610 Medizin und Gesundheit
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Die interventionelle Behandlung des Vorhofflimmerns verursacht häufiger als in der Vergangenheit wahrgenommen eine Beeinträchtigung benachbarter Gewebe und Organe. Im Vordergrund der Betrachtungen dieser Arbeit stehen Schäden des Oesophagus, die aufgrund der schlechten Vorhersagbarkeit, des zeitlich verzögerten Auftretens und der fatalen Prognose bei Ausbildung einer atrio-oesophagealen Fistel besondere Relevanz haben.
Das Vorhofflimmern selbst ist nicht mit einer unmittelbaren vitalen Bedrohung verbunden, aber durch seine Komplikationen (z.B. Herzinsuffizienz, Schlaganfall) dennoch prognostisch relevant. Durch Antiarrhythmika gelingt keine Verbesserung der Rhythmuskontrolle (Arrhythmie-Freiheit), eine katheterinterventionelle Behandlung ist der medikamentösen Therapie überlegen. Durch eine frühzeitige und erfolgreiche Behandlung des Vorhofflimmerns konnte eine Verbesserung klinischer Endpunkte und der Prognose erreicht werden. Das Risiko einer invasiven Behandlung (insbesondere hinsichtlich des Auftretens prognoserelevanter Komplikationen) muss jedoch bei der Indikationsstellung und der Prozedur-Durchführung bedacht und gegenüber den günstigen Effekten der Behandlung abgewogen werden.
Untersuchungen zur Vermeidung der sehr seltenen atrio-oesophagealen Fisteln bedienen sich Surrogat-Parametern, hier bisher ausschließlich den ablationsinduzierten Schleimhaut-Läsionen des Oesophagus. Die Untersuchungen dieser Arbeit zeigen ein komplexeres Bild der (peri)-oesophagealen Schädigungen nach Vorhofflimmern-Ablation mit thermischen Energiequellen.
(1) Neue Definition der Oesophagus-Schäden: Oesophageale und perioesophageale Beeinträchtigungen treten sehr häufig auf (nach der hier verwendeten erweiterten Definition bei zwei Drittel der Patienten) und sind unabhängig von der verwendeten Ablationsenergie. Unterschiede finden sich in den Manifestationen der Oesophagus-Schäden für die verschiedenen Energie-Protokolle, ohne dass der Mechanismus hierfür aufgeklärt ist. Diese Arbeit beschreibt die unterschiedlichen Ausprägungen thermischer Oesophagus-Schäden, deren Determinanten und pathophysiologische Relevanz.
(2) Die Detektion (zum Teil subtiler) Oesophagus-Schäden ist maßgeblich von der Intensität der Nachsorge abhängig. Eine Beschränkung auf subjektive Schilderungen (z.B. Schmerzen beim Schluckakt, Sodbrennen) ist irreführend, die Mehrzahl der Veränderungen bleibt asymptomatisch, die Symptome der ausgebildeten atrio-oesophagealen Fistel (meist nach mehreren Wochen) bereits mit einer sehr schlechten Prognose belastet. Eine Endoskopie der Speiseröhre findet in den meisten elektrophysiologischen Zentren nicht oder nur bei anhaltenden Symptomen statt und kann ausschließlich Mukosa-Läsionen nachweisen. Damit wird das Ausmaß des oesophagealen und perioesophagealen Schadens bei Weitem unterschätzt. Veränderungen des perioesophagealen Raums, deren klinische Relevanz (noch) unklar ist, werden nicht erfasst, und damit ein Wandödem und Schäden im Gewebe zwischen linkem Vorhof und Speiseröhre (einschl. Nerven und Gefäßen) ignoriert.
Die Studien tragen auch zur Neubewertung etablierter Messgrößen und Risikofaktoren der Oesophagus-Schäden bei.
(3) Das Temperaturmonitoring im Oesophagus anhand der Maximalabweichungen ist erst für Extremwerte aussagekräftig und dadurch nicht hilfreich, Oesophagus-Läsionen zu vermeiden. Die komplexe Analyse der Temperatur-Rohdaten (bisher nur offline möglich) liefert in der AUC für RF-Ablationen einen prädiktiven Parameter für Oesophagus-Schäden, der eine Strukturierung der weiteren endoskopischen Diagnostik erlaubt. Ein vergleich¬barer Wert für die Cryoablationen konnte in den Analysen nicht gefunden werden.
(4) Eine chronische Entzündung des unteren Oesophagus-Drittels behindert nicht nur das Abheilen einer thermischen Oesophagus-Läsion, sondern kann das Auftreten solcher Läsionen durch die Ablation begünstigen. Die große Zahl vorbestehender Oesophagus-Veränderungen, die eine erhöhte Vulnerabilität anzeigen, und die Bedeutung für die Ent¬stehung thermischer Läsionen können der Ansatzpunkt präventiver Maßnahmen sein.
Ergänzend werden Ausprägungen der Oesophagus-Schäden durch umfangreiche Diagnostik erfasst und beschrieben, die aus pathophysiologischen Überlegungen relevant sein können.
(5) Die systematische Erweiterung der bildgebenden Diagnostik auf den perioesophagealen Raum durch Endosonographie zeigte, dass Schleimhaut-Läsionen alleine nur einen geringen Teil der Oesophagus-Schäden darstellen. Schleimhaut-Läsionen infolge einer instrumentellen Verletzung sind nicht mit dem Risiko der Ausbildung einer atrio-oesophagealen Fistel verbunden und unterstreichen die pathophysiologische Relevanz der perioesophagealen Veränderungen.
(6) Eine funktionelle Diagnostik thermischer Schäden des perioesophagealen Vagus-Plexus identifiziert Patienten mit Oesophagus-Schäden, die bildgebend nicht erfasst wurden, jedoch in ihren Auswirkungen (Nahrungsretention und gastro-oesophagealer Reflux) zur Läsionsprogression beitragen können.
Klinische Analyse der physiologischen und pathologischen Sehnenadaptation an sportliche Belastung
(2021)
By using mouse outcross populations in combination with bioinformatic approaches, it was possible to identify and characterize novel genes regulating body weight, fat mass and β-cell function, which all contribute to the pathogenesis of obesity and T2D. In detail, the presented studies identified 1. Ifi202b/IFI16 as adipogenic gene involved in adipocyte commitment, maintenance of white adipocyte identity, fat cell size and the inflammatory state of adipose tissue. 2. Pla2g4a/PLA2G4A as gene linked to increased body weight and fat mass with a higher expression in adipose tissue of obese mice and pigs as well as in obese human subjects. 3. Ifgga2/IRGM as novel regulator of lipophagy protecting from excess hepatic lipid accumulation. 4. Nidd/DBA as a diabetogenic locus containing Kti12, Osbpl9, Ttc39a and Calr4 with differential expression in pancreatic islets and/or genetic variants. 5. miR-31 to be higher expressed in adipose tissue of obese and diabetic mice and humans targeting PPARy and GLUT4 and thereby involved in adipogenesis and insulin signaling. 6. Gjb4 as novel gene triggering the development of T2D by reducing insulin secretion, inducing apoptosis and inhibiting proliferation. The performed studies confirmed the complexity and strong genetic heritability character of obesity and T2D. A high number of genetic variations, each with a small effect, are collectively influencing the degree and severity of the disease. The use of mouse outcross populations is a valid tool for disease gene identification; however, to facilitate and accelerate the process of gene identification the combination of mouse cross data with advanced sequencing resources and the publicly available data sets are essential. The main goal for future studies should be the translation of these novel molecular discoveries to useful treatment therapies. More recently, several classes of novel unimolecular combination therapeutics have emerged with superior efficacy than currently prescribed options and pose the potential to reverse obesity and T2D (Finan et al., 2015). The glucagon-like peptide-1 (GLP-1)- estrogen conjugate, which targets estrogen into cells expressing GLP-1 receptors, was shown to improve energy, glucose and lipid metabolism as well as to reduce food reward (Finan et al., 2012; Schwenk et al., 2014; Vogel et al., 2016). Another possibility is the development of miRNA-based therapeutics to prevent obesity and T2D, such as miRNA mimetics, anti-miRNA oligonucleotides and exosomes loaded with miRNAs (Ji and Guo, 2019; Gottmann et al., 2020). As already described, genome-wide association studies for polygenic obesity and T2D traits in humans have also led to the identification of numerous gene variants with modest effect, most of them having an unknown function (Yazdi et al., 2015). These discoveries resulted in novel animal models and have illuminated new biologic pathways. Therefore, the integration of mouse-human genetic approaches and the utilization of the synergistic effects have the potential to lead to the identification of more genes responsible for common Mendelian forms of obesity and T2D, as well as gene × gene and gene × environment interactions (Yazdi et al., 2015; Ingelsson and McCarthy, 2018). This combination may help to unravel the missing heritability of obesity and T2D, to identify novel drug targets and to design more efficient and personalized obesity prevention and management programs.
Biopsychosoziale Aspekte der beruflichen Wiedereingliederung nach kardiologischer Rehabilitation
(2020)
Das Therapiemanagement bei Lipödem stellt auf Grund unzureichenden Wissensstandes in entscheidenden Aspekten eine besondere Herausforderung dar. Da die Pathogenese der Erkrankung nicht hinreichend geklärt ist und bislang kein pathognomonisches Diagnostikkriterium definiert wurde, beklagen viele Betroffene einen langjährigen Leidensweg bis zur Einleitung von Therapiemaßnahmen. Durch Steigerung der Awareness der Erkrankung in den letzten Jahren konnten die Intervalle bis zur korrekten Diagnose erfreulicherweise erheblich verkürzt werden. Obwohl die Zuordnung der Beschwerden zu einer klar definierten Erkrankung für viele Patientinnen eine Erleichterung ist, stellt die Erkenntnis über begrenzte Therapiemöglichkeiten häufig eine neuerliche Belastung dar.
Als Konsequenz der ungeklärten Pathogenese konnte bis dato keine kausale Therapie für das Lipödem definiert werden. Zu Beginn waren die Möglichkeiten konservativer Behandlungsstrategien nur eingeschränkt in den Rahmen eines allgemeingültigen Konzeptes involviert und insbesondere Limitationen nicht klar definiert. Obwohl in diversen Bereichen der Therapie weiterhin keine ausreichende Evidenz besteht, konnten durch eine systematische Aufarbeitung die grundsätzlichen Behandlungsoptionen in Relation zueinander gesetzt werden. Betroffene Patientinnen, sowie die verschiedenen in die Behandlung integrierte medizinische Disziplinen verfügen somit über einen grundsätzlichen Handlungsalgorithmus, deren Empfehlungen über einfache Rezeptierung von Lymphdrainage und Kompressionsbekleidung hinausgehen. Durch kritische Reflexion der geltenden Dogmata wurde ein interdisziplinärer Leitfaden vorgeschlagen, der auf nachvollziehbare Weise im Sinne eines Stufenschemas alle wesentlichen Therapiesäulen in einen allgemeingültigen Behandlungsplan einbindet.
Im vielschichten Management der Erkrankung verbleibt die operative Behandlung, die Liposuktion, allerdings häufig als „ultima ratio“ nach ausbleibender Linderung unter konservativen Therapiemaßnahmen. Die wesentliche Zielstellung der vorliegenden Arbeit konzentriert sich demnach auf die Optimierung des operativen Vorgehens in der Durchführung von Liposuktionen bei Patientinnen mit Lipödem und zeigt sowohl Grenzen der Indikationsstellung, als auch Potenzial des Behandlungserfolges im Langzeitverlauf auf. Langzeitergebnisse zeigen, dass die Liposuktion als sicherer Eingriff mit dem Potenzial einer nachhaltigen Symptomreduktion für Lipödem-Patientinnen angesehen werden kann. Betont werden soll zudem die Notwendigkeit der Verzahnung operativer Maßnahmen mit konservativen Therapien und somit die Integration der Liposuktion als sinnvolle Behandlungsalternative in ein klar umrissenes Therapiekonzept.
Methodisch greift die Arbeit auf insgesamt 10 Publikationen zurück. Die hier postulierte mehrzeitige Megaliposuktion zur Therapie des Lipödems, mit summierten Gesamtaspirationsvolumina über alle Eingriffe von bis zu 66.000 ml, konnte als evidenzbasiertes Therapieverfahren bestätigt und validiert werden. Die beschriebenen niedrigen Komplikationsraten sind unter Anderem Resultat einer differenzierten, individualisierten perioperativen Strategie. Neben der Berücksichtigung grundsätzlicher methodischer Prinzipien existieren allerdings vielfältige Variationen, deren Implikationen auf Komplikationsraten jeweils differenziert zu betrachten sind. Es existiert zwar kein Konsensus für ein allgemeingültiges Standardverfahren der Liposuktion, allerdings konnten zahlreiche Elemente im perioperativen Management definiert werden, die unabhängig von der verwendeten Operationstechnik einen potenziellen positiven Einfluss auf das Outcome haben. Obwohl die Liposuktion bei Lipödem somit zusammenfassend mittlerweile als sicheres Verfahren gelten kann, sind einige Aspekte weiterhin nicht abschließend geklärt. Hierbei stehen vor allem das Volumenmanagement und die standardisierte Festlegung des maximalen Aspirationsvolumens im Fokus.
Die Analyse verschiedener Kovariablen auf die Linderung Lipödem-assoziierter Symptome nach Liposuktion zeigt, dass Alter, Body-Mass-Index (BMI) und präoperatives Stadium der Erkrankung einen signifikanten Einfluss auf das postoperative Ergebnis haben und in der Planung des mehrzeitigen operativen Vorgehens berücksichtigt werden müssen. BMI- oder körpergewichtsabhängige Zielgrößen der Absaugvolumina waren als Prognosefaktor für das postoperative Outcome dagegen nicht relevant. Inwieweit dies möglicherweise an der Überschreitung des „notwendigen“ Volumengrenzwerts für adäquate Symptomlinderung durch reguläre Durchführung von Megaliposuktionen liegen könnte, oder ob dieser Parameter tatsächlich keinen Einfluss auf das Ergebnis nach Operation besitzt, konnte nicht abschließend geklärt werden.
Weiterhin konnte ein positiver Nutzen auf assoziierte Begleiterkrankungen bei Lipödem nachgewiesen werden. Das Spektrum der Behandlungsmethoden kann durch reguläre Integration der Liposuktion in das Therapieschema somit um eine nachhaltige Alternative sinnvoll ergänzt werden. Im Unterschied zur alleinigen konservativen Therapie kann hierdurch ein wesentlicher Schritt weg von der alleinigen symptomatischen Therapie gemacht werden. Zudem die vielfältige Symptomatik der diversen assoziierten Komorbiditäten zu berücksichtigen. Als Konsequenz und für die Notwendigkeit eines ganzheitlichen, interdisziplinären Therapieansatzes wäre der Terminus „Lipödem-Syndrom“ möglicherweise treffender und wird zur Diskussion gestellt.
Für ein gesondertes Patientenklientel wurden zudem basale Grundsätze im perioperativen Vorgehen differenziert aufgearbeitet. Lipödem-Patientinnen mit begleitendem von-Willebrand-Syndrom stellen im Hinblick auf Blutungskomplikationen eine außerordentliche Herausforderung dar. Die vorliegenden evidenzbasierten Empfehlungen zum Therapiemanagement dieser Patientinnen bei Eingriffen ähnlicher Risikoklassifizierung wurden systematisch aufgearbeitet und in Bezug zu den speziellen Anforderungen bei Megaliposuktionen gebracht. Das dabei erarbeitete Therapieschema wird die präoperative Detektion von Koagulopathien im Allgemeinen, sowie die perioperative Komplikationsrate bei von-Willebrand-Patientinnen im Speziellen zukünftig erheblich verbessern.
Zusammenfassend konnte somit ein allgemeingültiger Algorithmus für die moderne und langfristig erfolgreiche Therapie von Lipödem-Patientinnen mit besonderem Fokus auf die Megaliposuktion erarbeitet werden. Bei adäquatem perioperativem Management und Berücksichtigung der großen Volumenverschiebungen kann der Eingriff komplikationsarm und sicher durchgeführt werden. Nicht abschließend geklärt ist derzeit die Pathophysiologie der Erkrankung wobei eine immunologische Genese sowie die primäre Pathologie des Lymphgefäßsystems bzw. der Fett(vorläufer)zellen als Erklärungmodelle favorisiert werden. Die Entwicklung diagnostischer Biomarker sollte dabei verfolgt werden.