Falko Partosch

• Im Rahmen der EU-weiten REACH-Verordnung haben Alternativmethoden zum Tierversuch in der Toxikologie an Bedeutung gewonnen. Die Alternativmethoden gliedern sich auf in In-vitro- und In-silico-Methoden. In dieser Dissertation wurden verschiedene Konzepte der In-silico-Toxikologie behandelt. Die bearbeiteten Themen reichen von quantitativen Strukturaktivitätsbeziehungen (QSAR) über eine neue Herangehensweise an das gängige Konzept zur Festlegung von Grenzwerten bis hin zu computerbasierten Modellierungen zum Alkohol- und Bisphenol-A-Stoffwechsel. Das Kapitel über QSAR befasst sich im Wesentlichen mit der Erstellung und Analyse einer Datenbank mit 878 Substanzen, die sich aus Tierversuchsstudien aus dem Archiv des Bundesinstituts für Risikobewertung zusammensetzt. Das Design wurde dabei an eine bereits bestehende Datenbank angepasst, um so einen möglichst großen Datenpool zu generieren. In der Analyse konnte u.a. gezeigt werden, dass Stoffe mit niedrigerem Molekulargewicht ein erhöhtes Potential für toxikologische Schäden aufwiesen alsIm Rahmen der EU-weiten REACH-Verordnung haben Alternativmethoden zum Tierversuch in der Toxikologie an Bedeutung gewonnen. Die Alternativmethoden gliedern sich auf in In-vitro- und In-silico-Methoden. In dieser Dissertation wurden verschiedene Konzepte der In-silico-Toxikologie behandelt. Die bearbeiteten Themen reichen von quantitativen Strukturaktivitätsbeziehungen (QSAR) über eine neue Herangehensweise an das gängige Konzept zur Festlegung von Grenzwerten bis hin zu computerbasierten Modellierungen zum Alkohol- und Bisphenol-A-Stoffwechsel. Das Kapitel über QSAR befasst sich im Wesentlichen mit der Erstellung und Analyse einer Datenbank mit 878 Substanzen, die sich aus Tierversuchsstudien aus dem Archiv des Bundesinstituts für Risikobewertung zusammensetzt. Das Design wurde dabei an eine bereits bestehende Datenbank angepasst, um so einen möglichst großen Datenpool zu generieren. In der Analyse konnte u.a. gezeigt werden, dass Stoffe mit niedrigerem Molekulargewicht ein erhöhtes Potential für toxikologische Schäden aufwiesen als größere Moleküle. Mit Hilfe des sogenannten TTC-Konzepts können Grenzwerte für Stoffe geringer Exposition festgelegt werden, zu denen keine toxikologischen Daten zur Verfügung stehen. In dieser Arbeit wurden für die Stoffe dreier Datenbanken entsprechende Grenzwerte festgelegt. Es erfolgte zunächst eine gängige strukturbasierte Aufteilung der Substanzen in die Kategorien "nicht toxisch", "möglicherweise toxisch" und "eindeutig toxisch". Substanzen, die aufgrund ihrer Struktur in eine der drei Klassen eingeordnet werden, erhalten den entsprechenden Grenzwert. Da in die dritte Klasse auch Stoffe eingeordnet werden, deren Toxizität nicht bestimmbar ist, ist sie sehr groß. Daher wurden in dieser Arbeit die ersten beiden Klassen zusammengelgt, um einen größeren Datenpool zu ermöglichen. Eine weitere Neuerung umfasst die Erstellung eines internen Grenzwerts. Diese Vorgehensweise hat den Vorteil, dass der Expositionsweg herausgerechnet wird und somit beispielsweise Studien mit oraler Verabreichung mit Studien dermaler Verabreichung verglichen werden können. Mittels physiologisch basiertem kinetischem Modelling ist es möglich, Vorgänge im menschlichen Körper mit Hilfe spezieller Software nachzuvollziehen. Durch diese Vorgehensweise können Expositionen von Chemikalien simuliert werden. In einem Teil der Arbeit wurden Alkoholexpositionen von gestillten Neugeborenen simuliert, deren Mütter unmittelbar zuvor alkoholische Getränke konsumiert hatten. Mit dem Modell konnte gezeigt werden, dass die Expositionen des Kindes durchweg gering waren. Nach einem Glas Wein wurden Spitzenkonzentrationen im Blut von Neugeborenen von 0,0034 Promille ermittelt. Zum Vergleich wurde die Exposition durch ein für Säuglinge zugelassenes alkoholhaltiges pflanzliches Arzneimittel simuliert. Hier wurden Spitzenkonzentrationen von 0,0141 Promille erreicht. Daher scheinen Empfehlungen wie gelegentlicher Konsum ohne schädigende Wirkung auf das Kind wissenschaftlich fundiert zu sein. Ein weiteres Kinetik-Modell befasste sich mit dem Stoffwechsel von Bisphenol A. Teils widersprüchliche Daten zur Belastung mit BPA in der wissenschaftlichen Literatur führen wiederholt zu Anregungen, den Grenzwert der Chemikalie anzupassen. Die Funktionalität der am Metabolismus beteiligten Enzyme kann je nach Individuum unterschiedlich ausgeprägt sein. Mittels Modellings konnte hier gezeigt werden, dass dies maßgeblich dazu führt, dass sich berechnete Plasmaspiegel von Individuen bis zu 4,7-fach unterscheiden. Die Arbeit konnte somit einen Beitrag zur Nutzung und Weiterentwicklung von In-silico-Modellen für diverse toxikologische Fragestellungen leisten.…
• In the last few years alternative methods to animal testing have gained in importance, particularly in the context of EU wide REACH legislation. The alternative methods are divided into in vitro and in silico methods. In this work, different concepts of in silico toxicology are discussed. The topics in this dissertation range from quantitative structure-activity relation- ships (QSAR) via a new approach to the common TTC concept to modeling of alcohol and bisphenol A metabolism. The chapter on QSAR is essentially concerned with the creation and analysis of a database of the German Federal Institute for Risk Assessment (BfR). The design of the database has been adapted to the design of an existing database to gain a relative large pool of data. It was found for example that substances with lower molecular weight have increased potential for toxicologically relevant damage compared to larger molecules. The TTC concept allows the user to set thresholds for substances of low level exposure when no experimental toxicological data isIn the last few years alternative methods to animal testing have gained in importance, particularly in the context of EU wide REACH legislation. The alternative methods are divided into in vitro and in silico methods. In this work, different concepts of in silico toxicology are discussed. The topics in this dissertation range from quantitative structure-activity relation- ships (QSAR) via a new approach to the common TTC concept to modeling of alcohol and bisphenol A metabolism. The chapter on QSAR is essentially concerned with the creation and analysis of a database of the German Federal Institute for Risk Assessment (BfR). The design of the database has been adapted to the design of an existing database to gain a relative large pool of data. It was found for example that substances with lower molecular weight have increased potential for toxicologically relevant damage compared to larger molecules. The TTC concept allows the user to set thresholds for substances of low level exposure when no experimental toxicological data is available. In this work, thresholds were determined for the substances of three different databases. At first substances were identified by their structure and assigned to the categories “nontoxic”, “possibly toxic” and “significantly toxic”. Depending on the category in which an unknown substance is classified, the corresponding threshold applies for it. Since the allocation to com- mon Cramer classes is done very conservatively, substances are rarely assigned to the second class. For this reason, the chemicals of the second and the third class were merged here. A further new approach was the determination of an internal threshold. This allows to subtract out the route of exposure and to apply established thresholds of oral exposure to substances that are absorbed through the skin for example. Physiologically based kinetic modeling is used to simulate physiological processes in the human body and therefore allows to understand kinetic processes. As a result, exposures to chemicals after intake into the body can be simulated. In the first part it was tried to simulate alcohol exposure of breast-fed babies, if the nursing mother had previously consumed various alcoholic beverages. In the model, it was shown that exposure of the child was consistently low. Peak concentrations were 0.0034 per mill in a newborn after consuming of a glass of wine. For comparison the exposure by an approved alcoholic herbal medicine for the treatment of flatulence in infants was simulated. Here, the peak concentrations reached 0.0141 per mill. Therefore, the findings appear to prove recommendations like “occasional consumption without damaging effect on the child” to be scientifically justified. Another kinetics model focused on polymorphisms of bisphenol A metabolizing enzymes. Conflicting evidence in the scientific literature on measured BPA concentrations in the blood led to consideration whether the TDI of 0.05 mg/kg bw/day imposed by the EFSA has to be corrected. There are known polymorphisms of the primary metabolizing enzyme. Via modeling it could be shown that these polymorphisms lead to individual plasma levels which vary by the factors of 4.7. Thus, this work contributes to the development and use of in silico models for various toxicological problems.…