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Regulation of IGF-1 bioactivity by dietary hormones, impact of glucagon and insulin-induced hypoglycemia

Regulierung der IGF-1 Bioaktivität durch diätische Hormone, Auswirkungen von Glucagon und Insulin-induzierte Hypoglykämie

  • The relationship between nutrition and the development of chronic diseases including metabolic syndrome, diabetes mellitus, cancer and cardiovascular disease has been well studied. On the other hand, changes in the GH-IGF-1 axis in association with nutrition-related diseases have been reported. The interplay between GH, total IGF-1 and different inhibitory and stimulatory kinds of IGF-1 binding proteins (IGFBPs) results in IGF-1 bioactivity, the ability of IGF-1 to induce phosphorylation of its receptor and consequently its signaling. Moreover, IGF-1 bioactivity is sufficient to reflect any change in the GH-IGF-1 system. Accumulating evidence suggests that both of high protein diet, characterized by increased glucagon secretion, and insulin-induced hypoglycemia increase mortality rate and the mechanisms are unclear. However both of glucagon and insulin-induced hypoglycemia are potent stimuli of GH secretion. The aim of the current study was to identify the impact of glucagon and insulin-induced hypoglycemia on IGF-1 bioactivity asThe relationship between nutrition and the development of chronic diseases including metabolic syndrome, diabetes mellitus, cancer and cardiovascular disease has been well studied. On the other hand, changes in the GH-IGF-1 axis in association with nutrition-related diseases have been reported. The interplay between GH, total IGF-1 and different inhibitory and stimulatory kinds of IGF-1 binding proteins (IGFBPs) results in IGF-1 bioactivity, the ability of IGF-1 to induce phosphorylation of its receptor and consequently its signaling. Moreover, IGF-1 bioactivity is sufficient to reflect any change in the GH-IGF-1 system. Accumulating evidence suggests that both of high protein diet, characterized by increased glucagon secretion, and insulin-induced hypoglycemia increase mortality rate and the mechanisms are unclear. However both of glucagon and insulin-induced hypoglycemia are potent stimuli of GH secretion. The aim of the current study was to identify the impact of glucagon and insulin-induced hypoglycemia on IGF-1 bioactivity as possible mechanisms. In a double-blind placebo-controlled study, glucagon was intramuscularly administrated in 13 type 1 diabetic patients (6 males /7 females; [BMI]: 24.8 ± 0.95 kg/m2), 11 obese subjects (OP; 5/ 6; 34.4 ± 1.7 kg/m2), and 13 healthy lean participants (LP; 6/ 7; 21.7 ± 0.6 kg/m2), whereas 12 obese subjects (OP; 6/ 6; 34.4 ± 1.7 kg/m2), and 13 healthy lean participants (LP; 6/ 7; 21.7 ± 0.6 kg/m2) performed insulin tolerance test in another double-blind placebo-controlled study and changes in GH, total IGF-1, IGF binding proteins (IGFBPs) and IGF-1 bioactivity, measured by the cell-based KIRA method, were investigated. In addition, the interaction between the metabolic hormones (glucagon and insulin) and the GH-IGF-1 system on the transcriptional level was studied using mouse primary hepatocytes. In this thesis, glucagon decreased IGF-1 bioactivity in humans independently of endogenous insulin levels, most likely through modulation of IGFBP-1 and-2 levels. The glucagon-induced reduction in IGF-1 bioactivity may represent a novel mechanism underlying the impact of glucagon on GH secretion and may explain the negative effect of high protein diet related to increased cardiovascular risk and mortality rate. In addition, insulin-induced hypoglycemia was correlated with a decrease in IGF-1 bioactivity through up-regulation of IGFBP-2. These results may refer to a possible and poorly explored mechanism explaining the strong association between hypoglycemia and increased cardiovascular mortality among diabetic patients.show moreshow less
  • Der Zusammenhang zwischen Ernährung und der Entwicklung von chronischen Krankenheiten wie metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus, Krebs und kardiovaskulären Erkrankungen wurde untersucht. Veränderungen der GH-IGF-1 Achse in Verbindung mit ernährungsbedingten Erkrankungen wurden früher beschrieben. Das Wechselspiel zwischen GH, gesamt IGF-1 und verschiedenen hemmenden und stimulierenden IGF-1 bindenden Proteinen (IGFBPs) bestimmt die IGF-1 Bioaktivität, die als die Fähigkeit von IGF-1 die Phosphorylierung von seinem Rezeptor und folglich seinem Signalsweg zu induzieren, identifiziert ist. Deshalb reicht die Messung der IGF-1 Bioaktivität aus, um Änderungen des GH-IGF-1 Systems darzustellen. Studien deuten darauf hin, dass proteinreiche Diät, gekennzeichnet durch erhöhte Glukagonsekretion, und Insulin-induzierte Hypoglykämie die Sterblichkeit erhöhen, und die Mechanismen sind unklar. Sowohl Glukagon als auch Insulin-induzierte Hypoglykämie stimulieren die GH Sekretion. Das Ziel der vorliegenden Studie war, die Wirkung von GlucagonDer Zusammenhang zwischen Ernährung und der Entwicklung von chronischen Krankenheiten wie metabolischem Syndrom, Diabetes mellitus, Krebs und kardiovaskulären Erkrankungen wurde untersucht. Veränderungen der GH-IGF-1 Achse in Verbindung mit ernährungsbedingten Erkrankungen wurden früher beschrieben. Das Wechselspiel zwischen GH, gesamt IGF-1 und verschiedenen hemmenden und stimulierenden IGF-1 bindenden Proteinen (IGFBPs) bestimmt die IGF-1 Bioaktivität, die als die Fähigkeit von IGF-1 die Phosphorylierung von seinem Rezeptor und folglich seinem Signalsweg zu induzieren, identifiziert ist. Deshalb reicht die Messung der IGF-1 Bioaktivität aus, um Änderungen des GH-IGF-1 Systems darzustellen. Studien deuten darauf hin, dass proteinreiche Diät, gekennzeichnet durch erhöhte Glukagonsekretion, und Insulin-induzierte Hypoglykämie die Sterblichkeit erhöhen, und die Mechanismen sind unklar. Sowohl Glukagon als auch Insulin-induzierte Hypoglykämie stimulieren die GH Sekretion. Das Ziel der vorliegenden Studie war, die Wirkung von Glucagon und Insulin-induzierter Hypoglykämie auf die IGF-1 -Bioaktivität als mögliche Mechanismen zu characterizieren. In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurde Glukagon intramuskulär 13 Patienten mit T1DM (6 Männer / 7 Frauen; [ BMI ] : 24,8 ± 0,95 kg / m2) , 11 übergewichtigen Teilnehmern (OP ; 5/6 ; 34,4 ± 1,7 kg / m2) und 13 gesunden schlanken Teilnehmern (LP ; 6/7 ; 21,7 ± 0,6 kg / m2) administriert. Zwölf übergewichtige Teilnehmer (OP ; 6/6 ; 34,4 ± 1,7 kg / m2) und 13 gesunde schlanke Teilnehmer (LP ; 6/7 ; 21,7 ± 0,6 kg / m2) führten Insulintoleranztests in einer weiteren doppelblinden, Plazebo- kontrollierten Studie durch. Änderungen des GH, gesamt-IGF-1, der IGF-bindenden Proteinen ( IGFBPs ) und der IGF-1-Bioaktivität wurden durch das zellbasierte KIRA-Verfahren gemessen. Außerdem wurde die Wechselwirkung zwischen den metabolischen Hormonen (Glucagon und Insulin) und GH-IGF-1-System auf der Transkriptionsebene mit primären Maus-Hepatozyten untersucht. In dieser Arbeit verringerte Glukagon die IGF-1-Bioaktivität bei den Menschen unabhängig von körpereigenen Insulinspiegeln, höchstwahrscheinlich durch Modulation des IGFBP-1 und -2. Die Glukagon-induzierte Reduktion der IGF-1-Bioaktivität stellt einen neuen Mechanismus der Wirkung von Glucagon auf die GH-Sekretion dar und kann als mögliche Erklärung für die negativen Auswirkungen der proteinreichen Diät im Zusammenhang auf das erhöhte kardiovaskuläre Risiko und die Mortalität vorgeschlagen werden. Zusätzlich wurde die Insulin-induzierten Hypoglykämie eine Abnahme der IGF-1-Bioaktivität durch Hochregulierung von IGFBP-2 zugeordnet. Diese Ergebnisse können auf mögliche und wenig erforschte Mechanismen zur Erläuterung der starken Assoziation zwischen Hypoglykämie und erhöhter kardiovaskulärer Mortalität bei diabetischen Patienten beziehen.show moreshow less

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Metadaten
Author:Zeinab Sarem
URN:urn:nbn:de:kobv:517-opus4-82198
Advisor:Florian J. Schweigert
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2015
Publishing Institution:Universität Potsdam
Granting Institution:Universität Potsdam
Date of final exam:2015/10/14
Release Date:2015/11/03
Tag:Bioaktivität; Glucagon; IGF-1; Insulin-induzierte Hypoglykämie
IGF-1; bioactivity; glucagon; insulin-induced hypoglycemia
Pagenumber:IX, 64, IV, XIII
RVK - Regensburg Classification:YC 6604
Organizational units:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Ernährungswissenschaft
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