@phdthesis{Krehl2011,
  author    = {Krehl, Susanne},
  title     = {Das Selenoprotein Glutathionperoxidase-2 : physiologische Funktion und Einfluss auf die entz{\"u}ndungsassoziierte Colonkarzinogenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-50220},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2011},
  abstract  = {Bei der Entdeckung der Glutathionperoxidase-2 (GPx2) wurde zun{\"a}chst davon ausgegangen, dass die Funktion dieses Enzyms im Kryptengrund des Colons einzig in der Reduktion von H2O2 besteht. Im Laufe der weiteren Erforschung zeigte sich, dass GPx2 auch in verschiedenen Tumorgeweben vermehrt exprimiert wird. Dabei wird diskutiert, ob die Wirkung von GPx2 im Tumor eher als pro- oder als antikarzinogen einzustufen ist. Mehrere Experimente in vitro und in vivo zeigten antiinflammatorische Eigenschaften der GPx2. Aufgrund dieser Befunde wird derzeit {\"u}ber weitere Funktionen der GPx2 spekuliert. In dieser Arbeit wurde die physiologische Funktion von GPx2 n{\"a}her erforscht, dazu wurden Wildtyp- und GPx2-Knockout-M{\"a}use in Hinblick auf Ver{\"a}nderungen der Enzymexpression und der Colonmorphologie untersucht. Es wurden drei verschiedene Selendi{\"a}ten verf{\"u}ttert: selenarmes, selenad{\"a}quates und selensupplementiertes Futter. Unter physiologischen Bedingungen ist am Kryptengrund des Colons, innerhalb der proliferierenden Zone, die Mitoserate am h{\"o}chsten. Der Großteil der apoptotischen Zellen ist hingegen an der Kryptenspitze vorzufinden. Durch den Knockout von GPx2 kam es zu einer signifikanten Erh{\"o}hung der Apoptoserate am Kryptengrund. Dabei war der gr{\"o}ßte Effekt auf selenarmem Futter zu verzeichnen. Hierbei wurde sogar eine Ver{\"a}nderung der Colonmorphologie dokumentiert, da die Verschiebung der Proliferationszone in Richtung Kryptenspitze eine Verl{\"a}ngerung der Krypten nach sich zog. Im Wildtyp wurden keine Apoptosen im Kryptengrund detektiert. GPx1 wird unter physiologischen Bedingungen im Gegensatz zur GPx2 in der Kryptenspitze exprimiert und ist im Selenmangel nicht mehr detektierbar. Der Knockout von GPx2 erh{\"o}hte die GPx1-Expression im Kryptengrund auf allen drei Selendi{\"a}ten. Diese {\"U}berexpression von GPx1 am Kryptengrund soll vermutlich den Verlust von GPx2 an dieser Stelle kompensieren. Da jedoch dort die massive Apoptoserate detektiert wurde, kann die GPx1 nicht die komplette Funktion von GPx2 kompensieren. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Funktion von GPx2 nicht nur in der Reduktion von H2O2 liegt. Vielmehr kann eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hom{\"o}ostase von Zellen postuliert werden. Ein weiterer Bestandteil dieser Arbeit war die Kl{\"a}rung der Frage, welchen Einfluss GPx2 auf die entz{\"u}ndungsassoziierte Colonkarzinogenese aus{\"u}bt. In dem hierf{\"u}r verwendeten AOM/DSS-Model wird der karzinogene Prozess durch Entz{\"u}ndung vorangetrieben. Es erfolgte sowohl im Wildtyp als auch im GPx2-Knockout zum einen die Bewertung des Entz{\"u}ndungsstatus des Colons und zum anderen wurde die Anzahl von ACF und Tumoren verglichen. Das Colon im GPx2-Knockout war wesentlich st{\"a}rker entz{\"u}ndet als im Wildtyp. Diese Ergebnisse best{\"a}tigen die f{\"u}r die GPx2 postulierte antiinflammatorische Funktion. Normalerweise f{\"u}hrt eine Erh{\"o}hung der Mitoseanzahl zur Regeneration des entz{\"u}ndeten Gewebes. Jedoch beeinflusst der Verlust von GPx2 vermutlich den Ablauf der Entz{\"u}ndung, indem beispielsweise die Regeneration des Gewebes durch die enorm hohe Apoptoserate am Kryptengrund verlangsamt wird. Des Weiteren hatten sich im GPx2-Knockout tendenziell mehr Tumore entwickelt. Somit korrelierte die Entz{\"u}ndung des Colons mit der Entwicklung von Tumoren. Der Verlust von GPx2 beg{\"u}nstigte vermutlich sowohl die Tumorinitiation als auch die Tumorprogression. Allerdings stimulierte die Expression von GPx2 ebenfalls das Tumorwachstum. Es kann geschlussfolgert werden, dass eine ad{\"a}quate GPx2-Expression vor Entz{\"u}ndung sch{\"u}tzt und somit das Risiko f{\"u}r Colonkrebs senkt. Ob GPx2 aber insgesamt pro- oder antikarzinogen wirkt, h{\"a}ngt vermutlich vom Stadium des Colonkarzinogenese ab.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mueller2013,
  author    = {M{\"u}ller, Mike-Freya},
  title     = {Die Glutathionperoxidase 2 : physiologische Funktion und Rolle in der Azoxymethan-induzierten Colonkanzerogenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-66955},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2013},
  abstract  = {Das Selenoprotein Glutathionperoxidase 2 (GPx2) ist ein epithelzellspezifisches, Hydroperoxide-reduzierendes Enzym, welches im Darmepithel, vor allem in den proliferierenden Zellen des Kryptengrundes, exprimiert wird. Die Aufrechterhaltung der GPx2-Expression im Kryptengrund auch bei subad{\"a}quatem Selenstatus k{\"o}nnte darauf hinweisen, dass sie hier besonders wichtige Funktionen wahrnimmt. Tats{\"a}chlich weisen GPx2 knockout (KO)-M{\"a}use eine erh{\"o}hte Apoptoserate im Kryptengrund auf. Ein Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die physiologische Funktion der GPx2 n{\"a}her zu untersuchen. In Kryptengrundepithelzellen aus dem Colon selenarmer GPx2 KO-M{\"a}use wurde eine erh{\"o}hte Caspase 3/7-Aktivit{\"a}t im Vergleich zum Wildtyp (WT) festgestellt. Zudem wiesen diese Zellen eine erh{\"o}hte Suszeptibilit{\"a}t f{\"u}r oxidativen Stress auf. Die GPx2 gew{\"a}hrleistet also den Schutz der proliferierenden Zellen des Kryptengrundes auch bei subad{\"a}quater Selenversorgung. Des Weiteren wurde im Colon selenarmer (-Se) und -ad{\"a}quater (+Se) GPx2 KO-M{\"a}use im Vergleich zum WT eine erh{\"o}hte Tumornekrosefaktor α-Expression und eine erh{\"o}hte Infiltration von Makrophagen festgestellt. Durch F{\"u}tterung einer selensupplementierten Di{\"a}t (++Se) konnte dies verhindert werden. In GPx2 KO-M{\"a}usen liegt demnach bereits basal eine niedriggradige Entz{\"u}ndung vor. Dies unterstreicht, dass GPx2 vor allem eine wichtige antiinflammatorische Funktion im Darmepithel besitzt. Dem Mikron{\"a}hrstoff Selen werden protektive Funktionen in der Colonkanzerogenese zugeschrieben. In einem Mausmodell der Colitis-assoziierten Colonkanzerogenese wirkte GPx2 antiinflammatorisch und hemmte so die Tumorentstehung. Auf der anderen Seite wurden jedoch auch prokanzerogene Eigenschaften der GPx2 aufgedeckt. Deshalb sollte in dieser Arbeit untersucht werden, welchen Effekt ein GPx2 knockout in einem Modell der sporadischen, durch Azoxymethan (AOM) induzierten, Colonkanzerogenese hat. Im WT kam es in pr{\"a}neoplastischen L{\"a}sionen h{\"a}ufig zu einer erh{\"o}hten GPx2-Expression im Vergleich zur normalen Darmmucosa. Eine derartige Steigerung der GPx2-Expression wurde auch in der humanen Colonkanzerogenese beschrieben. Das Fehlen der GPx2 resultierte in einer verminderten Entstehung von Tumoren (-Se und ++Se) und pr{\"a}neoplastischen L{\"a}sionen (-Se und +Se). Somit f{\"o}rderte GPx2 die Tumorentstehung im AOM-Modell. Acht Stunden nach AOM-Gabe war im GPx2 KO-Colon im Vergleich zum WT eine erh{\"o}hte Apoptoserate in der Kryptenmitte (-Se, +Se), nicht jedoch im Kryptengrund oder in der ++Se-Gruppe zu beobachten. M{\"o}glicherweise wirkte GPx2 prokanzerogen, indem sie die effiziente Elimination gesch{\"a}digter Zellen in der Tumorinitiationsphase verhinderte. Eine {\"a}hnliche Wirkung w{\"a}re auch durch die erh{\"o}hte GPx2-Expression in der Promotionsphase denkbar. So k{\"o}nnte GPx2 proliferierende pr{\"a}neoplastische Zellen vor oxidativem Stress, Apoptosen, oder auch der Antitumorimmunit{\"a}t sch{\"u}tzen. Dies k{\"o}nnte durch ein Zusammenwirken mit anderen Selenoproteinen wie GPx1 und Thioredoxinreduktasen, f{\"u}r die ebenfalls auch prokanzerogene Funktionen beschrieben wurden, verst{\"a}rkt werden. Eine wichtige Rolle k{\"o}nnte hier die Modulation des Redoxstatus in Tumorzellen spielen. Die Variation des Selengehalts der Di{\"a}t hatte im WT einen eher U-f{\"o}rmigen Effekt. So traten in der -Se und ++Se-Gruppe tendenziell mehr und gr{\"o}ßere Tumore auf, als in der +Se Gruppe. Zusammenfassend sch{\"u}tzt GPx2 also die proliferierenden Zellen des Kryptengrundes. Sie k{\"o}nnte jedoch auch proliferierende transformierte Zellen sch{\"u}tzen und so die sporadische, AOM-induzierte Colonkanzerogenese f{\"o}rdern. In einem Modell der Colitis-assoziierten Colonkanzerogenese hatte GPx2 auf Grund ihrer antiinflammatorischen Wirkung einen gegenteiligen Effekt und hemmte die Tumorentstehung. Die Rolle der GPx2 in der Colonkanzerogenese ist also abh{\"a}ngig vom zugrunde liegenden Mechanismus und wird maßgeblich von der Beteiligung einer Entz{\"u}ndung bestimmt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{GonzalezCamargo2016,
  author    = {Gonzalez Camargo, Rodolfo},
  title     = {Insulin resistance in cancer cachexia and metabolic syndrome},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-100973},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  pages     = {104},
  year      = {2016},
  abstract  = {The ever-increasing fat content in Western diet, combined with decreased levels of physical activity, greatly enhance the incidence of metabolic-related diseases. Cancer cachexia (CC) and Metabolic syndrome (MetS) are both multifactorial highly complex metabolism related syndromes, whose etiology is not fully understood, as the mechanisms underlying their development are not completely unveiled. Nevertheless, despite being considered "opposite sides", MetS and CC share several common issues such as insulin resistance and low-grade inflammation. In these scenarios, tissue macrophages act as key players, due to their capacity to produce and release inflammatory mediators. One of the main features of MetS is hyperinsulinemia, which is generally associated with an attempt of the β-cell to compensate for diminished insulin sensitivity (insulin resistance). There is growing evidence that hyperinsulinemia per se may contribute to the development of insulin resistance, through the establishment of low grade inflammation in insulin responsive tissues, especially in the liver (as insulin is secreted by the pancreas into the portal circulation). The hypothesis of the present study was that insulin may itself provoke an inflammatory response culminating in diminished hepatic insulin sensitivity. To address this premise, firstly, human cell line U937 differentiated macrophages were exposed to insulin, LPS and PGE2. In these cells, insulin significantly augmented the gene expression of the pro-inflammatory mediators IL-1β, IL-8, CCL2, Oncostatin M (OSM) and microsomal prostaglandin E2 synthase (mPGES1), and of the anti-inflammatory mediator IL-10. Moreover, the synergism between insulin and LPS enhanced the induction provoked by LPS in IL-1β, IL-8, IL-6, CCL2 and TNF-α gene. When combined with PGE2, insulin enhanced the induction provoked by PGE2 in IL-1β, mPGES1 and COX2, and attenuated the inhibition induced by PGE2 in CCL2 and TNF-α gene expression contributing to an enhanced inflammatory response by both mechanisms. Supernatants of insulin-treated U937 macrophages reduced the insulin-dependent induction of glucokinase in hepatocytes by 50\%. Cytokines contained in the supernatant of insulin-treated U937 macrophages also activated hepatocytes ERK1/2, resulting in inhibitory serine phosphorylation of the insulin receptor substrate. Additionally, the transcription factor STAT3 was activated by phosphorylation resulting in the induction of SOCS3, which is capable of interrupting the insulin receptor signal chain. MicroRNAs, non-coding RNAs linked to protein expression regulation, nowadays recognized as active players in the generation of several inflammatory disorders such as cancer and type II diabetes are also of interest. Considering that in cancer cachexia, patients are highly affected by insulin resistance and inflammation, control, non-cachectic and cachectic cancer patients were selected and the respective circulating levels of pro-inflammatory mediators and microRNA-21-5p, a posttranscriptional regulator of STAT3 expression, assessed and correlated. Cachectic patients circulating cytokines IL-6 and IL-8 levels were significantly higher than those of non-cachectic and controls, and the expression of microRNA-21-5p was significantly lower. Additionally, microRNA-21-5p reduced expression correlated negatively with IL-6 plasma levels. These results indicate that hyperinsulinemia per se might contribute to the low grade inflammation prevailing in MetS patients and thereby promote the development of insulin resistance particularly in the liver. Diminished MicroRNA-21-5p expression may enhance inflammation and STAT3 expression in cachectic patients, contributing to the development of insulin resistance.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Radloff2018,
  author    = {Radloff, Katrin},
  title     = {The role of the fatty acid profile and its modulation by cytokines in the systemic inflammation in cancer cachexia},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  pages     = {156},
  year      = {2018},
  abstract  = {Systemic inflammation is a hallmark of cancer cachexia. Among tumor-host interactions, the white adipose tissue (WAT) is an important contributor to inflammation as it suffers morphological reorganization and lipolysis, releasing free fatty acids (FA), bioactive lipid mediators (LM) and pro-inflammatory cytokines, which accentuate the activation of pro-inflammatory signaling pathways and the recruitment of immune cells to the tissue. This project aimed to investigate which inflammatory factors are involved in the local adipose tissue inflammation and what is the influence of such factors upon enzymes involved in FA or LM metabolism in healthy individuals (Control), weight stable gastro-intestinal cancer patients (WSC) and cachectic cancer patients (CC). The results demonstrated that the inflammatory signature of systemic inflammation is different from local adipose tissue inflammation. The systemic inflammation of the cachectic cancer patients was characterized by higher levels of circulating saturated fatty acids (SFA), tumor-necrosis-factor-α (TNF-α), interleukins IL-6, IL-8 and CRP while levels of polyunsaturated fatty acids (PUFAs), especially n3-PUFAs, were lower in CC than in the other groups. In vitro and in adipose tissue explants, pro-inflammatory cytokines and SFAs were shown to increase the chemokines IL-8 and CXCL10 that were found to be augmented in adipose tissue inflammation in CC which was more profound in the visceral adipose tissue (VAT) than in subcutaneous adipose tissue (SAT). Systemic inflammation was negatively associated with the expression of PUFA synthesizing enzymes, though gene and protein expression did hardly differ between groups. The effects of inflammatory factors on enzymes in the whole tissue could have been masked by differentiated modulation of the diverse cell types in the same tissue. In vitro experiments showed that the expression of FA-modifying enzymes such as desaturases and elongases in adipocytes and macrophages was regulated into opposing directions by TNF-α, IL-6, LPS or palmitate. The higher plasma concentration of the pro-resolving LM resolvin D1 in CC cannot compensate the overall inflammatory status and the results indicate that inflammatory cytokines interfere with synthesis pathways of pro-resolving LM. In summary, the data revealed a complex inter-tissue and inter-cellular crosstalk mediated by pro-inflammatory cytokines and lipid compounds enhancing inflammation in cancer cachexia by feed-forward mechanisms.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Klauder2021,
  author    = {Klauder, Julia},
  title     = {Makrophagenaktivierung durch Hyperinsulin{\"a}mie als Ausl{\"o}ser eines Teufelkreises der Entz{\"u}ndung im Kontext des metabolischen Syndroms},
  doi       = {10.25932/publishup-52019},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-520199},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  pages     = {IX, 227},
  year      = {2021},
  abstract  = {Insulinresistenz ist ein zentraler Bestandteil des metabolischen Syndroms und tr{\"a}gt maßgeblich zur Ausbildung eines Typ-2-Diabetes bei. Eine m{\"o}gliche Ursache f{\"u}r die Entstehung von Insulinresistenz ist eine chronische unterschwellige Entz{\"u}ndung, welche ihren Ursprung im Fettgewebe {\"u}bergewichtiger Personen hat. Eingewanderte Makrophagen produzieren vermehrt pro-inflammatorische Mediatoren, wie Zytokine und Prostaglandine, wodurch die Konzentrationen dieser Substanzen sowohl lokal als auch systemisch erh{\"o}ht sind. Dar{\"u}ber hinaus weisen {\"u}bergewichtige Personen einen gest{\"o}rten Fetts{\"a}uremetabolismus und eine erh{\"o}hte Darmpermeabilit{\"a}t auf. Ein gesteigerter Flux an freien Fetts{\"a}uren vom Fettgewebe in andere Organe f{\"u}hrt zu einer lokalen Konzentrationssteigerung in diesen Organen. Eine erh{\"o}hte Darmpermeabilit{\"a}t erleichtert das Eindringen von Pathogenen und anderer k{\"o}rperfremder Substanzen in den K{\"o}rper. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob hohe Konzentrationen von Insulin, des bakteriellen Bestandteils Lipopolysaccharid (LPS) oder der freien Fetts{\"a}ure Palmitat eine Entz{\"u}ndungsreaktion in Makrophagen ausl{\"o}sen oder verst{\"a}rken k{\"o}nnen und ob diese Entz{\"u}ndungsantwort zur Ausbildung einer Insulinresistenz beitragen kann. Weiterhin sollte untersucht werden, ob Metabolite und Signalsubstanzen, deren Konzentrationen beim metabolischen Syndrom erh{\"o}ht sind, die Produktion des Prostaglandins (PG) E2 beg{\"u}nstigen k{\"o}nnen und ob dieses wiederum die Entz{\"u}ndungsreaktion und seine eigene Produktion in Makrophagen regulieren kann. Um den Einfluss dieser Faktoren auf die Produktion pro-inflammatorischer Mediatoren in Makrophagen zu untersuchen, wurden Monozyten-artigen Zelllinien und prim{\"a}re humane Monozyten, welche aus dem Blut gesunder Probanden isoliert wurden, in Makrophagen differenziert und mit Insulin, LPS, Palmitat und/ oder PGE2 inkubiert. {\"U}berdies wurden prim{\"a}re Hepatozyten der Ratte isoliert und mit {\"U}berst{\"a}nden Insulin-stimulierter Makrophagen inkubiert, um zu untersuchen, ob die Entz{\"u}ndungsanwort in Makrophagen an der Ausbildung einer Insulinresistenz in Hepatozyten beteiligt ist. Insulin induzierte die Expression pro-inflammatorischer Zytokine in Makrophagen-artigen Zelllinien wahrscheinlich vorrangig {\"u}ber den Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Akt-Signalweg mit anschließender Aktiverung des Transkriptionsfaktors NF-κB (nuclear factor 'kappa-light-chain-enhancer' of activated B-cells). Die dabei ausgesch{\"u}tteten Zytokine hemmten in prim{\"a}ren Hepatozyten der Ratte die Insulin-induzierte Expression der Glukokinase durch {\"U}berst{\"a}nde Insulin-stimulierter Makrophagen. Auch LPS oder Palmitat, deren lokale Konzentrationen im Zuge des metabolischen Syndroms erh{\"o}ht sind, waren in der Lage, die Expression pro-inflammatorischer Zytokine in Makrophagen-artigen Zelllinien zu stimulieren. W{\"a}hrend LPS seine Wirkung, laut Literatur, unbestritten {\"u}ber eine Aktivierung des Toll-{\"a}hnlichen Rezeptors (toll-like receptor; TLR) 4 vermittelt, scheint Palmitat jedoch weitestgehend TLR4-unabh{\"a}ngig wirken zu k{\"o}nnen. Vielmehr schien die de novo-Ceramidsynthese eine entscheidene Rolle zu spielen. Dar{\"u}ber hinaus verst{\"a}rkte Insulin sowohl die LPS- als auch die Palmitat-induzierte Ent-z{\"u}ndungsantwort in beiden Zelllinien. Die in Zelllinien gewonnenen Ergebnisse wurden gr{\"o}ßtenteils in prim{\"a}ren humanen Makrophagen best{\"a}tigt. Desweiteren induzierten sowohl Insulin als auch LPS oder Palmitat die Produktion von PGE2 in den untersuchten Makrophagen. Die Daten legen nahe, dass dies auf eine gesteigerte Expression PGE2-synthetisierender Enzyme zur{\"u}ckzuf{\"u}hren ist. PGE2 wiederum hemmte auf der einen Seite die Stimulus-abh{\"a}ngige Expression des pro-inflammatorischen Zytokins Tumornekrosefaktor (TNF) α in U937-Makrophagen. Auf der anderen Seite verst{\"a}rkte es jedoch die Expression der pro-inflammatorischen Zytokine Interleukin- (IL-) 1β und IL-8. Dar{\"u}ber hinaus verst{\"a}rkte es die Expression von IL-6-Typ-Zytokinen, welche sowohl pro- als auch anti-inflammatorisch wirken k{\"o}nnen. Außerdem vest{\"a}rkte PGE2 die Expression PGE2-synthetisierender Enzyme. Es scheint daher in der Lage zu sein, seine eigene Synthese zu verst{\"a}rken. Zusammenfassend kann die Freisetzung pro-inflammatorischer Mediatoren aus Makro-phagen im Zuge einer Hyperinsulin{\"a}mie die Entstehung einer Insulinresistenz beg{\"u}nstigen. Insulin ist daher in der Lage, einen Teufelskreis der immer st{\"a}rker werdenden Insulin-resistenz in Gang zu setzen. Auch Metabolite und Signalsubstanzen, deren Konzentrationen beim metabolischen Syndrom erh{\"o}ht sind (zum Beispiel LPS, freie Fetts{\"a}uren und PGE2), l{\"o}sten Entz{\"u}ndungsantworten in Makrophagen aus. Das wechselseitige Zusammenspiel von Insulin und diesen Metaboliten und Signalsubstanzen l{\"o}ste eine st{\"a}rkere Entz{\"u}ndungsantwort in Makrophagen aus als jeder der Einzelkomponenten. Die dadurch freigesetzten Zytokine k{\"o}nnten zur Manifestation einer Insulinresistenz und des metabolischen Syndroms beitragen.},
  language  = {de}
}