entzündungsantwort in Makrophagen aus als jeder der Einzelkomponenten. Die dadurch freigesetzten Zytokine könnten zur Manifestation einer Insulinresistenz und des metabolischen Syndroms beitragen.
Saliva samples as a tool to study the effect of meal timing on metabolic and inflammatory biomarkers
(2020)
Meal timing affects metabolic regulation in humans. Most studies use blood samples fortheir investigations. Saliva, although easily available and non-invasive, seems to be rarely used forchrononutritional studies. In this pilot study, we tested if saliva samples could be used to studythe effect of timing of carbohydrate and fat intake on metabolic rhythms. In this cross-over trial, 29 nonobese men were randomized to two isocaloric 4-week diets: (1) carbohydrate-rich meals until13:30 and high-fat meals between 16:30 and 22:00 or (2) the inverse order of meals. Stimulated salivasamples were collected every 4 h for 24 h at the end of each intervention, and levels of hormones andinflammatory biomarkers were assessed in saliva and blood. Cortisol, melatonin, resistin, adiponectin, interleukin-6 and MCP-1 demonstrated distinct diurnal variations, mirroring daytime reports inblood and showing significant correlations with blood levels. The rhythm patterns were similar forboth diets, indicating that timing of carbohydrate and fat intake has a minimal effect on metabolicand inflammatory biomarkers in saliva. Our study revealed that saliva is a promising tool for thenon-invasive assessment of metabolic rhythms in chrononutritional studies, but standardisation of sample collection is needed in out-of-lab studies.
Saliva samples as a tool to study the effect of meal timing on metabolic and inflammatory biomarkers
(2020)
Meal timing affects metabolic regulation in humans. Most studies use blood samples fortheir investigations. Saliva, although easily available and non-invasive, seems to be rarely used forchrononutritional studies. In this pilot study, we tested if saliva samples could be used to studythe effect of timing of carbohydrate and fat intake on metabolic rhythms. In this cross-over trial, 29 nonobese men were randomized to two isocaloric 4-week diets: (1) carbohydrate-rich meals until13:30 and high-fat meals between 16:30 and 22:00 or (2) the inverse order of meals. Stimulated salivasamples were collected every 4 h for 24 h at the end of each intervention, and levels of hormones andinflammatory biomarkers were assessed in saliva and blood. Cortisol, melatonin, resistin, adiponectin, interleukin-6 and MCP-1 demonstrated distinct diurnal variations, mirroring daytime reports inblood and showing significant correlations with blood levels. The rhythm patterns were similar forboth diets, indicating that timing of carbohydrate and fat intake has a minimal effect on metabolicand inflammatory biomarkers in saliva. Our study revealed that saliva is a promising tool for thenon-invasive assessment of metabolic rhythms in chrononutritional studies, but standardisation of sample collection is needed in out-of-lab studies.
Role of GDF15 in active lifestyle induced metabolic adaptations and acute exercise response in mice
(2019)
Physical activity is an important contributor to muscle adaptation and metabolic health. Growth differentiation factor 15 (GDF15) is established as cellular and nutritional stress-induced cytokine but its physiological role in response to active lifestyle or acute exercise is unknown. Here, we investigated the metabolic phenotype and circulating GDF15 levels in lean and obese male C57BI/6J mice with long-term voluntary wheel running (VWR) intervention. Additionally, treadmill running capacity and exercise-induced muscle gene expression was examined in GDF15-ablated mice. Active lifestyle mimic via VWR improved treadmill running performance and, in obese mice, also metabolic phenotype. The post-exercise induction of skeletal muscle transcriptional stress markers was reduced by VWR. Skeletal muscle GDF15 gene expression was very low and only transiently increased post-exercise in sedentary but not in active mice. Plasma GDF15 levels were only marginally affected by chronic or acute exercise. In obese mice, VWR reduced GDF15 gene expression in different tissues but did not reverse elevated plasma GDF15. Genetic ablation of GDF15 had no effect on exercise performance but augmented the post exercise expression of transcriptional exercise stress markers (Atf3, Atf6, and Xbp1s) in skeletal muscle. We conclude that skeletal muscle does not contribute to circulating GDF15 in mice, but muscle GDF15 might play a protective role in the exercise stress response.
Macrophages in pathologically expanded dysfunctional white adipose tissue are exposed to a mix of potential modulators of inflammatory response, including fatty acids released from insulin-resistant adipocytes, increased levels of insulin produced to compensate insulin resistance, and prostaglandin E₂ (PGE₂) released from activated macrophages. The current study addressed the question of how palmitate might interact with insulin or PGE₂ to induce the formation of the chemotactic pro-inflammatory cytokine interleukin-8 (IL-8). Human THP-1 cells were differentiated into macrophages. In these macrophages, palmitate induced IL-8 formation. Insulin enhanced the induction of IL-8 formation by palmitate as well as the palmitate-dependent stimulation of PGE₂ synthesis. PGE₂ in turn elicited IL-8 formation on its own and enhanced the induction of IL-8 release by palmitate, most likely by activating the EP4 receptor. Since IL-8 causes insulin resistance and fosters inflammation, the increase in palmitate-induced IL-8 formation that is caused by hyperinsulinemia and locally produced PGE₂ in chronically inflamed adipose tissue might favor disease progression in a vicious feed-forward cycle.
Macrophages in pathologically expanded dysfunctional white adipose tissue are exposed to a mix of potential modulators of inflammatory response, including fatty acids released from insulin-resistant adipocytes, increased levels of insulin produced to compensate insulin resistance, and prostaglandin E₂ (PGE₂) released from activated macrophages. The current study addressed the question of how palmitate might interact with insulin or PGE₂ to induce the formation of the chemotactic pro-inflammatory cytokine interleukin-8 (IL-8). Human THP-1 cells were differentiated into macrophages. In these macrophages, palmitate induced IL-8 formation. Insulin enhanced the induction of IL-8 formation by palmitate as well as the palmitate-dependent stimulation of PGE₂ synthesis. PGE₂ in turn elicited IL-8 formation on its own and enhanced the induction of IL-8 release by palmitate, most likely by activating the EP4 receptor. Since IL-8 causes insulin resistance and fosters inflammation, the increase in palmitate-induced IL-8 formation that is caused by hyperinsulinemia and locally produced PGE₂ in chronically inflamed adipose tissue might favor disease progression in a vicious feed-forward cycle.
Weltweit sind fast 40 % der Bevölkerung übergewichtig und die Prävalenz von Adipositas, Insulinresistenz und den resultierenden Folgeerkrankungen wie dem Metabolischen Syndrom und Typ-2-Diabetes steigt rapide an. Als häufigste Ursachen werden diätetisches Fehlverhalten und mangelnde Bewegung angesehen. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), deren Hauptcharakteristikum die exzessive Akkumulation von Lipiden in der Leber ist, korreliert mit dem Body Mass Index (BMI). NAFLD wird als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms angesehen und ist inzwischen die häufigste Ursache für Leberfunktionsstörungen. Die Erkrankung umfasst sowohl die benigne hepatische Steatose (Fettleber) als auch die progressive Form der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), bei der die Steatose von Entzündung und Fibrose begleitet ist. Die Ausbildung einer NASH erhöht das Risiko, ein hepatozelluläres Karzinom (HCC) zu entwickeln und kann zu irreversibler Leberzirrhose und terminalem Organversagen führen. Nahrungsbestandteile wie Cholesterol und Fett-reiche Diäten werden als mögliche Faktoren diskutiert, die den Übergang einer einfachen Fettleber zur schweren Verlaufsform der Steatohepatitis / NASH begünstigen. Eine Ausdehnung des Fettgewebes wird von Insulinresistenz und einer niedrig-gradigen chronischen Entzündung des Fettgewebes begleitet. Neben Endotoxinen aus dem Darm gelangen Entzündungsmediatoren aus dem Fettgewebe zur Leber. Als Folge werden residente Makrophagen der Leber, die Kupfferzellen, aktiviert, die eine Entzündungsantwort initiieren und weitere pro-inflammatorische Mediatoren freisetzen, zu denen Chemokine, Cytokine und Prostanoide wie Prostaglandin E2 (PGE2) gehören. In dieser Arbeit soll aufgeklärt werden, welchen Beitrag PGE2 an der Ausbildung von Insulinresistenz, hepatischer Steatose und Entzündung im Rahmen von Diät-induzierter NASH im komplexen Zusammenspiel mit der Regulation der Cytokin-Produktion und anderen Co-Faktoren wie Hyperinsulinämie und Hyperlipidämie hat. In murinen und humanen Makrophagen-Populationen wurde untersucht, welche Faktoren die Bildung von PGE2 fördern und wie PGE2 die Entzündungsantwort aktivierter Makrophagen reguliert. In primären Hepatozyten der Ratte sowie in isolierten humanen Hepatozyten und Zelllinien wurde der Einfluss von PGE2 allein und in Kombination mit Cytokinen, deren Bildung durch PGE2 beeinflusst werden kann, auf die Insulin-abhängige Regulation des Glucose- und Lipid-stoffwechsels untersucht. Um den Einfluss von PGE2 im komplexen Zusammenspiel der Zelltypen in der Leber und im Gesamtorganismus zu erfassen, wurden Mäuse, in denen die PGE2-Synthese durch die Deletion der mikrosomalen PGE-Synthase 1 (mPGES1) vermindert war, mit einer NASH-induzierenden Diät gefüttert. In Lebern von Patienten mit NASH oder in Mäusen mit Diät-induzierter NASH war die Expression der PGE2-synthetisierenden Enzyme Cyclooxygenase 2 (COX2) und mPGES1 sowie die Bildung von PGE2 im Vergleich zu gesunden Kontrollen gesteigert und korrelierte mit dem Schweregrad der Lebererkrankung. In primären Makrophagen aus den Spezies Mensch, Maus und Ratte sowie in humanen Makrophagen-Zelllinien war die Bildung pro-inflammatorischer Mediatoren wie Chemokinen, Cytokinen und Prostaglandinen wie PGE2 verstärkt, wenn die Zellen mit Endotoxinen wie Lipopolysaccharid (LPS), Fettsäuren wie Palmitinsäure, Cholesterol und Cholesterol-Kristallen oder Insulin, das als Folge der kompensatorischen Hyperinsulinämie bei Insulinresistenz verstärkt freigesetzt wird, inkubiert wurden. Insulin steigerte dabei synergistisch mit LPS oder Palmitinsäure die Synthese von PGE2 sowie der anderen Entzündungsmediatoren wie Interleukin (IL) 8 und IL-1β. PGE2 reguliert die Entzündungsantwort: Neben der Induktion der eigenen Synthese-Enzyme verstärkte PGE2 die Expression der Immunzell-rekrutierenden Chemokine IL-8 und (C-C-Motiv)-Ligand 2 (CCL2) sowie die der pro-inflammatorischen Cytokine IL-1β und IL-6 in Makrophagen und kann so zur Verstärkung der Entzündungsreaktion beitragen. Außerdem förderte PGE2 die Bildung von Oncostatin M (OSM) und OSM induzierte in einer positiven Rückkopplungsschleife die Expression der PGE2-synthetisierenden Enzyme. Andererseits hemmte PGE2 die basale und LPS-vermittelte Bildung des potenten pro-inflammatorischen Cytokins Tumornekrosefaktor α (TNFα) und kann so die Entzündungsreaktion abschwächen. In primären Hepatozyten der Ratte und humanen Hepatozyten beeinträchtigte PGE2 direkt die Insulin-abhängige Aktivierung der Insulinrezeptor-Signalkette zur Steigerung der Glucose-Verwertung, in dem es durch Signalketten, die den verschiedenen PGE2-Rezeptoren nachgeschaltet sind, Kinasen wie ERK1/2 und IKKβ aktivierte und eine inhibierende Serin-Phosphorylierung der Insulinrezeptorsubstrate bewirkte. PGE2 verstärkte außerdem die IL-6- oder OSM-vermittelte Insulinresistenz und Steatose in primären Hepatozyten der Ratte. Die Wirkung von PGE2 im Gesamtorganismus sollte in Mäusen mit Diät-induzierter NASH untersucht werden. Die Fütterung einer Hochfett-Diät mit Schmalz als Fettquelle, das vor allem gesättigte Fettsäuren enthält, verursachte Fettleibigkeit, Insulinresistenz und eine hepatische Steatose in Wildtyp-Mäusen. In Tieren, die eine Hochfett-Diät mit Sojaöl als Fettquelle, das vor allem (ω-6)-mehrfach-ungesättigte Fettsäuren (PUFAs) enthält, oder eine Niedrigfett-Diät mit Cholesterol erhielten, war lediglich eine hepatische Steatose nachweisbar, jedoch keine verstärkte Gewichtszunahme im Vergleich zu Geschwistertieren, die eine Standard-Diät bekamen. Im Gegensatz dazu verursachte die Fütterung einer Hochfett-Diät mit PUFA-reichem Sojaöl als Fettquelle in Kombination mit Cholesterol sowohl Fettleibigkeit und Insulinresistenz als auch hepatische Steatose mit Hepatozyten-Hypertrophie, lobulärer Entzündung und beginnender Fibrose in Wildtyp-Mäusen. Diese Tiere spiegelten alle klinischen und histologischen Parameter der humanen NASH im Metabolischen Syndrom wider. Nur die Kombination von hohen Mengen ungesättigter Fettsäuren aus Sojaöl und Cholesterol in der Nahrung führte zu einer exzessiven Akkumulation des Cholesterols und der Bildung von Cholesterol-Kristallen in den Hepatozyten, die zur Schädigung der Mitochondrien, schwerem oxidativem Stress und schließlich zum Absterben der Zellen führten. Als Konsequenz phagozytieren Kupfferzellen die Zelltrümmer der Cholesterol-überladenen Hepatozyten, werden dadurch aktiviert, setzen Chemokine, Cytokine und PGE2 frei, die die Entzündungsreaktion verstärken und die Infiltration von weiteren Immunzellen initiieren können und verursachen so eine Progression zur Steatohepatitis (NASH). Die Deletion der mikrosomalen PGE-Synthase 1 (mPGES1), dem induzierbaren Enzym der PGE2-Synthese aus Cyclooxygenase-abhängigen Vorstufen, reduzierte die Diät-abhängige Bildung von PGE2 in der Leber. Die Fütterung der NASH-induzierenden Diät verursachte in Wildtyp- und mPGES1-defizienten Mäusen eine ähnliche Fettleibigkeit und Zunahme der Fettmasse sowie die Ausbildung von hepatischer Steatose mit Entzündung und Fibrose (NASH) im histologischen Bild. In mPGES1-defizienten Mäusen waren jedoch Parameter für die Infiltration von Entzündungszellen und die Diät-abhängige Schädigung der Leber im Vergleich zu Wildtyp-Tieren erhöht, was sich auch in einer stärkeren Diät-induzierten systemischen Insulinresistenz widerspiegelte. Die Bildung des pro-inflammatorischen und pro-apoptotischen Cytokins TNFα war in mPGES1-defizienten Mäusen durch die Aufhebung der negativen Rückkopplungshemmung verstärkt, was einen gesteigerten Diät-induzierten Zelluntergang gestresster Lipid-überladener Hepatozyten und eine nach-geschaltete Entzündungsantwort zur Folge hatte. Zusammenfassend wurde unter den gewählten Versuchsbedingungen in vivo eine anti-inflammatorische Rolle von PGE2 verifiziert, da das Prostanoid vor allem indirekt durch die Hemmung der TNFα-vermittelten Entzündungsreaktion die Schädigung der Leber, die Verstärkung der Entzündung und die Ausbildung von Insulinresistenz im Rahmen der Diät-abhängigen Fettlebererkrankung abschwächte.
Macrophages in pathologically expanded dysfunctional white adipose tissue are exposed to a mix of potential modulators of inflammatory response, including fatty acids released from insulin-resistant adipocytes, increased levels of insulin produced to compensate insulin resistance, and prostaglandin E-2 (PGE(2)) released from activated macrophages. The current study addressed the question of how palmitate might interact with insulin or PGE(2) to induce the formation of the chemotactic pro-inflammatory cytokine interleukin-8 (IL-8). Human THP-1 cells were differentiated into macrophages. In these macrophages, palmitate induced IL-8 formation. Insulin enhanced the induction of IL-8 formation by palmitate as well as the palmitate-dependent stimulation of PGE(2) synthesis. PGE(2) in turn elicited IL-8 formation on its own and enhanced the induction of IL-8 release by palmitate, most likely by activating the EP4 receptor. Since IL-8 causes insulin resistance and fosters inflammation, the increase in palmitate-induced IL-8 formation that is caused by hyperinsulinemia and locally produced PGE(2) in chronically inflamed adipose tissue might favor disease progression in a vicious feed-forward cycle.