Dirk Große Meininghaus

• Die interventionelle Behandlung des Vorhofflimmerns verursacht häufiger als in der Vergangenheit wahrgenommen eine Beeinträchtigung benachbarter Gewebe und Organe. Im Vordergrund der Betrachtungen dieser Arbeit stehen Schäden des Oesophagus, die aufgrund der schlechten Vorhersagbarkeit, des zeitlich verzögerten Auftretens und der fatalen Prognose bei Ausbildung einer atrio-oesophagealen Fistel besondere Relevanz haben. Das Vorhofflimmern selbst ist nicht mit einer unmittelbaren vitalen Bedrohung verbunden, aber durch seine Komplikationen (z.B. Herzinsuffizienz, Schlaganfall) dennoch prognostisch relevant. Durch Antiarrhythmika gelingt keine Verbesserung der Rhythmuskontrolle (Arrhythmie-Freiheit), eine katheterinterventionelle Behandlung ist der medikamentösen Therapie überlegen. Durch eine frühzeitige und erfolgreiche Behandlung des Vorhofflimmerns konnte eine Verbesserung klinischer Endpunkte und der Prognose erreicht werden. Das Risiko einer invasiven Behandlung (insbesondere hinsichtlich des Auftretens prognoserelevanterDie interventionelle Behandlung des Vorhofflimmerns verursacht häufiger als in der Vergangenheit wahrgenommen eine Beeinträchtigung benachbarter Gewebe und Organe. Im Vordergrund der Betrachtungen dieser Arbeit stehen Schäden des Oesophagus, die aufgrund der schlechten Vorhersagbarkeit, des zeitlich verzögerten Auftretens und der fatalen Prognose bei Ausbildung einer atrio-oesophagealen Fistel besondere Relevanz haben. Das Vorhofflimmern selbst ist nicht mit einer unmittelbaren vitalen Bedrohung verbunden, aber durch seine Komplikationen (z.B. Herzinsuffizienz, Schlaganfall) dennoch prognostisch relevant. Durch Antiarrhythmika gelingt keine Verbesserung der Rhythmuskontrolle (Arrhythmie-Freiheit), eine katheterinterventionelle Behandlung ist der medikamentösen Therapie überlegen. Durch eine frühzeitige und erfolgreiche Behandlung des Vorhofflimmerns konnte eine Verbesserung klinischer Endpunkte und der Prognose erreicht werden. Das Risiko einer invasiven Behandlung (insbesondere hinsichtlich des Auftretens prognoserelevanter Komplikationen) muss jedoch bei der Indikationsstellung und der Prozedur-Durchführung bedacht und gegenüber den günstigen Effekten der Behandlung abgewogen werden. Untersuchungen zur Vermeidung der sehr seltenen atrio-oesophagealen Fisteln bedienen sich Surrogat-Parametern, hier bisher ausschließlich den ablationsinduzierten Schleimhaut-Läsionen des Oesophagus. Die Untersuchungen dieser Arbeit zeigen ein komplexeres Bild der (peri)-oesophagealen Schädigungen nach Vorhofflimmern-Ablation mit thermischen Energiequellen. (1) Neue Definition der Oesophagus-Schäden: Oesophageale und perioesophageale Beeinträchtigungen treten sehr häufig auf (nach der hier verwendeten erweiterten Definition bei zwei Drittel der Patienten) und sind unabhängig von der verwendeten Ablationsenergie. Unterschiede finden sich in den Manifestationen der Oesophagus-Schäden für die verschiedenen Energie-Protokolle, ohne dass der Mechanismus hierfür aufgeklärt ist. Diese Arbeit beschreibt die unterschiedlichen Ausprägungen thermischer Oesophagus-Schäden, deren Determinanten und pathophysiologische Relevanz. (2) Die Detektion (zum Teil subtiler) Oesophagus-Schäden ist maßgeblich von der Intensität der Nachsorge abhängig. Eine Beschränkung auf subjektive Schilderungen (z.B. Schmerzen beim Schluckakt, Sodbrennen) ist irreführend, die Mehrzahl der Veränderungen bleibt asymptomatisch, die Symptome der ausgebildeten atrio-oesophagealen Fistel (meist nach mehreren Wochen) bereits mit einer sehr schlechten Prognose belastet. Eine Endoskopie der Speiseröhre findet in den meisten elektrophysiologischen Zentren nicht oder nur bei anhaltenden Symptomen statt und kann ausschließlich Mukosa-Läsionen nachweisen. Damit wird das Ausmaß des oesophagealen und perioesophagealen Schadens bei Weitem unterschätzt. Veränderungen des perioesophagealen Raums, deren klinische Relevanz (noch) unklar ist, werden nicht erfasst, und damit ein Wandödem und Schäden im Gewebe zwischen linkem Vorhof und Speiseröhre (einschl. Nerven und Gefäßen) ignoriert. Die Studien tragen auch zur Neubewertung etablierter Messgrößen und Risikofaktoren der Oesophagus-Schäden bei. (3) Das Temperaturmonitoring im Oesophagus anhand der Maximalabweichungen ist erst für Extremwerte aussagekräftig und dadurch nicht hilfreich, Oesophagus-Läsionen zu vermeiden. Die komplexe Analyse der Temperatur-Rohdaten (bisher nur offline möglich) liefert in der AUC für RF-Ablationen einen prädiktiven Parameter für Oesophagus-Schäden, der eine Strukturierung der weiteren endoskopischen Diagnostik erlaubt. Ein vergleich¬barer Wert für die Cryoablationen konnte in den Analysen nicht gefunden werden. (4) Eine chronische Entzündung des unteren Oesophagus-Drittels behindert nicht nur das Abheilen einer thermischen Oesophagus-Läsion, sondern kann das Auftreten solcher Läsionen durch die Ablation begünstigen. Die große Zahl vorbestehender Oesophagus-Veränderungen, die eine erhöhte Vulnerabilität anzeigen, und die Bedeutung für die Ent¬stehung thermischer Läsionen können der Ansatzpunkt präventiver Maßnahmen sein. Ergänzend werden Ausprägungen der Oesophagus-Schäden durch umfangreiche Diagnostik erfasst und beschrieben, die aus pathophysiologischen Überlegungen relevant sein können. (5) Die systematische Erweiterung der bildgebenden Diagnostik auf den perioesophagealen Raum durch Endosonographie zeigte, dass Schleimhaut-Läsionen alleine nur einen geringen Teil der Oesophagus-Schäden darstellen. Schleimhaut-Läsionen infolge einer instrumentellen Verletzung sind nicht mit dem Risiko der Ausbildung einer atrio-oesophagealen Fistel verbunden und unterstreichen die pathophysiologische Relevanz der perioesophagealen Veränderungen. (6) Eine funktionelle Diagnostik thermischer Schäden des perioesophagealen Vagus-Plexus identifiziert Patienten mit Oesophagus-Schäden, die bildgebend nicht erfasst wurden, jedoch in ihren Auswirkungen (Nahrungsretention und gastro-oesophagealer Reflux) zur Läsionsprogression beitragen können.…
• The interventional treatment of atrial fibrillation is associated with damage to adjacent tissues and organs more frequently than previously assumed. Damage to the esophagus is of particular interest due to its poor predictability, the late onset of symptoms and the fatal prognosis of atrio-esophageal fistula. Thus, esophageal damage is the focus of this synopsis. Atrial fibrillation itself is not associated with life-threatening events but prognostically relevant on long-term due to its complications (e.g., heart failure and stroke). Antiarrhythmic drugs have not shown to improve rhythm control, and catheter ablation is superior to drug-based therapies. Early and effective treatment of atrial fibrillation has shown to improve clinical endpoints and prognosis, and, therefore, should be considered. However, the risk of any invasive procedure (especially facing complications with prognostic relevance) must be considered in treatment planning and balanced with the favorable effects of the procedure. Scientific studies for theThe interventional treatment of atrial fibrillation is associated with damage to adjacent tissues and organs more frequently than previously assumed. Damage to the esophagus is of particular interest due to its poor predictability, the late onset of symptoms and the fatal prognosis of atrio-esophageal fistula. Thus, esophageal damage is the focus of this synopsis. Atrial fibrillation itself is not associated with life-threatening events but prognostically relevant on long-term due to its complications (e.g., heart failure and stroke). Antiarrhythmic drugs have not shown to improve rhythm control, and catheter ablation is superior to drug-based therapies. Early and effective treatment of atrial fibrillation has shown to improve clinical endpoints and prognosis, and, therefore, should be considered. However, the risk of any invasive procedure (especially facing complications with prognostic relevance) must be considered in treatment planning and balanced with the favorable effects of the procedure. Scientific studies for the prevention of (very rare) atrio-esophageal fistula have to use surrogate parameters, in detail thermally induced mucosal lesions of the esophagus. Our studies show a more sophisticated and complex view on (peri)esophageal damage following PVI with thermic ablation tools. (1) New definition of esophageal damage: Esophageal and periesophageal damage is common (with our expanded definition in two-thirds of patients) and independent of the thermal ablation energy used. However, there are differences in the manifestation of esophageal damage for the individual energy protocols, but the reason for these differences is not well understood. Our investigation discusses the different forms of thermally induced esophageal damage, their determinants and pathophysiological relevance. (2) The probability to detect (partially subtile) esophageal damage depends on the intensity of workup. Limiting the assessment to subjective symptoms (e.g., discomfort with swallowing, heartburn) is misleading, the majority of the esophageal lesions remains asymptomatic, and the symptoms of full-blown atrio-esophageal fistula (after several weeks) are burdened with a very poor prognosis. Endoscopy following PVI is not performed in most electrophysiological centers and limited to the detection of mucosal lesions. Endoscopy underestimates the extent of esophageal and periesophageal damage by far. Damage of the periesophageal space is of unknown significance but not assessed at all, and with that, edema and injury of the tissue between left atrium and esophagus (including nerve fibers and vessels) is ignored. Our studies contribute to a reappraisal of established parameters and risk factors of esophageal damage. (3) Esophageal temperature monitoring predicts an increased risk of esophageal lesions only when excessive temperature rise is observed and is not helpful for prevention. The complex analysis of the raw temperature data identified the calculated AUC to be a better predictive parameter for esophageal damage (RF-energy protocols), thereby better identifying patients at risk for lesion generation and streamlining endoscopic workup following PVI. The analyses were not successful to identify a comparable parameter for cryoablation. (4) Chronic inflammation of the lower esophageal third impairs healing of thermal esophageal lesions and may also promote the ablation-induced formation of such lesions. The high number of preexisting esophageal alterations indicating vulnerability, and their importance for thermal lesion formation may be a starting point for preventive steps. In addition, extensive diagnostic workup identified manifestations of esophageal damage potentially contributing to esophageal lesion progression. (5) Systematic workup with endoscopic ultrasound confirmed that mucosal lesions represent just a minor number of esophageal damage. Mucosal injury with a different patho¬physiology (e.g., instrumentally induced) is not associated with the risk of fistula formation, thereby highlighting the pathophysiological relevance of periesophageal alterations following catheter ablation. (6) Functional assessment of thermic impairment of the periesophageal vagal plexus identified patients with esophageal damage not assessed by endoscopy and endoscopic ultrasound. Vagal nerve damage and its sequelae (food retention and gastroesophageal reflux) may contribute to esophageal lesion progression as well.…