TY  - THES
A1  - Seebeck, Nicole
T1  - Regulation of the organokines FGF21 and chemerin by diet
BT  - metabolic and molecular effects in liver and adipose tissue of obese human subjects
BT  - metabolische und molekulare Effekte in Leber und Fettgewebe adipöser humaner Probanden
N2  - The hepatokine FGF21 and the adipokine chemerin have been implicated as metabolic regulators and mediators of inter-tissue crosstalk. While FGF21 is associated with beneficial metabolic effects and is currently being tested as an emerging therapeutic for obesity and diabetes, chemerin is linked to inflammation-mediated insulin resistance. However, dietary regulation of both organokines and their role in tissue interaction needs further investigation.
The LEMBAS nutritional intervention study investigated the effects of two diets differing in their protein content in obese human subjects with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The study participants consumed hypocaloric diets containing either low (LP: 10 EN%, n = 10) or high (HP: 30 EN%, n = 9) dietary protein 3 weeks prior to bariatric surgery. Before and after the intervention the participants were anthropometrically assessed, blood samples were drawn, and hepatic fat content was determined by MRS. During bariatric surgery, paired subcutaneous and visceral adipose tissue biopsies as well as liver biopsies were collected. The aim of this thesis was to investigate circulating levels and tissue-specific regulation of (1) FGF21 and (2) chemerin in the LEMBAS cohort. The results were compared to data obtained in 92 metabolically healthy subjects with normal glucose tolerance and normal liver fat content.
(1) Serum FGF21 concentrations were elevated in the obese subjects, and strongly associated with intrahepatic lipids (IHL). In accordance, FGF21 serum concentrations increased with severity of NAFLD as determined histologically in the liver biopsies. Though both diets were successful in reducing IHL, the effect was more pronounced in the HP group. FGF21 serum concentrations and mRNA expression were bi-directionally regulated by dietary protein, independent from metabolic improvements. In accordance, in the healthy study subjects, serum FGF21 concentrations dropped by more than 60% in response to the HP diet. A short-term HP intervention confirmed the acute downregulation of FGF21 within 24 hours. Lastly, experiments in HepG2 cell cultures and primary murine hepatocytes identified nitrogen metabolites (NH4Cl and glutamine) to dose-dependently suppress FGF21 expression.
(2) Circulating chemerin concentrations were considerably elevated in the obese versus lean study participants and differently associated with markers of obesity and NAFLD in the two cohorts. The adipokine decreased in response to the hypocaloric interventions while an unhealthy high-fat diet induced a rise in chemerin serum levels. In the lean subjects, mRNA expression of RARRES2, encoding chemerin, was strongly and positively correlated with expression of several cytokines, including MCP1, TNFα, and IL6, as well as markers of macrophage infiltration in the subcutaneous fat depot. However, RARRES2 was not associated with any cytokine assessed in the obese subjects and the data indicated an involvement of chemerin not only in the onset but also resolution of inflammation. Analyses of the tissue biopsies and experiments in human primary adipocytes point towards a role of chemerin in adipogenesis while discrepancies between the in vivo and in vitro data were detected. 
Taken together, the results of this thesis demonstrate that circulating FGF21 and chemerin levels are considerably elevated in obesity and responsive to dietary interventions. FGF21 was acutely and bi-directionally regulated by dietary protein in a hepatocyte-autonomous manner. Given that both, a lack in essential amino acids and excessive nitrogen intake, exert metabolic stress, FGF21 may serve as an endocrine signal for dietary protein balance. Lastly, the data revealed that chemerin is derailed in obesity and associated with obesity-related inflammation. However, future studies on chemerin should consider functional and regulatory differences between secreted and tissue-specific isoforms.
N2  - Extremes Übergewicht einhergehend mit einer starken Vermehrung des Körperfetts (Adipositas) stellt ein weltweites Gesundheitsproblem dar und geht oft mit assoziierten Erkrankungen, wie Diabetes, einer Fettleber und Herz-Kreislauf-Erkrankungen einher. Die Ernährung spielt in der Entstehung und Therapie der Adipositas eine zentrale Rolle. Gerät der Stoffwechsel aufgrund anhaltender Energieüberschüsse aus dem Gleichgewicht, werden von Leber und Fettgewebe Entzündungsmarker sowie Signalmoleküle, darunter Chemerin und FGF21, ausgesendet. Während vorhergehende Studien für FGF21 vorteilhafte Effekte auf den Zucker- und Energiestoffwechsel demonstriert haben, steht Chemerin im Zusammenhang mit der Entwicklung chronisch-entzündlicher Erkrankungen. Die vorliegende Arbeit untersucht die nahrungsabhängige Regulation von FGF21 und Chemerin in humanen Blut-, Leber- und Fettgewebsproben aus stark übergewichtigen Probanden, um ein besseres Verständnis für die Physiologie der beiden Moleküle zu gewinnen.  
Die Studienteilnehmer konsumierten drei Wochen vor bariatrischer Operation zwei kalorienreduzierte Diäten, die sich in ihrem Proteinanteil (10% versus 30% der Gesamtenergie) unterschieden. Vor und nach der Diätintervention wurde die körperliche Konstitution und der Leberfettanteil der Probanden bestimmt sowie klinische Marker im Blut ermittelt. Während der bariatrischen Operation wurden zudem Leber- und Fettgewebsbiopsien entnommen. Die Ergebnisse wurden bezüglich der Regulation von FGF21 und Chemerin ausgewertet und anschließend mit Daten von gesunden, schlanken Probanden verglichen.
FGF21 war in den adipösen Probanden deutlich erhöht und wies eine starke Assoziation mit dem Leberfettgehalt auf. Beide Diäten konnten das Leberfett deutlich senken, wobei die Hochproteindiät effektiver war. Die FGF21 Blutspiegel sanken mit steigender Proteinaufnahme, was sich auch in der hepatischen Genexpression widerspiegelte. Zellkulturversuche bestätigten eine negative Regulation von FGF21 durch Zwischenprodukte des Proteinstoffwechsels. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass eine Hochproteindiät FGF21 kurzfristig und dosisabhängig supprimiert bei gleichzeitiger Verbesserung der Stoffwechsellage. 
Chemerin war in den übergewichtigen und gesunden Probanden unterschiedlich mit Markern der Adipositas und der Fettlebererkrankung assoziiert. Zudem konnte eine ernährungsabhängige Regulation von Chemerin aufgezeigt werden, wobei der Proteingehalt der Diät unerheblich war. Interessanterweise deuten die Daten aus den Fettgewebsbiopsien auf eine Rolle von Chemerin sowohl in der Entstehung als auch in der Auflösung entzündlicher Vorgänge hin. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Chemerin im Zusammenhang mit der Entwicklung der Adipositas steht aber auch günstige Effekte auf dessen Verlauf haben könnte.
T2  - Regulation der Organokine FGF21 und Chemerin durch Ernährung
KW  - Obesity
KW  - FGF21
KW  - Chemerin
KW  - Adipositas
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-471140
ER  - 
TY  - THES
A1  - Haß, Ulrike
T1  - Vergleich anti-inflammatorischer Ernährungsstrategien auf  Inflammation und Muskelfunktion bei älteren Erwachsenen
T1  - Comparison of anti-inflammatory dietary approaches on inflammation and muscle function in old adults
N2  - Mit dem Alter kann eine Zunahme leichtgradiger Entzündungsprozesse beobachtet werden, von denen angenommen wird, dass sie den typischen, altersbedingten Verlust an Muskelmasse, -kraft und -funktion „befeuern“. Diese als Inflammaging bezeichneten Prozesse können auf ein komplexes Zusammenspiel aus einem dysfunktionalen (viszeralen) Fettgewebe, einer Dysbiose und damit einhergehender mikrobiellen Translokation und geringeren Abwehrfähigkeit sowie einer insgesamt zunehmenden Immunseneszenz zurückgeführt werden. In Summa begünstigt ein pro-inflammatorisches Milieu metabolische Störungen und chronische, altersassoziierte Erkrankungen, die das Entzündungsgeschehen aufrechterhalten oder vorantreiben. Neben einem essenziellen Bewegungsmangel trägt auch eine westlich geprägte, industrialisierte Ernährungsweise zum Entzündungsgeschehen und zur Entwicklung chronischer Erkrankungen bei. Daher liegt die Vermutung nahe, dem Entzündungsgeschehen mit ausreichend Bewegung und einer anti-inflammatorischen Ernährung entgegenzuwirken. In dieser Hinsicht werden insbesondere Omega-3-Fettsäuren (Omega-3) mit anti-inflammatorischen Eigenschaften verbunden. Obwohl ein Zusammenhang zwischen dem ernährungsbedingten Inflammationspotenzial bzw. der Zufuhr von Omega-3 und dem Inflammationsprofil bereits untersucht wurde, fehlen bislang Untersuchungen insbesondere bei älteren Erwachsenen, die den Link zwischen dem Inflammationspotenzial der Ernährung und Sarkopenie-relevanten Muskelparametern herstellen. 
Aufgrund des Proteinmehrbedarfs zum Erhalt der funktionellen Muskulatur im Alter wurde bereits eine Vielzahl an Sport- und Ernährungsinterventionen durchgeführt, die eine Verbesserung des Muskelstatus mit Hilfe von strukturiertem Krafttraining und einer proteinreichen Ernährung zeigen. Es gibt zudem Hinweise, dass Omega-3 auch die Proteinsynthese verstärken könnten. Unklar ist jedoch, inwiefern eine anti-inflammatorische Ernährung mit Fokus auf Omega-3 sowohl die Entzündungsprozesse als auch den Muskelproteinmetabolismus und die neuromuskuläre Funktionalität im Alter günstig unterstützen kann. Dies vor allem im Hinblick auf die Muskelleistung, die eng mit der Sturzneigung und der Autonomie im Alltag verknüpft ist, aber in Interventionsstudien mit älteren Erwachsenen bisher wenig Berücksichtigung erhielt. Darüber hinaus werden häufig progressive Trainingselemente genutzt, die nach Studienabschluss oftmals wenig Anschluss im Lebensalltag der Betroffenen finden und somit wenig nachhaltig sind. Ziel dieser Arbeit war demnach die Evaluierung einer proteinreichen und zusätzlich mit Omega-3 supplementierten Ernährung in Kombination mit einem wöchentlichen Vibrationstraining und altersgemäßen Bewegungsprogramm auf Inflammation und neuromuskuläre Funktion bei älteren, selbständig lebenden Erwachsenen.
Hierzu wurden zunächst mögliche Zusammenhänge zwischen dem ernährungsbedingten Inflammationspotenzial, ermittelt anhand des Dietary Inflammatory Index, und dem Muskelstatus sowie dem Inflammationsprofil im Alter eruiert. Dazu dienten die Ausgangswerte von älteren, selbständig lebenden Erwachsenen einer postprandialen Interventionsstudie (POST-Studie), die im Querschnitt analysiert wurden. Die Ergebnisse bestätigten, dass eine pro-inflammatorische Ernährung sich einerseits in einem stärkeren Entzündungsgeschehen widerspiegelt und andererseits mit Sarkopenie-relevanten Parametern, wie einer geringeren Muskelmasse und Gehgeschwindigkeit, ungünstig assoziiert ist. Darüber hinaus zeigten sich diese Zusammenhänge auch in Bezug auf die Handgreifkraft bei den inaktiven, älteren Erwachsenen der Studie.
Anschließend wurde in einer explorativ ausgerichteten Pilot-Interventionsstudie (AIDA-Studie) in einem dreiarmigen Design untersucht, inwieweit sich eine Supplementierung mit Omega-3 unter Voraussetzung einer optimierten Proteinzufuhr und altersgemäßen Sportintervention mit Vibrationstraining auf die neuromuskuläre Funktion und Inflammation bei selbständig lebenden, älteren Erwachsenen auswirkt. Nach acht Wochen Intervention zeigte sich, dass eine mit Omega-3 supplementierte, proteinreiche Ernährung die Muskelleistung insbesondere bei den älteren Männern steigerte. Während sich die Kontrollgruppe nach acht Wochen Sportintervention nicht verbesserte, bestätigte sich zusätzlich eine Verbesserung der Beinkraft und der Testzeit beim Stuhl-Aufsteh-Test der älteren Erwachsenen mit einer proteinreichen Ernährung in Kombination mit der Sportintervention. 
Darüber hinaus wurde deutlich, dass die zusätzliche Omega-3-Supplementierung insbesondere bei den Männern eine Reduktion der pro-inflammatorischen Zytokine im Serum zur Folge hatte. Allerdings spiegelten sich diese Beobachtungen nicht auf Genexpressionsebene in mononukleären Immunzellen oder in der LPS-induzierten Sekretion der Zytokine und Chemokine in Vollblutzellkulturen wider. Dies erfordert weitere Untersuchungen.
N2  - With aging, a persistent low-grade inflammatory process can be observed, which is thought to "fuel" the typical age-related loss of muscle mass, strength and function. These processes, also known as inflammaging, can be attributed to a complex interplay of dysfunctional (visceral) adipose tissue, dysbiosis and associated microbial translocation, with a reduced immune defence and overall increasing immunosenescence. This pro-inflammatory milieu favours metabolic disorders and chronic, age-associated diseases, which in turn maintain or increase the inflammatory process. Additionally, inactivity and a westernized diet contribute to inflammation and the development of chronic diseases. Therefore, it is assumed that regular exercise and an anti-inflammatory diet can counteract inflammaging. In particular, omega-3 fatty acids (omega-3) are known for their anti-inflammatory properties. Although it has been shown that the dietary inflammatory load as well as the intake of omega-3 is associated with inflammation, studies that establish the link between the diet-related inflammatory load and sarcopenia-relevant muscle parameters are still lacking, especially in older adults.
Due to the higher protein requirement to maintain muscle function in higher age, exercise and nutritional interventions have been extensively studied and consistently show improvements in muscle status with resistance exercise and high-protein diets. Experimental investigations indicate that omega-3 may also support protein synthesis. However, it is unclear to what extent an anti-inflammatory diet with focus on omega-3 can support the inflammatory processes as well as muscle protein metabolism and neuromuscular function in higher age. In particular muscle power, which is a key element of functionality and strongly related with fall risk, received little attention in interventional studies with older adults so far. In addition, exercise studies often use elements of progressive resistance training protocols, which, however, are seldom sustained by the participants in everyday life after intervention. Therefore, the aim of this work was to evaluate a high-protein diet supplemented with omega-3 in combination with an age-appropriate, home-based resistance exercise program and weekly vibration training on inflammation and neuromuscular function in community-dwelling older adults.
For this purpose, cross-sectional associations between the diet-related inflammatory load, as determined by the Dietary Inflammatory Index, and muscle status as well as inflammation were investigated by baseline values of community-dwelling older adults, who participated in a postprandial intervention study (POST study). This cross-sectional analysis confirmed that a pro-inflammatory diet was reflected in a higher systemic inflammation and at the same time was associated with unfavourable sarcopenia-relevant parameters such as lower muscle mass and slower gait speed. In addition, a higher dietary inflammatory load and higher inflammation were both found to be associated with lower hand grip strength in inactive, older adults.
Subsequently, the effects of an omega-3 supplemented, high-protein diet in combination with age-appropriate resistance exercises and weekly vibration training on neuromuscular function and inflammation were examined in community-dwelling older adults. For this purpose, an 8-week exploratory pilot trial in a three-arm study design (AIDA study) was carried out. It was shown that a high-protein diet, additionally supplemented with omega-3 increased muscle power particularly in older men. While the control group did not improve after eight weeks of exercise intervention, there was an improvement in leg strength and chair rise time in older adults receiving a high-protein diet combined with the exercise intervention.
Moreover, an additional omega-3 supplementation resulted in a reduction of circulating pro-inflammatory cytokines in particular in older men. However, these observations in serum were not reflected on gene expression levels in mononuclear immune cells or in lipopolysaccharide-induced secretion of the cytokines and chemokines in whole blood cultures and requires further investigation.
KW  - Ernährung
KW  - nutrition
KW  - Gerontologie
KW  - gerontology
KW  - Sport
KW  - exercise
KW  - Muskelschwund
KW  - sarcopenia
KW  - Hoch-Protein Diät
KW  - high protein diet
KW  - Omega-3 Fettsäuren
KW  - omega-3 fatty acid
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-611976
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lopes Fernando, Raquel Sofia
T1  - The impact of aging on proteolytic systems, transcriptome and metabolome of slow and fast muscle fiber types
N2  - Aging is a complex process characterized by several factors, including loss of genetic and epigenetic information, accumulation of chronic oxidative stress, protein damage and aggregates and it is becoming an emergent drug target. Therefore, it is the utmost importance to study aging and agerelated diseases, to provide treatments to develop a healthy aging process. Skeletal muscle is one of the earliest tissues affected by age-related changes with progressive loss of muscle mass and function from 30 years old, effect known as sarcopenia. Several studies have shown the accumulation of protein aggregates in different animal models, as well as in humans, suggesting impaired proteostasis, a hallmark of aging, especially regarding degradation systems. Thus, different publications have explored the role of the main proteolytic systems in skeletal muscle from rodents and humans, like ubiquitin proteasomal system (UPS) and autophagy lysosomal system (ALS), however with contradictory results. Yet, most of the published studies are performed in muscles that comprise more than one fiber type, that means, muscles composed by slow and fast fibers. These fiber types, exhibit different metabolism and contraction speed; the slow fibers or type I display an oxidative metabolism, while fast fibers function towards a glycolytic metabolism ranging from fast oxidative to fast glycolytic fibers. To this extent, the aim of this thesis sought to understand on how aging impacts both fiber types not only regarding proteostasis but also at a metabolome and transcriptome network levels. Therefore, the first part of this thesis, presents the differences between slow oxidative (from Soleus muscle) and fast glycolytic fibers (Extensor digitorum longus, EDL) in terms of degradation systems and how they cope with oxidative stress during aging, while the second part explores the differences between young and old EDL muscle transcriptome and metabolome, unraveling molecular features. More specifically, the results from the present work show that slow oxidative muscle performs better at maintaining the function of UPS and ALS during aging than EDL muscle, which is clearly affected, accounting for the decline in the catalytic activity rates and accumulation of autophagy-related proteins. Strinkingly, transcriptome and metabolome analyses reveal that fast glycolytic muscle evidences significant downregulation of mitochondrial related processes and damaged mitochondria morphology during aging, despite of having a lower oxidative metabolism compared to oxidative fibers. Moreover, predictive analyses reveal a negative association between aged EDL gene signature and lifespan extending interventions such as caloric restriction (CR). Although, CR intervention does not alter the levels of mitochondrial markers in aged EDL muscle, it can reverse the higher mRNA levels of muscle damage markers. Together, the results from this thesis give new insights about how different metabolic muscle fibers cope with age-related changes and why fast glycolytic fibers are more susceptible to aging than slow oxidative fibers.
N2  - Altern ist ein komplexer Prozess, der durch mehrere Faktoren gekennzeichnet ist, darunter der Verlust genetischer und epigenetischer Informationen, oxidativer Stress, sowie die Anhäufung von Proteinschäden und Aggregaten. Daher ist es von größter Bedeutung, das Altern und altersbedingte Krankheiten zu erforschen, um Arzneimittel und andere Behandlungen für einen gesunden Alterungsprozess zu entwickeln. Die Skelettmuskulatur ist eines der ersten Gewebe, das von altersbedingten Veränderungen betroffen ist. Ab einem Alter von 30 Jahren kommt es zu einem fortschreitenden Verlust der Muskelmasse und -funktion, der auch als Sarkopenie bezeichnet wird. Mehrere Studien haben die Anhäufung von Proteinaggregaten beim Altern in verschiedenen Tiermodellen und auch beim Menschen gezeigt, was auf eine gestörte Proteostase, insbesondere hinsichtlich der Abbauprozesse schließen lässt. Demnach wurde weiterführend die Rolle der wichtigsten proteolytischen Systeme, das Ubiquitin Proteasom System (UPS) und AutophagieLysosomale System (ALS), im alternden Skelettmuskel von Nagetieren und Menschen untersucht. Die Ergebnisse waren widersprüchlich, jedoch wurden die meisten der veröffentlichten Studien an Muskeln durchgeführt, die aus mehr als einem Muskelfasertyp bestehen, d.h. Muskeln, die aus langsamen und schnellen Muskelfasern zusammengesetzt sind. Diese Muskelfasertypen unterscheiden sich hinsichtlich des Stoffwechsels und der Kontraktionsgeschwindigkeit. Die langsamen Fasern oder der Typ I haben einen oxidativen Stoffwechsel, während die schnellen Fasern einen glykolytischen Stoffwechsel aufweisen und aus schnellen oxidativen bis zu schnellen glykolytischen Fasern bestehen können. Insofern war es das Ziel dieser Arbeit zu verstehen, wie sich das Altern auf beide Fasertypen auswirkt, und zwar nicht nur im Hinblick auf die Proteostase, sondern auch auf das Metabolom und Transkriptom. Im ersten Teil dieser Arbeit werden die Unterschiede zwischen langsamen oxidativen (Soleus-Muskel) und schnellen glykolytischen Fasern (Extensor digitorum longus-Muskel; EDL) in Bezug auf die Proteinabbausysteme und die Art und Weise, wie sie mit oxidativem Stress während des Alterns umgehen, dargestellt. Im zweiten Teil werden die Unterschiede zwischen dem Transkriptom und dem Metabolom des jungen und alten EDL-Muskels untersucht, um die molekularen Merkmale zu entschlüsseln. Im Einzelnen zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass der langsam oxidierende Muskel im Vergleich zum EDL-Muskel besser in der Lage ist, die Funktion von UPS und ALS während des Alterns aufrechtzuerhalten. Die Funktionalität des UPS und ALS ist im alternden EDL-Muskels vermindert, was durch den Rückgang der katalytischen Aktivitätsraten und die Anhäufung von mit Autophagie-assoziierten Proteinen gezeigt wurde. Transkriptom- und Metabolomanalysen zeigen, dass schnelle glykolytische Muskeln eine signifikante Herabregulierung mitochondrialer Prozesse und eine geschädigte Mitochondrienmorphologie während des Alterns aufweisen, obwohl sie im Vergleich zu oxidativen Fasern durch einen geringeren oxidativen Stoffwechsel charakterisiert sind. Darüber hinaus ergeben prädiktive Analysen einen negativen Zusammenhang zwischen der Gensignatur des gealterten EDL-Muskels und lebensverlängernden Maßnahmen wie der kalorischenRestriktion. Obwohl die kalorischen Restriktion Intervention die Werte der mitochondrialen Marker im gealterten EDL-Muskel nicht verändert, kann sie die höheren mRNA-Werte der Muskelschädigungsmarker umkehren. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Arbeit neue Erkenntnisse darüber, wie verschiedene metabolische Muskelfasern mit altersbedingten. Veränderungen umgehen und warum schnelle glykolytische Fasern anfälliger für die Alterung als langsame oxidative Fasern sind.
KW  - skeletal muscle aging
KW  - proteostasis
KW  - slow and fast fiber types
KW  - transcriptomics
KW  - metabolomics
KW  - sarcopenia
KW  - Skelettmuskelalterung
KW  - Proteostase
KW  - langsame und schnelle Fasertypen
KW  - Transkriptom
KW  - Metabolom
KW  - ubiquitin proteasomal system
KW  - autophagy lysosomal system
KW  - Ubiquitin Proteasom System
KW  - Autophagie Lysosomale System
Y1  - 2023
U6  - https://doi.org/10.25932/publishup-60579
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