Physiologically-based pharmacokinetic and mechanism-based pharmacodynamic modelling of monoclonal antibodies with a focus on tumour targeting

Physiologie-basierte pharmakokinetische und mechanistische pharmakodynamische Modellierung von monoklonalen Antikörpern mit Fokus auf zielgerichtete Tumortherapie

  • Monoclonal antibodies (mAbs) are an innovative group of drugs with increasing clinical importance in oncology, combining high specificity with generally low toxicity. There are, however, numerous challenges associated with the development of mAbs as therapeutics. Mechanistic understanding of factors that govern the pharmacokinetics (PK) of mAbs is critical for drug development and the optimisation of effective therapies; in particular, adequate dosing strategies can improve patient quality life and lower drug cost. Physiologically-based PK (PBPK) models offer a physiological and mechanistic framework, which is of advantage in the context of animal to human extrapolation. Unlike for small molecule drugs, however, there is no consensus on how to model mAb disposition in a PBPK context. Current PBPK models for mAb PK hugely vary in their representation of physiology and parameterisation. Their complexity poses a challenge for their applications, e.g., translating knowledge from animal species to humans. In this thesis, we developedMonoclonal antibodies (mAbs) are an innovative group of drugs with increasing clinical importance in oncology, combining high specificity with generally low toxicity. There are, however, numerous challenges associated with the development of mAbs as therapeutics. Mechanistic understanding of factors that govern the pharmacokinetics (PK) of mAbs is critical for drug development and the optimisation of effective therapies; in particular, adequate dosing strategies can improve patient quality life and lower drug cost. Physiologically-based PK (PBPK) models offer a physiological and mechanistic framework, which is of advantage in the context of animal to human extrapolation. Unlike for small molecule drugs, however, there is no consensus on how to model mAb disposition in a PBPK context. Current PBPK models for mAb PK hugely vary in their representation of physiology and parameterisation. Their complexity poses a challenge for their applications, e.g., translating knowledge from animal species to humans. In this thesis, we developed and validated a consensus PBPK model for mAb disposition taking into account recent insights into mAb distribution (antibody biodistribution coefficients and interstitial immunoglobulin G (IgG) pharmacokinetics) to predict tissue PK across several pre-clinical species and humans based on plasma data only. The model allows to a priori predict target-independent (unspecific) mAb disposition processes as well as mAb disposition in concentration ranges, for which the unspecific clearance (CL) dominates target-mediated CL processes. This is often the case for mAb therapies at steady state dosing. The consensus PBPK model was then used and refined to address two important problems: 1) Immunodeficient mice are crucial models to evaluate mAb efficacy in cancer therapy. Protection from elimination by binding to the neonatal Fc receptor is known to be a major pathway influencing the unspecific CL of both, endogenous and therapeutic IgG. The concentration of endogenous IgG, however, is reduced in immunodeficient mouse models, and this effect on unspecific mAb CL is unknown, yet of great importance for the extrapolation to human in the context of mAb cancer therapy. 2) The distribution of mAbs into solid tumours is of great interest. To comprehensively investigate mAb distribution within tumour tissue and its implications for therapeutic efficacy, we extended the consensus PBPK model by a detailed tumour distribution model incorporating a cell-level model for mAb-target interaction. We studied the impact of variations in tumour microenvironment on therapeutic efficacy and explored the plausibility of different mechanisms of action in mAb cancer therapy. The mathematical findings and observed phenomena shed new light on therapeutic utility and dosing regimens in mAb cancer treatment.show moreshow less
  • Monoklonale Antikörper (mAK) stellen durch ihre hohe Spezifität und geringe Toxizität eine innovative Arzneistoffklasse mit großer klinischer Bedeutung in der Krebstherapie dar. Es gibt jedoch eine Vielzahl an Herausforderungen, die mit der Entwicklung von mAK als Krebstherapeutika verbunden sind. Mechanistisches Verständnis der Pharmakokinetik (PK) von mAK ist wichtig für die Arzneimittelentwicklung sowie für die Therapieoptimierung. Adäquate Dosierungsstrategien können die Lebensqualität der Patienten erhöhen und die Gesundheitskosten senken. Physiologie-basierte PK (PBPK) Modelle bieten einen physiologischen und mechanistischen Rahmen für die Extrapolation von Tiermodellen auf den Menschen. Im Gegensatz zu kleinen chemischen Molekülen besteht für die PBPK Modellierung von mAK kein Konsens: Aktuelle Modelle unterscheiden sich stark hinsichtlich Physiologie und deren Parameterisierung. Die Komplexität dieser Modelle stellt eine große Herausforderung für ihre Anwendung dar. In der vorliegenden ArbeitMonoklonale Antikörper (mAK) stellen durch ihre hohe Spezifität und geringe Toxizität eine innovative Arzneistoffklasse mit großer klinischer Bedeutung in der Krebstherapie dar. Es gibt jedoch eine Vielzahl an Herausforderungen, die mit der Entwicklung von mAK als Krebstherapeutika verbunden sind. Mechanistisches Verständnis der Pharmakokinetik (PK) von mAK ist wichtig für die Arzneimittelentwicklung sowie für die Therapieoptimierung. Adäquate Dosierungsstrategien können die Lebensqualität der Patienten erhöhen und die Gesundheitskosten senken. Physiologie-basierte PK (PBPK) Modelle bieten einen physiologischen und mechanistischen Rahmen für die Extrapolation von Tiermodellen auf den Menschen. Im Gegensatz zu kleinen chemischen Molekülen besteht für die PBPK Modellierung von mAK kein Konsens: Aktuelle Modelle unterscheiden sich stark hinsichtlich Physiologie und deren Parameterisierung. Die Komplexität dieser Modelle stellt eine große Herausforderung für ihre Anwendung dar. In der vorliegenden Arbeit entwickelten und validierten wir ein Konsens-PBPK-Modell für die mAK Disposition. Dabei wurden aktuelle Erkenntnisse zur mAK Verteilung berücksichtigt, um basierend auf Plasmadaten Vorhersagen für die PK im Gewebe verschiedener präklinischer sowie klinischer Spezies zu treffen. Das Modell erlaubt a priori Vorhersagen für die unspezifische (target-unabhängige) mAK Disposition als auch für die mAK Disposition in einem Konzentrationsbereich, für den die unspezifische Clearance (CL) die target-abhängige CL dominiert. Dies ist oft der Fall für mAK Therapien bei Steady-state-Dosierung. Anschließend wurde das Konsens-PBPK-Modell genutzt und verfeinert, um zwei wichtige Aspekte näher zu untersuchen: 1) Immundefiziente Mäuse sind wichtige Tiermodelle für die Evaluierung der mAK Wirksamkeit in der Tumortherapie. Die Bindung von Antikörpern an den neonatalen Fc Rezeptor schützt diese vor dem Abbau und beeinflusst somit maßgeblich die unspezifische CL von endogenen sowie therapeutischen Antikörpern. Die Konzentration von endogenem IgG in immundefizienten Mäusen ist reduziert. Dieser Effekt auf die unspezifische mAK CL ist unbekannt, jedoch wichtig für die Extrapolation auf den Menschen in der mAK Tumortherapie. 2) Die Verteilung von mAK innerhalb eines soliden Tumors ist von großer Bedeutung. Für die umfassende Untersuchung der mAK Verteilung innerhalb des Tumorgewebes wurde das Konsens-PBPK-Modell um ein detailliertes Tumor-Verteilungsmodell, welches die mAK-Target Interaktion auf Zellebene berücksichtigt, erweitert. Wir untersuchten den Einfluss von Variationen in der Tumor-Mikroumgebung auf die klinische Wirksamkeit von mAK und untersuchten die Plausibilität verschiedener Wirkmechanismen in der mAK Tumortherapie. Die mathematischen Ergebnisse sowie beobachteten Phänomene werfen ein neues Licht auf den therapeutischen Nutzen sowie Dosierungsschemata in der mAK Krebstherapie.show moreshow less

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Metadaten
Author:Saskia FuhrmannORCiD
URN:urn:nbn:de:kobv:517-opus4-418861
Referee:Wilhelm HuisingaORCiDGND, Bernd MeibohmORCiDGND, Ekaterina Gibiansky
Advisor:Wilhelm Huisinga, Charlotte Kloft
Document Type:Doctoral Thesis
Language:English
Year of Completion:2018
Publishing Institution:Universität Potsdam
Granting Institution:Universität Potsdam
Date of final exam:2018/10/23
Release Date:2018/11/20
Tag:Modellierung; PBPK; monoklonale Antikörper
PBPK; modelling; monoclonal antibodies
Pagenumber:xvii, 171
Organizational units:Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät / Institut für Biochemie und Biologie
Dewey Decimal Classification:5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie
JEL Classification:C Mathematical and Quantitative Methods
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