@article{AdemMbavengKueteetal.2019,
  author    = {Adem, Fozia A. and Mbaveng, Armelle T. and Kuete, Victor and Heydenreich, Matthias and Ndakala, Albert and Irungu, Beatrice and Yenesew, Abiy and Efferth, Thomas},
  title     = {Cytotoxicity of isoflavones and biflavonoids from Ormocarpum kirkii towards multi-factorial drug resistant cancer},
  series = {Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology},
  volume    = {58},
  journal   = {Phytomedicine : international journal of phytotherapy and phytopharmacology},
  publisher = {Elsevier},
  address   = {M{\"u}nchen},
  issn      = {0944-7113},
  doi       = {10.1016/j.phymed.2019.152853},
  pages     = {10},
  year      = {2019},
  abstract  = {Background: While incidences of cancer are continuously increasing, drug resistance of malignant cells is observed towards almost all pharmaceuticals. Several isoflavonoids and flavonoids are known for their cytotoxicity towards various cancer cells. Methods: The cytotoxicity of compounds was determined based on the resazurin reduction assay. Caspases activation was evaluated using the caspase-Glo assay. Flow cytometry was used to analyze the cell cycle (propodium iodide (PI) staining), apoptosis (annexin V/PI staining), mitochondrial membrane potential (MMP) (JC-1) and reactive oxygen species (ROS) (H2DCFH-DA). CCRF-CEM leukemia cells were used as model cells for mechanistic studies. Results: Compounds 1, 2 and 4 displayed IC50 values below 20 mu M towards CCRF-CEM and CEM/ADR5000 leukemia cells, and were further tested towards a panel of 7 carcinoma cells. The IC50 values of the compounds against carcinoma cells varied from 16.90 mu M (in resistant U87MG.Delta EGFR glioblastoma cells) to 48.67 mu M (against HepG2 hepatocarcinoma cells) for 1, from 7.85 mu M (in U87MG.Delta EGFR cells) to 14.44 mu M (in resistant MDA-MB231/BCRP breast adenocarcinoma cells) for 2, from 4.96 mu M (towards U87MG.Delta EGFRcells) to 7.76 mu M (against MDA-MB231/BCRP cells) for 4, and from 0.07 mu M (against MDA-MB231 cells) to 2.15 mu M (against HepG2 cells) for doxorubicin. Compounds 2 and 4 induced apoptosis in CCRF-CEM cells mediated by MMP alteration and increased ROS production. Conclusion: The present report indicates that isoflavones and biflavonoids from Ormocarpum kirkii are cytotoxic compounds with the potential of being exploited in cancer chemotherapy. Compounds 2 and 4 deserve further studies to develop new anticancer drugs to fight sensitive and resistant cancer cell lines.},
  language  = {en}
}
@article{MarcoDeyouGruhonjicetal.2017,
  author    = {Marco, Makungu and Deyou, Tsegaye and Gruhonjic, Amra and Holleran, John and Duffy, Sandra and Heydenreich, Matthias and Firtzpatrick, Paul A. and Landberg, Goran and Koch, Andreas and Derese, Solomon and Pelletier, Jerry and Avery, Vicky M. and Erdelyi, Mate and Yenesew, Abiy},
  title     = {Pterocarpans and isoflavones from the root bark of Millettia micans and of Millettia dura},
  series = {Phytochemistry letters},
  volume    = {21},
  journal   = {Phytochemistry letters},
  publisher = {Elsevier},
  address   = {Amsterdam},
  issn      = {1874-3900},
  doi       = {10.1016/j.phytol.2017.07.012},
  pages     = {216 -- 220},
  year      = {2017},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schroeder2015,
  author    = {Schr{\"o}der, Christine},
  title     = {Identifizierung und Charakterisierung der Isoflavon-umsetzenden Enzyme aus dem humanen Darmbakterium Slackia isoflavoniconvertens},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-80065},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  pages     = {X, 129},
  year      = {2015},
  abstract  = {Aufgrund ihrer potenziell gesundheitsf{\"o}rdernden Wirkung sind die polyphenolischen Isoflavone f{\"u}r die menschliche Ern{\"a}hrung von großem Interesse. Eine Vielzahl an experimentellen und epidemiologischen Studien zeigen f{\"u}r die in Soja enthaltenen Isoflavone Daidzein und Genistein eine pr{\"a}ventive Wirkung bez{\"u}glich hormon-abh{\"a}ngiger und altersbedingter Erkrankungen, wie Brust- und Prostatakrebs, Osteoporose, Herz-Kreislauf-Erkrankungen sowie des menopausalen Syndroms. Die Metabolisierung und Bioaktivierung dieser sekund{\"a}ren Pflanzenstoffe durch die humane intestinale Darmmikrobiota ist individuell unterschiedlich. Nur in einem geringen Teil der westlichen Bev{\"o}lkerung wird der Daidzein-Metabolit Equol durch spezifische Darmbakterien gebildet. Ein isoliertes Equol-produzierendes Bakterium des menschlichen Darmtrakts ist Slackia isoflavoniconvertens. Anhand dieser Spezies sollten die bislang unbekannten, an der Umsetzung von Daidzein und Genistein beteiligten Enzyme identifiziert und charakterisiert werden. Fermentationsexperimente mit S. isoflavoniconvertens zeigten, dass die Gene der Daidzein und Genistein-umsetzenden Enzyme nicht konstitutiv exprimiert werden, sondern induziert werden m{\"u}ssen. Mit Hilfe der zweidimensionalen differentiellen Gelelektrophorese wurden sechs Proteine detektiert, welche in einer S. isoflavoniconvertens-Kultur in Anwesenheit von Daidzein induziert wurden. Auf Grundlage einzelner Peptidsequenzen erfolgte die Sequenzierung eines Genkomplexes mit den in gleicher Orientierung angeordneten Genen der durch Daidzein induzierten Proteine. Sequenzvergleiche identifizierten zudem {\"a}quivalente Genprodukte zu den Proteinen von S. isoflavoniconvertens in anderen Equolproduzierenden Bakterien. Nach der heterologen Expression in Escherichia coli wurden drei dieser Gene durch enzymatische Aktivit{\"a}tstests als Daidzein-Reduktase (DZNR), Dihydrodaidzein-Reduktase (DHDR) und Tetrahydrodaidzein-Reduktase (THDR) identifiziert. Die Kombination der E. coli-Zellextrakte f{\"u}hrte zur vollst{\"a}ndigen Umsetzung von Daidzein {\"u}ber Dihydrodaidzein zu Equol. Neben Daidzein setzte die DZNR auch Genistein zu Dihydrogenistein um. Dies erfolgte mit einer gr{\"o}ßeren Umsatzgeschwindigkeit im Vergleich zur Reduktion von Daidzein zu Dihydrodaidzein. Enzymatische Aktivit{\"a}tstests mit dem Zellextrakt von S. isoflavoniconvertens zeigten ebenfalls eine schnellere Umsetzung von Genistein. Die Kombination der rekombinanten DHDR und THDR f{\"u}hrte zur Umsetzung von Dihydrodaidzein zu Equol. Der korrespondierende Metabolit 5-Hydroxyequol konnte als Endprodukt des Genistein-Metabolismus nicht detektiert werden. Zur Reinigung der drei identifizierten Reduktasen wurden diese genetisch an ein Strep-tag fusioniert und mittels Affinit{\"a}tschromatographie gereinigt. Die {\"u}brigen durch Daidzein induzierten Proteine IfcA, IfcBC und IfcE wurden ebenfalls in E. coli exprimiert und als Strep-Fusionsproteine gereinigt. Vergleichende Aktivit{\"a}tstests identifizierten das induzierte Protein IfcA als Dihydrodaidzein-Racemase. Diese katalysierte die Umsetzung des (R)- und (S)-Enantiomers von Dihydrodaidzein und Dihydrogenistein zum korrespondierenden Racemat. Neben dem Elektronentransfer-Flavoprotein IfcBC wurden auch die THDR, DZNR und IfcE als FAD-haltige Flavoproteine identifiziert. Zudem handelte es sich bei IfcE um ein Eisen-Schwefel-Protein. Nach Induktion der f{\"u}r die Daidzein-Umsetzung kodierenden Gene wurden mehrere verschieden lange mRNA-Transkripte gebildet. Dies zeigte, dass die Transkription des durch Daidzein induzierten Genkomplexes in S. isoflavoniconvertens nicht in Form eines einzelnen Operonsystems erfolgte. Auf Grundlage der identifizierten Daidzein-umsetzenden Enzyme kann der Mechanismus der bakteriellen Umsetzung von Isoflavonen durch S. isoflavoniconvertens eingehend erforscht werden. Die ermittelten Gensequenzen der durch Daidzein induzierten Proteine sowie die korrespondierenden Gene weiterer Equol-produzierender Bakterien bieten zudem die M{\"o}glichkeit der mikrobiellen Metagenomanalyse im humanen Darmtrakt.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Reimann2005,
  author    = {Reimann, Manja},
  title     = {Der Einfluss von di{\"a}tetisch verabreichten Sojaisoflavonen auf den Homocysteinmetabolismus und die Endothelfunktion bei gesunden, postmenopausalen Frauen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-6233},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2005},
  abstract  = {Homocystein (tHcy) gilt als unabh{\"a}ngiger kardiovaskul{\"a}rer Risikofaktor und korreliert eng mit einer endothelialen Dysfunktion, welche nichtinvasiv mittels der flussinduzierten Vasodilatation (FMD) messbar ist. Experimentelle Hyperhomocystein{\"a}mie ist mit einer reduzierten Bioverf{\"u}gbarkeit von endothelialen Stickstoffmonoxid (NO) bei gleichzeitig erh{\"o}hten Spiegeln des kompetetiven Inhibitors der NO-Biosynthese asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) assoziiert. In-vivo senkt eine {\"O}strogenbehandlung neben tHcy auch die ADMA-Spiegel und verbessert signifikant die Endothelfunktion. Hinsichtlich ihrer Wirkung als selektive {\"O}strogenrezeptormodulatoren wird angenommen, dass Phyto{\"o}strogene, speziell Sojaisoflavone, {\"a}hnliche Effekte hervorrufen. Innerhalb einer europ{\"a}ischen, multizentrischen, doppelblinden Interventionsstudie an 89 gesunden, postmenopausalen Frauen wurde der Einfluss von Sojaisoflavonen auf den Homocysteinmetabolismus, den Blutdruck und die in-vivo Endothelfunktion untersucht. Die cross-over Studie umfasste zwei achtw{\"o}chige Interventionsperioden, die von einer gleichlangen Wash-out-Phase unterbrochen waren. Die Zuteilung zum Isoflavon- (50 mg/d) oder Plazeboregime f{\"u}r die erste Interventionsphase erfolgte randomisiert. Endpunkterhebungen fanden jeweils in den Wochen 0 und 8 der Interventionsperioden statt. Die renale Ausscheidung von Genistein, Daidzein und Equol war w{\"a}hrend der Isoflavonintervention signifikant erh{\"o}ht (P>0,001). Die Phyo{\"o}strogene hatten weder einen Effekt auf die tHcy-Konzentration (P=0,286), noch auf ADMA, Erythrozytenfolat und Vitamin B-12 (P>0,05) im Plasma. W{\"a}hrend die Summe aus Nitrat und Nitrit (NOx), welche die NO-Bioverf{\"u}gbarkeit reflektiert, im Verlaufe der Plazebobehandlung abfiel, wurde ein leichter Anstieg bei der Isoflavonsupplementation beobachtet (Delta Wo8-Wo0: -2,60 [-8,75; 2,25] vs. 1,00 [-6,65; 7,85] µmol/L P<0,001), was zu einem signifikanten Behandlungseffekt f{\"u}hrte. Weiterhin wurde eine positive Korrelation zwischen ADMA und Vitamin B-12 gefunden (R=0,252; P=0,018). Die flussinduzierte Vasodilatation (P=0,716), ein Maß f{\"u}r die Endothelfunktion, blieb durch die Isoflavonbehandlung unbeeinflusst, obwohl sich diese {\"u}ber die Zeit insgesamt verbesserte (P>0,001). Bis auf einen marginalen Anstieg des systolischen Wertes (P=0,032) im Vergleich zur Plazebobehandlung blieb der Blutdruck w{\"a}hrend der Isoflavonintervention unver{\"a}ndert. Im Gegensatz zu {\"O}strogen {\"u}bten Sojaisoflavone weder einen Einfluss auf die in-vivo Endothelfunktion noch auf die traditionellen und neuen kardiovaskul{\"a}ren Risikofaktoren den Blutdruck, tHcy und ADMA aus. Demzufolge ist der gesundheitliche Nutzen isolierter Isoflavone hinsichtlich einer Pr{\"a}vention hormonmangelbedingter Erkrankungen in gesunden postmenopausalen Frauen fraglich.},
  subject      = {Isoflavone},
  language  = {de}
}