Refine
Has Fulltext
- yes (3)
Document Type
- Doctoral Thesis (3) (remove)
Is part of the Bibliography
- yes (3)
Keywords
- metabolic syndrome (3) (remove)
Institute
The ever-increasing fat content in Western diet, combined with decreased levels of physical activity, greatly enhance the incidence of metabolic-related diseases. Cancer cachexia (CC) and Metabolic syndrome (MetS) are both multifactorial highly complex metabolism related syndromes, whose etiology is not fully understood, as the mechanisms underlying their development are not completely unveiled. Nevertheless, despite being considered “opposite sides”, MetS and CC share several common issues such as insulin resistance and low-grade inflammation. In these scenarios, tissue macrophages act as key players, due to their capacity to produce and release inflammatory mediators. One of the main features of MetS is hyperinsulinemia, which is generally associated with an attempt of the β-cell to compensate for diminished insulin sensitivity (insulin resistance). There is growing evidence that hyperinsulinemia per se may contribute to the development of insulin resistance, through the establishment of low grade inflammation in insulin responsive tissues, especially in the liver (as insulin is secreted by the pancreas into the portal circulation). The hypothesis of the present study was that insulin may itself provoke an inflammatory response culminating in diminished hepatic insulin sensitivity. To address this premise, firstly, human cell line U937 differentiated macrophages were exposed to insulin, LPS and PGE2. In these cells, insulin significantly augmented the gene expression of the pro-inflammatory mediators IL-1β, IL-8, CCL2, Oncostatin M (OSM) and microsomal prostaglandin E2 synthase (mPGES1), and of the anti-inflammatory mediator IL-10. Moreover, the synergism between insulin and LPS enhanced the induction provoked by LPS in IL-1β, IL-8, IL-6, CCL2 and TNF-α gene. When combined with PGE2, insulin enhanced the induction provoked by PGE2 in IL-1β, mPGES1 and COX2, and attenuated the inhibition induced by PGE2 in CCL2 and TNF-α gene expression contributing to an enhanced inflammatory response by both mechanisms. Supernatants of insulin-treated U937 macrophages reduced the insulin-dependent induction of glucokinase in hepatocytes by 50%. Cytokines contained in the supernatant of insulin-treated U937 macrophages also activated hepatocytes ERK1/2, resulting in inhibitory serine phosphorylation of the insulin receptor substrate. Additionally, the transcription factor STAT3 was activated by phosphorylation resulting in the induction of SOCS3, which is capable of interrupting the insulin receptor signal chain. MicroRNAs, non-coding RNAs linked to protein expression regulation, nowadays recognized as active players in the generation of several inflammatory disorders such as cancer and type II diabetes are also of interest. Considering that in cancer cachexia, patients are highly affected by insulin resistance and inflammation, control, non-cachectic and cachectic cancer patients were selected and the respective circulating levels of pro-inflammatory mediators and microRNA-21-5p, a posttranscriptional regulator of STAT3 expression, assessed and correlated. Cachectic patients circulating cytokines IL-6 and IL-8 levels were significantly higher than those of non-cachectic and controls, and the expression of microRNA-21-5p was significantly lower. Additionally, microRNA-21-5p reduced expression correlated negatively with IL-6 plasma levels. These results indicate that hyperinsulinemia per se might contribute to the low grade inflammation prevailing in MetS patients and thereby promote the development
of insulin resistance particularly in the liver. Diminished MicroRNA-21-5p expression may enhance inflammation and STAT3 expression in cachectic patients, contributing to the development of insulin resistance.
Übergewicht, Diabetes oder Fettstoffwechselstörungen sind mit erniedrigten Adiponectinspiegeln assoziiert. Eine Modulation des Adiponectins kann durch genetische und metabolische Gegebenheiten erfolgen. Das Ziel dieser Arbeit war die Analyse von Faktoren, welche die Adiponectinspiegel beeinflussen können, sowie eine Charakterisierung der Oligomerverteilung unter verschiedenen metabolischen Bedingungen. In der MeSyBePo-Kohorte waren die zirkulierenden Adiponectinspiegel mit den Promotorpolymorphismen ADIPOQ -11377 C/G und ADIPOQ -11391 G/A im Adiponectingen assoziiert. Im Hinblick auf die metabolischen Faktoren korrelierte Adiponectin eng mit Parametern des Glukose- und Fettstoffwechsels sowie dem Übergewicht. Innerhalb von hyperinsulinämischen euglykämischen Clamps führte eine akute Hyperinsulinämie zu einer Abnahme der Adiponectinspiegel. Adiponectin zirkuliert im Serum als hochmolekulare (HMW), mittelmolekulare (MMW) und niedrigmolekulare (LMW) Spezies. Mit zunehmendem Körpergewicht konnte eine Verlagerung von HMW-Spezies hin zu den LMW-Spezies beobachtet werden. Durch eine moderate Gewichtsabnahme erhöhten sich die Anteile an HMW- und MMW-Adiponectin wieder. Während sich in Abhängigkeit vom Glukosemetabolismus keine Unterschiede in den Gesamtspiegeln ergaben, wurden bei Personen mit normaler Glukosetoleranz signifikant höhere Anteile an MMW-Adiponectin detektiert als bei Personen mit einem gestörten Glukosestoffwechsel. Insgesamt scheinen die HMW- und MMW-Spezies gegensätzlich zur LMW-Spezies reguliert zu werden. Die Arbeit unterstreicht die wichtige Rolle des Adiponectins im Glukose- und Fettstoffwechsel sowie bei einer Adipositas in vivo. Dabei waren Änderungen der Adiponectinspiegel bei Vorliegen von Insulinresistenz und Adipositas stets mit einer Umverteilung der Oligomerfraktionen verbunden. Vor allem die HMW- und MMW-Spezies des Adiponectins scheinen von entscheidender Bedeutung zu sein.
Das Metabolische Syndrom stellt eine Kombination verschiedener metabolischer Anomalien in einem Individuum dar. Starkes Übergewicht gilt als maßgebende Größe in der Genese des Syndroms, welches mit einem enormen Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einhergeht. Um die stark steigende Prävalenz des Metabolischen Syndroms einzudämmen, sind dringend Konzepte für die Behandlung, vor allem jedoch für die Prävention von Übergewicht erforderlich. Einen wichtigen Beitrag leisten diesbezüglich Ballaststoffe in der Ernährung. Sie tragen auf unterschiedlichen Wegen zur Gewichtskontrolle bei und beeinflussen zudem verschiedene mit dem Metabolischen Syndrom assoziierte Blutparameter. Ebenso werden protektive Effekte von Polyphenolen, welche zur Gruppe der sekundären Pflanzenstoffe zählen, beschrieben. Diese wirken u. a. auf den Glukose- sowie den Insulinhaushalt und greifen darüber hinaus in die Regulation der Fettverbrennung sowie des Energieverbrauches ein. Die Kombination beider Substanzgruppen verspricht bedeutendes gesundheitsförderndes Potential; dieses wurde gegenwärtig jedoch kaum untersucht. Carobballaststoff ist ein polyphenolreicher und vorwiegend unlöslicher Extrakt der Frucht des Johannisbrotbaumes (Ceratonia siliqua L). Bislang publizierte Studien zur physiologischen Wirksamkeit dieses Ballaststoffpräparates weisen sowohl beim Tier als auch beim Menschen bemerkenswerte hypocholesterinämische Eigenschaften nach. Inwiefern sich der Verzehr des Carobballaststoffes ebenso auf die Entwicklung von Übergewicht sowie anderen Messgrößen des Metabolischen Syndroms auswirkt, ist allerdings nicht bekannt. Die Zielstellung der Promotionsarbeit bestand darin, die postprandialen Wirkungen des Carobballaststoffverzehrs mit Hilfe einer Humanstudie aufzuzeigen. In die randomisierten, einfach verblindeten Untersuchungen im cross-over-Design wurden 20 gesunde Erwachsene im Alter zwischen 22 und 62 Jahren eingeschlossen. Unter Verwendung variierender Begleitmahlzeiten wurden die postprandialen Effekte verschiedener Mengen des Carobballaststoffes untersucht. Hierbei standen die Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Glukose, Triglyceriden (TG), totalem und acyliertem Ghrelin sowie der Serumkonzentrationen von Insulin und nicht-veresterten Fettsäuren (NEFA) im Mittelpunkt der Betrachtungen. Der Verzehr des Carobballaststoffes in Kombination mit 200 ml Wasser und 50 g Glukose erhöhte die postprandialen Glukose- und Insulinkonzentrationen gegenüber der Glukoselösung ohne Ballaststoffzusatz. In Kombination mit 400 ml einer Flüssigmahlzeit verzehrt, senkte Carobballaststoff die postprandialen TG-, NEFA- und Ghrelin- (acyliert) Antworten. Die Untersuchung des respiratorischen Quotienten nach Zusatz von Carobballaststoff zur Flüssigmahlzeit mittels indirekter Respirationskalorimetrie bekräftigte die bereits bekannten Effekte auf den Lipidmetabolismus und wies zudem eine Steigerung der Fettverwertung unter Verminderung der Glukoseoxidation nach. Wurde Carobballaststoff schließlich in Lebensmittel eingebracht, sanken nach dem Verzehr dieser Lebensmittel erneut die postprandialen Konzentrationen an TG und NEFA. Gleichzeitig erhöhten sich die Glukose-, Insulin- sowie Ghrelin- (acyliert) Antworten. Carobballaststoff löst in Abhängigkeit von der jeweils verzehrten Begleitmatrix unterschiedliche Effekte aus. Das Präparat weist beachtliche Wirkungen auf die Blutlipide sowie den Energieverbrauch auf, hat indes ungünstige Wirkungen auf die Blutglukose, sofern er in Kombination mit einer veränderten Nährstoffmatrix aufgenommen wird. Carobballaststoff besitzt starkes gesundheitsförderndes Potential; jedoch sind weitere Studien notwendig, um seine Wirkungen sowie deren Voraussetzungen besser zu verstehen. Ferner sollten Untersuchungen über einen längeren Zeitraum vorgenommen werden, um die langfristige Relevanz der gewonnenen Ergebnisse darzulegen. Danach stellt die Anreicherung spezieller Lebensmittel mit Carobballaststoff einen geeigneten Weg dar, um von den viel versprechenden protektiven Wirkungen des Präparates zu profitieren.