TY - THES A1 - Liebs, Göran T1 - Ground penetration radar wave velocities and their uncertainties T1 - Georadar-Wellengeschwindigkeiten mit Fehlerrechnung BT - global inversion of GPR traveltimes to assess uncertainties in CMP velocity models N2 - We develop three new approaches for ground penetration wave velocity calcultaions. The first is based on linear moveout spectra to find the optimum ground wave velocity including uncertainties from multi-offset data gathers. We used synthetic data to illustrate the principles of the method and to investigate uncertainties in ground wave velocity estimates. To demonstrate the applicability of the approach to real data, we analyzed GPR data sets recorded at field sites in Canada over an annual cycle from Steelman & Endres [2010]. The results obtained by this efficient and largely automated procedure agree well with the manual achieved results of Steelman & Endres [2010], derived by a more laborious largely manual analysis strategy. Then we develop a second methodology to global invert reflection traveltimes with a particle swarm optimization approach more precise then conventional spectral NMO-based velocity analysis (e.g., Greaves et al. [1996]). For global optimization, we use particle swarm optimization (PSO; Kennedy & Eberhart [1995]) in the combination with a fast eikonal solver as forward solver (Sethian [1996]; Fomel [1997a]; Sethian & Popovici [1999]). This methodology allows us to generate reliability CMP derived models of subsurface velocities and water content including uncertainties. We test this method with synthetic data to study the behavior of the PSO algorithm. Afterward, We use this method to analyze our field data from a well constrained test site in Horstwalde, Germany. The achieved velocity models from field data showed good agreement to borehole logging and direct-push data (Schmelzbach et al. [2011]) at the same site position. For the third method we implement a global optimization approach also based on PSO to invert direct-arrival traveltimes of VRP data to obtain high resolution 1D velocity models including quantitative estimates of uncertainty. Our intensive tests with several traveltime data sets helped to understand the behavior of PSO algorithm for inversion. Integration of the velocity model to VRP reflection imaging and attenuation model improved the potential of VRP surveying. Using field data, we examine this novel analysis strategy for the development of petrophysical models and the linking between GPR borehole and other logging data to surface GPR reflection data. N2 - Unterschiedliche Verfahren zur Ermittlung von Georadar-Wellengeschwindigkeiten wurden entwickelt und erfolgreich angewendet. Für die Verfahren wurden statistische Methoden und Schwarmintelligenz-Algorithmen benutzt. Es wurde gezeigt, dass die neuen Verfahren schneller, präziser und besser reproduzierbare Ergebnisse für Georadar-Wellengeschwindigkeit erzielen als herkömmliche Verfahren. Mit verbesserten Werten der Georadar-Wellengeschwindigkeit lassen sich die verzerrten dreidimensionalen Abbilder der obersten zehn Meter des Untergrundes, welche sich mit Georadar-Daten erzeugen lassen, korrigieren. In diesen korrigierten Abbildern sind dann realistische Tiefen von Schichten oder Objekten im Untergrund besser messbar. Außerdem verbessern präzisere Wellengeschwindigkeiten die Bestimmung von Bodenparametern, wie Wassergehalt oder Tonanteil. Die präsentierten Verfahren erlauben eine quantitative Angabe von Fehlern der bestimmten Wellengeschwindigkeit und der daraus folgenden Tiefen und Bodenparametern im Untergrund. Die Vorteile dieser neu entwickelten Verfahren zur Charakterisierung des Untergrundes der oberen Meter wurde an Feldbeispielen demonstriert. KW - ground-penetration radar KW - wave velocities KW - global inversion KW - particle swarm optimisation KW - soil water content KW - subsurface KW - geophyics KW - Georadar KW - Wellengeschwindigkeit KW - globale Inversion KW - Partikel Swarm Optimierung KW - Bodenwassergehalt KW - Untergrund KW - Geophysik Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-436807 ER - TY - THES A1 - Senyuk, Ulyana T1 - Zum Status relativähnlicher Sätze im Frühneuhochdeutschen T1 - Relative-like clauses in Early New High German BT - ein Beitrag zum Wesen der Subordination im älteren Deutsch BT - a contribution to the nature of subordination in old German N2 - Diese Arbeit befasst sich mit den sogenannten relativähnlichen Sätzen im Frühneuhochdeutschen und leistet somit einen Beitrag zur Subordinationsforschung des älteren Deutsch. Relativähnliche Sätze sind formal durch ein satzinitiales anaphorisches d-Element und die Endstellung des finiten Verbs gekennzeichnet. Semantisch gesehen beziehen sie sich auf den vorangehenden Satz als Ganzes, indem sie ihn in bestimmter Weise weiterführen oder kommentieren. In der bisherigen Forschung werden diese Sätze satztypologisch als Hauptsätze mit Verbendstellung analysiert (vgl. dazu Maurer 1926, Behaghel 1932 und Lötscher 2000). Nach der ausführlichen Diskussion der formalen Abhängigkeitsmarker im älteren Deutsch sowie anhand einer umfangreichen korpusbasierten Untersuchung wird in dieser Arbeit gezeigt, dass relativähnliche Sätze im Frühneuhochdeutschen auch als abhängige Sätze - analog zu den weiterführenden Relativsätzen im Gegenwartsdeutschen - analysiert werden können. Die weiterführenden Relativsätze im Gegenwartsdeutschen enthalten satzinitial auch ein anaphorisches Element, das sich auf das Gesagte in dem vorangehenden Satz bezieht. Verbendstellung weisen sie ebenfalls auf (mehr zur Grammatik der weiterführenden Relativsätze vgl. insb. Brandt 1990 und Holler 2005). Über die Untersuchung relativähnlicher Sätze hinaus befasst sich diese Arbeit ausführlich mit formalen Abhängigkeitsmarkern des älteren Deutsch, wie Verbendstellung, Einleiter und afinite Konstruktion. N2 - This study deals with so-called relative-like clauses from Early New High German and makes a contribution to the research of subordination in older German. Formally relative-like clauses contain an anaphoric d-word in the initial clause position and exhibit the final position of the finite verb. Semantically they relate to the whole situation of the host clause as a continuation or as a comment. The earlier research analyses these clauses as main clauses with verb-end order (see Maurer 1926, Behaghel 1932 and Lötscher 2000). This study shows after an extensive discussion of the formal dependency markers in older German and on the basis of a large corpus-based study, that relative-like clauses in Early New High German can be analysed as dependent clauses, analogous to continuative relative clauses in Present-Day German. The continuative relative clauses contain also an anaphoric element in the initial clause position, which relates to the whole situation of the host clause. And they also exhibit the verb-end order (for more about the grammar of continuative relative clauses, see Brandt 1900 and Holler 2005). Beyond the study of relative-like clauses in Early New High German this thesis discusses in detail the formal dependency markers of old German like verb-end order, subordinated conjunctions and the afinite construction. KW - Frühneuhochdeutsch KW - historische Syntax KW - Satzgefüge KW - relativähnliche Sätze KW - Early New High German KW - historical syntax KW - clause combining KW - relative-like clauses Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-91673 ER - TY - THES A1 - Blankovsky, Yuval T1 - עבירה לשמה T1 - „Avira li-shma“ – „Sünde in guter Absicht“ T1 - Avera lishma (a sin for the sake of god) BT - zur Geschichte eines radikalen Ausdrucks in der talmudischen Literatur BT - a tale of a radical idea in Talmudic literature BT - לקורותיו של מונח רדיקאלי בספרות התלמודית N2 - A Transgression for the Sake of God -‘Averah li-shmah: A Tale of a Radical Idea in Talmudic Literature All cultures, religions, and ethical or legal systems struggle with the role intention plays in evaluating actions. The Talmud compellingly elaborates on the notion of intention through the radical concept that “A sin committed for the sake of God [averah li-shmah] is greater than a commandment fulfilled not for the sake of God [mi-mizvah she-lo li-shmah].” The Babylonian Talmud attributes this concept—which challenges one of rabbinic Judaism’s most fundamental dogmas, the obligation to fulfill the commandments and avoid sin—to R. Nahman b. Isaac (RNBI), a renowned 4th century Amora. Considering the normative character of the rabbinic culture in which Halakhah (Jewish religious law) plays such a central role, this concept, seems almost like a foreign body in the Talmudic corpus. The study focuses on the linguistic stratum of RNBI’s statement. By tracking the development of the meanings and uses of the word ‘li-shmah’ the research locates RNBI’s statement as part of the broader Talmudic discourse evaluating two levels of performing religious actions ‘li-shmah/she-lo li-shmah’. Since we wish to explain the word ‘li-shmah’ consistently both times it appears in the statement, the best translation would be ‘for the sake of God’. This translation is based on the linguistic connection between the word ‘li-shmah’ and the term ‘le-shem shamayim’ (for the sake of God) that appears in several rabbinic sources. This linguistic connection is also the key to identifying the possible root of RNBI’s concept. RNBI bolsters his idea by quoting a verse about Jael, thus implying that Jael sinned for the sake of God. The research describes at least five statements in Sages’ Literature that attribute sins for the sake of God to other biblical figures, all the while using the term ‘le-shem shamim’. Therefore we may presume that RNBI’s concept has evolved from the exegetical notion of attributing sin for the sake of God to biblical figures. To understand the way RNBI’s statement was accepted in Talmudic culture, we must explore the textual witnesses to the literary frame of RNBI’s statement: the Talmudic sugya (Nazir 23a; Horayot 10b). We possess five versions of the sugya’s dialectical structure. Comparison of these versions, allows us to reconstruct the earlier dialectical structure, from which the familiar versions developed. The radical potential of RNBI’s statement led to cultural activity, in the transmission of the sugya, in an effort to mitigate it. This activity is reflected in late additions to the sugya identified by our research—which should be viewed as a process of self-censorship for ideological reasons. This research explores a fundamental issue in rabbinic world: the immanent contradiction between law and intention. The research depicts in detail the movement of a radical idea from the margins culture to mainstream - in this case into the Babylonian Talmud. Therefore, the findings of this research provide substantial insight into our understanding of the interpretive process and of conceptual adaptation in rabbinic culture. N2 - 'עבירה לשמה' לקרותיו של מונח רדיקאלי בספרות התלמודית כל התרבויות, הדתות ומערכות המשפט מתמודדות עם שאלת היחס בין כוונה למעשה: מהו המשקל שהמערכת התרבותית ,דתית כלא דתית, מעניקה לכוונה, כאשר המערכת התרבותית מבקשת להעריך את המעשה – בין אם מעשה זה נחשב לחיובי ובין אם מעשה זה נחשב לשלילי. בספרות חז"ל מופיעות מגוון של דעות שונות ומחלוקות לגבי חשיבות הכוונה. מחקר זה מבקש להתמקד במונח אחד חריג ומיוחד מתוך מונחי הכוונה בספרות חז"ל, המונח 'עבירה לשמה' המופיע בדברי רב נחמן בר יצחק (תלמוד בבלי נזיר כג ע"ב; הוריות י ע"ב):'אמר רב נחמן בר יצחק:גדולה עבירה לשמה ממצוה שלא לשמה, שנאמר: "תבורך מנשים באהל יעל אשת חבר הקיני – מנשים באהל תבורך" (שופטים ה, כד)'. רב נחמן בר יצחק (להלן: רנב"י), חכם תלמודי בן המאה הרביעית לספירה מעניק לגיטימציה לעשיית 'עבירה לשמה' ואף קובע כי 'עבירה לשמה' עדיפה על 'מצווה שלא לשמה'. מן ההיבט הטרמינולוגי של ספרות חז"ל, המונח 'עבירה לשמה' משקף חריגה מהמשמעות המקובלת בספרות חז"ל למילה 'לשמה', המציינת תמיד, למעט מקרה יחידני זה בו אנו דנים, דרישה הלכתית למודעות בעת קיום מצוות, ואילו כאן המילה 'לשמה' מציינת תנאי או דרישה הלכתית בעת קיום עבירה. המונח 'עבירה לשמה' מורכב משני מונחים בעלי משמעות וקונוטציות הפוכות, המונח 'עבירה' מציין מעשה אסור ושלילי בעולמם של חז"ל, ואילו המונח 'לשמה' מציין דרישה הלכתית למודעות בעת קיום מצוות. כיצד יכולה המילה 'לשמה' המציינת דרישה למודעות הלכתית בעת קיום מצוות להיות מוצמדת לעשיית עבירה? מן ההיבט הסגנוני, למונח 'עבירה לשמה' שיוצר רנב"י מבנה דומה למונחים: 'מצווה לשמה', 'תורה לשמה', 'ענוה לשמה', ו'תוכחה לשמה' המופיעים בשפתם של האמוראים. כל המונחים מורכבים משתי תיבות, כאשר התיבה השנייה - 'לשמה' מוצמדת לשורה של מילות מפתח בעולמם של חז"ל. אולם חריגותו של המונח 'עבירה לשמה' מתבלטת דווקא ביחס למונחים אלו, הדומים לו מן הבחינה הסגנונית, משום שבכולם מוצמדת התיבה 'לשמה' לערכים חיוביים בעולמם של חז"ל ואילו במונח 'עבירה לשמה' היא מוצמדת לתיבה 'עבירה' שלה ערך שלילי. דברי רנב"י הינם חריגים אם כן הן מהבחינה הרעיונית והן מהבחינה הטרמינולוגית מהרגיל אצל חז"ל. שאלת המחקר מחולקת על ציר הזמן של המימרה: הווה - כיצד הובן המונח 'עבירה לשמה' בתקופה בה הוא נוצר ונוסח ; עתיד - כיצד התקבל הרעיון של 'עבירה לשמה' בספרות התלמודית; עבר - מהי התשתית הרעיונית שקדמה למונח זה והצמיחה אותו בדור הרביעי של אמוראי בבל. פרק המבוא סוקר את מגוון הפרשנויות שהוצעו לאורך הדורות למונח 'עבירה לשמה' בספרות הרבנית ובספרות המחקר, ומציע את ההבחנה כי ישנן שתי אסכולות עיקריות לפרוש המונח 'עבירה לשמה' בתלמוד, התלויות בפירוש התיבה 'לשמה' במונח. האפשרות אחת היא 'קריאה זהירה' של דברי רנב"י, המוצעת על ידי רש"י ובעקבותיו רבנים וחוקרים שונים פיה 'עבירה לשמה' היא עבירה הנעשית לשם קיום מצווה עתידית, או בלשונו הקצרה של רש"י - 'לשם מצווה'. על פי קריאה זו דברי רנב"י עוסקים בנושא של מטרה המקדשת את האמצעים, בשאלת סדרי העדיפויות במקרה של ביצוע עבירה בכדי לקיים מצווה. על פי קריאה זו דברי רנב"י אינם מערערים על המוסכמות של המושגים 'מצווה' ו'עבירה' בעולם האמונות והדעות של חז"ל, אלא הם דנים בשאלה האם מותר לאדם לעבור עבירה בכדי שיוכל לקיים מצווה. אפשרות שנייה היא 'הקריאה הרדיקאלית' של דברי רנב"י, המוצעת בספרות הרבנית על ידי רבי יוסף אלבו ובעקבותיו רבנים וחוקרים שונים, על פי קריאה זו פירוש המונח 'עבירה לשמה' הוא עשיית עבירה בכדי למלא את רצונו של האל, או בקצרה: 'עבירה לשם שמים'. על פי קריאה זו רנב"י סובר כי עשיית עבירה 'לשם שמים' נחשבת לבעלת ערך חיובי; בכך רנב"י מערער על המוסכמה החז"לית לגבי המושגים 'מצווה' ו'עבירה' - וטוען כי עבירה הנעשית מתוך מוטיבציה לקיים את רצונו של האל, קרי, עבירה הנעשית מתוך מוטיבציה האופיינית לקיום מצווה היא עבירה חיובית. נקודת ההבדל בין שתי הפרשנויות היא האם להתייחס למונח 'עבירה לשמה' כמונח המתייחס לאירוע דו-שלבי: עשיית עבירה בכדי לקיים מצווה עתידית, או להתייחס למונח 'עבירה לשמה' כמונח המתייחס לאירוע חד-שלבי בו אותו מעשה הוא מחד עבירה – בניגוד לחוק ההלכתי, ומאידך הוא נעשה לשם שמים. מחקר זה מבקש להבין ולמקם את המונח 'עבירה לשמה' בתוך עולם השיח והמושגים החזל"י. בכדי לפצח את המונח החידתי המחקר מציג את מימרת רנב"י בהקשר של מספר מעגלי התייחסות: הפרק הראשון - דבריו של רנב"י ביחס לאופי השימוש בתיבה 'לשמה' בספרות חז"ל; הפרק השני - דבריו של רנב"י ביחס לשיח התלמודי אודות המדרגות 'לשמה' ו'שלא לשמה'; הפרק שלישי – דבריו של רנב"י ביחס למימרות המייחסות לדמויות מקראיות כוונה לחטוא 'לשם שמים'; (הפרק הרביעי – מהדורה סינופטית של הסוגיה התלמודית במסכת נזיר ובמסכת הוריות בה מופיעה מימרת רנב"י); הפרק החמישי - מימרת רנב"י בהקשר של הסוגיה במסכת נזיר כג ע"ב; הפרק השישי – מימרת רנב"י ביחס לסוגיה הקדומה שבמסכת הוריות י ע"ב; הפרק השישי – דבריו של רנב"י ביחס למימרת רבא: 'אפילו לדבר עבירה', המוסבת על הפסוק 'בכל דרכיך דעהו' (משלי ג, ו). הפרק הראשון סוקר את השימושים והמשמעויות של התיבה 'לשמה' בספרות חז"ל. בספרות חז"ל ניתן לזהות חמישה סוגים של שימושים ומשמעויות לתיבה 'לשמה': (1) לשמה - לשם שלה - for her name, שימוש זה נפוץ בכל ספרות חז"ל לגבי הלכות כתיבת שטרות; (2) לשמה - לשם שלה - לשם הקטגוריה שלה - for her title, שימוש זה נפוץ בכל ספרות חז"ל לגבי הלכות עבודת המקדש; (3) לשמה - לשם הדבר עצמו - שימוש זה מופיע בכל החיבורים שבספרות חז"ל הקדומה למעט המשנה והתוספתא לגבי קיום מצוות ובייחוד לגבי מצוות לימוד תורה; (4) לשמה - לשם שמיים - שימוש זה מיוחס בתלמודים לדוברים מסוף תקופת התנאים או מדור התפר של ראשית תקופת האמוראים לגבי קיום מצוות ובייחוד לגבי מצוות לימוד תורה; (5) לשמה - לשם מצווה - שימוש זה מופיע בתלמוד הבבלי בלבד, הוא מיוחס לתנאים ואמוראים המשתמשים בו לגבי הכנת תשמישי קדושה כגון: ספר תורה, תפילין וציצית. סקירת השימושים והמשמעויות של התיבה 'לשמה' מלמדת כי בספרות חז"ל ישנה התפתחות והרחבה הן בפרגמאטיקה של השימוש במילה 'לשמה' והן בסמנטיקה של המילה 'לשמה'. אפשר לראות בדבריו של רנב"י את שיאו של התהליך, רנב"י סובר כי לא זו בלבד שראוי לעשות מצוות מסוימות 'לשמה', ולא זו בלבד שראוי לעשות את כלל המצוות 'לשמה', אלא שאף עבירות ראוי לעשות 'לשמה'. עם זאת, דבריו של רנב"י הם היפוך וחריגה ממגמה זו, בעוד שהתיבה 'לשמה' מתייחסת לעוד ועוד מצוות, מעשים טובים, ושאר מילות מפתח בעלות מטען חיובי בעולמם של חז"ל, רנב"י מצמיד את התיבה 'לשמה' למילה בעלת ערך שלילי בעולמם של חז"ל - עבירה. הסקירה של השימושים והמשמעויות של התיבה 'לשמה' מלמדת כי הפרוש של רש"י לתיבה 'לשמה' במונח 'עבירה לשמה' - כ'לשם מצווה עתידית', מבוסס על כעין 'גרירה' לשונית של אחת המשמעויות של התיבה 'לשמה' כ'לשם מצווה'. בעוד שעד לדבריו של רנב"י שימשה התיבה 'לשמה' במשמעות של 'לשם המצווה שלה החפץ מיועד' מציע רש"י לפרש את התיבה 'לשמה' במונח 'עבירה לשמה' כ'לשם מצווה עתידית' שהעבירה נעשית למענה. מן ההיבט הלשוני ישנה חולשה פרשנית להצעתו של רש"י משום שעד לדברי רנב"י כל השימושים והמשמעויות של התיבה 'לשמה' אינם סותרים את משמעותה המילונית של התיבה 'לשמה' – 'מתוך כוונה מיוחדת לדבר זה בלבד ולא לדבר אחר'. בכל השימושים השונים של התיבה 'לשמה' היא מייחסת כוונה ומודעות של אדם העושה מעשה למעשה עצמו, ושוללת התכוונות למטרות אחרות. לעומת זאת, על פי הפרשנות של רש"י התיבה 'לשמה' במונח 'עבירה לשמה' מציינת לכוונה ומודעות של אדם העושה עבירה המתכוון למעשה עתידי של מצווה המתאפשר בעקבות ביצוע העבירה, ולא לכוונה או מודעות המתייחסים למעשה עצמו. המסקנה של הפרק הראשון היא שהפרשנות שרש"י מציע לתיבה 'לשמה' בביטוי 'עבירה לשמה' כ'לשם קיום מצווה עתידית' דחוקה, משום שהיא סותרת והפוכה למשמעות המילונית של התיבה. הפרק השני מציעה סקירה של השיח התלמודי לגבי המדרגות 'לשמה' ו'שלא לשמה'. בתלמוד הירושלמי השיח אודות המדרגות 'לשמה ו'שלא לשמה' מוגבל ללימוד תורה בלבד והוא מופיע בשני מקורות בלבד. לעומת זאת בתלמוד הבבלי השיח אודות המדרגות 'לשמה ו'שלא לשמה' מפותח ומורכב יותר, הוא מתפרס על מספר רב של מימרות, והוא מתייחס גם לקיום כלל המצוות. העוגן המרכזי של השיח התלמודי לגבי המדרגות 'לשמה ו'שלא לשמה' הוא המימרה המיוחסת לאמורא רב (ראשית המאה השלישית לספירה) כי 'לעולם יעסוק אדם בתורה ובמצוות אפילו שלא לשמה שמתוך שלא לשמה בא לשמה' (בבלי נזיר כג ע"ב). מימרת רב קנתה לה אחיזה בלשונם ובדרך חשיבתם של האמוראים רבא ורנב"י מן המחצית הראשונה של המאה הרביעית לספירה, שני האמוראים דנים ביחס בין המדרגות 'לשמה' ו'שלא לשמה': רבא מדגיש את המדרג בין העושה 'לשמה' לעושה 'שלא לשמה' (בבלי, פסחים נ ע"ב), ורנב"י מעדיף עשייה 'לשמה' אפילו של עבירה על פני 'מצווה שלא לשמה'. רבא ורנב"י אינם עוסקים בשאלת הלגיטימיות של מדרגת 'שלא לשמה', אלא בשאלות מורכבות יותר הנובעות מההפנמה של המונחים 'לשמה' ו'שלא לשמה' ושל הלגיטימיות של מדרגת 'שלא לשמה'. מימרת רנב"י מדגישה את הניגודיות שבין הפנים לחוץ ומבקשת לאתגר את ההיררכיה המקובלת בין המדרגות 'לשמה' ו'שלא לשמה'. מימרת רנב"י על אף חריגותה הן בהיבט הרעיוני והן בהיבט הלשוני - ההעדפה של 'עבירה לשמה' על פני 'מצווה שלא לשמה', נוטלת חלק בשיח התלמודי אודות המדרגות 'לשמה' ו'שלא לשמה'. מימרת רנב"י מבוססת על המינוח של מימרת רב - השימוש בתבנית הלשונית של 'לשמה / שלא לשמה', ועל הרעיון כי עשייה במדרגת 'שלא לשמה' היא לגיטימית. נוכל אם כן לשער כי הניסוח של מימרת רנב"י צמח מתוך היכרות עם מימרת רב ועם השיח התלמודי לגבי המדרגות 'לשמה ו'שלא לשמה'. האמירה הקיצונית של רנב"י המעניקה חשיבות חסרת תקדים בספרות חז"ל לכוונת האדם עד כדי העדפה של 'עבירה לשמה' על פני 'מצווה שלא לשמה' מוסיפה נדבך וקול ייחודי לשיח זה. הפרק השלישי דן בהקשרה המקראי של מימרת רנב"י – הסיפור המקראי של יעל וסיסרא. לדברי רנב"י יעל זוכה לשבח למרות קיום יחסי המין האסורים עם סיסרא משום שמעשיה נחשבים ל'עבירה לשמה', קטגוריה לה מעניק רנב"י לגיטימציה בדבריו. סיפור יעל וסיסרא המקראי ובייחוד גרסתו בשירת דבורה מלא ברמיזות מיניות, אך קיום יחסי מין בין יעל לסיסרא אינו מפורש בו. לו המניע המרכזי של דברי רנב"י היה מניע פרשני-אפולוגטי להתנהגותה של יעל, היה על רנב"י לבחור בפרשנות אחרת המופיעה בספרות חז"ל לפיה יעל לא קיימה יחסי מין עם סיסרא. אשר על כן יש להניח כי מימרת רנב"י לא נולדה מתוך אילוץ וקושי פרשני של הכלת השבח המקראי ליעל. הניסוח של דברי רנב"י בצורה גורפת וללא סייגים, מצביע כי המימרה של רנב"י עומדת לעצמה, היא אינה מוצגת כפרשנות המצומצמת לסיפור המקראי בלבד, והיא אף לא נוצרה מתוך מגמה פרשנית שכזו. מימרת רנב"י היא חלק מהשיח התלמודי לגבי היחס בין המדרגות 'לשמה' ו'שלא לשמה', המורכב מהוראות מעשיות המתייחסות באופן גורף לכלל האנשים בהווה, בדומה לו מימרת רנב"י מתייחסת גם היא לכלל האנשים בהווה. אם כן, יש לדחות את ההצעה שהעלו בספרות הרבנית ובספרות המחקר כי הרעיון של עבירה לשמה מצומצם לתקופת המקרא בלבד, או שרעיון זה מתייחס אך ורק לחטא מיני של אישה זרה מפתה. ההשוואה שעורך רנב"י בין 'עבירה לשמה' ל'מצווה שלא לשמה' מצביעה כי פרוש התיבה 'לשמה' בשני המונחים זהה, שאם לא כן הבסיס הלוגי להשוואה בין שני המונחים נשמט. הפרוש של התיבה 'לשמה' כ'לשם מצווה עתידית' מתאים למונח 'עבירה לשמה' ומתיישב היטב עם הסיפור המקראי של יעל, אך פרשנות זו לתיבה 'לשמה' אינה מתיישבת עם פרוש המונח 'מצווה שלא לשמה', שהרי אין כוונתו של רנב"י להפחית בערכה של מצווה שלא נעשית לשם קיום מצווה עתידית, מה פסול בכך שאדם עושה מצווה שלא לשם קיום מצווה נוספת בעתיד. מאותו הטעם של אי התאמה לשני המונחים 'עבירה לשמה' ו'מצווה שלא לשמה', יש לפסול את הצעתו של אפרים אלימלך אורבך לפרש את התיבה 'לשמה' בדברי רנב"י כ'לשם הדבר עצמו ולא מתוך מניעים זרים'. הפרוש שמציע אורבך אמנם מתיישב היטב עם המונח 'מצווה שלא לשמה', אולם הוא אינו מתיישב עם המונח 'עבירה לשמה', משום שהסמך שרנב"י מביא לדבריו ממעשיה של יעל מלמד כי רנב"י התכוון להעניק לגיטימציה לעבירה הנעשית מתוך כוונה חיובית ולא עבירה הנעשית לשם עבירה. לאור העובדה שרנב"י משתמש בשני המונחים במימרה אחת ומבקש להשוות ביניהם, כל הצעה המפרשת באופן שונה את התיבה 'לשמה' בכל אחד מן המונחים בהם רנב"י משתמש, 'עבירה לשמה' ו'מצווה שלא לשמה', היא הצעה דחוקה. הפרוש היחידי לתיבה 'לשמה' המביא בחשבון את הסמך מן הפסוק ומתאים לשימוש בתיבה 'לשמה' בשני המונחים 'עבירה לשמה' ו'מצווה שלא לשמה' הוא 'לשם שמים'. לפיכך פרושה של המימרה הוא: 'גדולה עבירה לשם שמים ממצווה שלא לשם שמים'. המסקנה שהגענו אליה לפיה פרוש התיבה 'לשמה' במימרת רנב"י הוא 'לשם שמים' מעצימה את המסר הרדיקאלי של המימרה. הניסוח הגורף של המימרה ב'סתם', לכלל האנשים, בהווה, ללא הגבלה דתית, מגדרית או מעמדית מחריף את הרדיקאליות של המימרה. עם זאת, העמדת דבריו של רנב"י בהקשר של מעשיה של יעל, מעשה שהוא בעל משמעות לאומית הנעשה בנסיבות קיצוניות מעדן את הפוטנציאל הרדיקאלי של המימרה. למרות ניסוחם הגורף של דברי רנב"י הם נסמכים על מעשה מקראי ייחודי והרואי המכהה את המסר הרדיקלי שלהם. בחלק השני של הפרק מוצגת סקירה של המימרות בספרות חז"ל המייחסות כוונה לשם שמים לדמויות מקראיות חוטאות. הרעיון של ייחוס כוונה לשם שמים לדמויות מקראיות חוטאות הוא חלק מעולם הרעיונות והדעות של האמוראים. רעיון זה בא לידי ביטוי באופן נרחב בהקשר של פרשנות חז"ל להתנהגותן הפתיינית של נשים זרות במקרא. יש מקום להשערה כי הרעיון של עשיית חטא לשם שמים על ידי דמויות מקראיות, ויתרה מזו הרעיון כי דמות מקראית של אישה זרה מפתה חוטאת בחטא מיני לשם שמים עמדו ברקע של מימרת רנב"י. המינוח בו רנב"י משתמש לתיאור כוונתה של יעל קרוב למינוח של המימרות: רנב"י מכנה את כוונתה של יעל באמצעות המונח 'לשמה' המקביל במשמעותו למונח 'לשם שמים' (על כך בהרחבה בפרק הראשון) בו משתמשות המימרות שסקרנו. יש לשער כי המימרות המייחסות לדמויות מקראיות עשיית עבירה לשם שמים, ובייחוד המימרות המייחסות כוונה לשם שמים לדמויות נשיות מפתות במקרא, הן חלק מהתשתית הרעיונית והטרמינולוגית לדבריו של רנב"י. עם זאת, מימרת רנב"י מתבלטת בייחודיותה ביחס למימרות המייחסות עשיית עבירה לשם שמים: בעוד שהמימרות שהצגנו מתמקדות בפירוש הסיפור המקראי - ייחוס עשיית חטא לשם שמים לדמות מקראית, מימרת רנב"י מתייחסת לכלל האנשים בהווה, ופסוק השבח ליעל שהיא מצטטת משמש לה כסמך בלבד. הפרק הרביעי מציג מהדורה סינופטית של סוגיית 'עבירה לשמה' במסכת נזיר ושל סוגיית 'עבירה לשמה' במסכת הוריות. לכל אחד מהסוגיות ארבעה עדי נוסח. המהדורה הסינופטית היא הבסיס לדיון בשני הפרקים הבאים. הפרק החמישי דן ביחס בין הסוגיה בנזיר לסוגיה בהוריות. ארבעת עדי הנוסח של הסוגיה בנזיר מציגים מבנה דיאלקטי זהה של הסוגיה, בעוד שכל אחד מארבעת עדי הנוסח לסוגיה בהוריות מציג מבנה דיאלקטי שונה של הסוגיה. אף לא אחד מעדי הנוסח להוריות מציג מבנה דיאלקטי של הסוגיה הזהה למבנה הסוגיה בנזיר. בכדי להסביר את אופי השינויים בין עדי הנוסח לנזיר לעדי הנוסח להוריות יש להציע את המודל של סוגיית אם קדומה המשותפת לשתי הסוגיות בנזיר ובהוריות. כל אחת מהסוגיות התפתחה ועיבדה את חומרי הגלם של סוגית האם באופן שונה. הסוגיה בנזיר – שיכללה ופיתחה את חומרי הגלם של סוגיית המקור, ואילו הסוגיה בהוריות - השאירה אותם על כנם וכמעט ולא שיכללה אותם. בחינה השוואתית של עדי הנוסח להוריות ולנזיר מאפשרת לנו הצצה, (נדירה יחסית, שאיננה מתאפשרת בכל סוגיה תלמודית) לשלבי גיבושה ועריכתה של סוגיית 'עבירה לשמה'. באמצעות השוואה בין עדי הנוסח זהינו מספר תוספות מאוחרות שחדרו לחלק מעדי הנוסח להוריות ומופיעות בכל עדי הנוסח לנזיר. מטרתן של ההוספות המאוחרות היא מיתון המסר הרדיקאלי של רנב"י: באמצעות הטלת המגבלה שאפשר לעשות עבירה לשמה רק אם אין בכך הנאה, או באמצעות תיקון דברי רנב"י על פיו 'עבירה לשמה' שווה ל'מצווה שלא לשמה' ולא גדולה ממנה. ההשוואה של עדי הנוסח מלמדת כי הנוסח הקצר של הסוגיה הנשמר בכת"י מינכן 95 להוריות הוא ככל הנראה הנוסח הקרוב ביותר לסוגיית האם הקדומה ממנה התפתחו שתי הסוגיות שלפנינו. הפרק השישי דן בנוסח כת"י מינכן 95 להוריות שכאמור הוא הנוסח הקדום ביותר של סוגיית עבירה לשמה המצוי בידינו. בחינה של הסוגיה מלמדת כי הסוגיה מאורגנת סביב הספרה שלוש (שלוש שאלות, שלוש תשובות, שלוש מימרות וכולי). הסוגיה מזכירה שני סיפורי פיתוי מקראיים נוספים: לוט ובנותיו ויהודה ותמר, המשלימים יחד עם סיפור יעל וסיסרא המוזכר במימרת רנב"י את המבנה המשולש של הסוגיה. בנוסף, בחלק מן הסוגיה מופיע מוטיב ספרותי ייחודי של חזרה על מילה בצמדי משפטים. המבנה הספרותי של הסוגיה מוליך את הלומד להבין את הכוונה לשם מצווה שהסוגיה מייחסת לבנות לוט כפירוש לכוונה 'לשמה' שרנב"י מייחס ליעל. זהו ככל הנראה הבסיס לפירושו של רש"י. אם כן, פירושו של רש"י הוא בעקבות ההקשר הספרותי של מימרת רנב"י – הסוגיה התלמודית. המינוח כוונה 'לשם מצווה' בו משתמשת הסוגיה הוא מינוח ייחודי בספרות חז"ל המופיע בהקשר אחד בלבד של הכוונה הראויה למצוות הייבום (נישואי אח לאשת אחיו המת שלא היו לו ילדים). הקישור שהסוגיה מציעה בין מימרת רנב"י למצוות הייבום בא למתן את המסר הרדיקאלי של המימרה: כשם שמצוות הייבום שהיא חלק ממערך הציוויים ההלכתי משעה את איסור הנישואים לאשת האח לשם קיום מצוות הייבום כך על פי רנב"י איסור הניאוף מושעה לטובת הריגת סיסרא, שר צבא האויב. ההצגה של מימרת רנב"י בהקשר של מצוות הייבום המעוגנת בחוק המקראי וההלכה החז"לית מוליכה את קהל היעד של הסוגיה למסקנה כי מימרת רנב"י היא חלק אינטגראלי מעולם החוק וההלכה החז"לית ואינה סותרת אותה. הניתוח הספרותי של הסוגיה מלמד כי מטרתו של הקשר ספרותי זה בו שובצה מימרת רנב"י הוא מיתון המסר הרדיקאלי של המימרה. הסוגיה התלמודית מכוונת את הלומדים לפרש את התיבה 'לשמה' בדברי רנב"י כ'כוונה לשם מצווה' כפי שמציעה אסכולת ה'קריאה הזהירה'. בנוסף עורכי הסוגיה מטמיעים בראשיתה ובסיומה של הסוגיה קביעות המעמעמות את חשיבותה של הכוונה ביחס למעשה, הן מעשה של מצווה והן של עבירה. עורכי הסוגיה השתמשו במגוון של אמצעיים ספרותיים מתוחכמים בכדי להוביל את קהל היעד של הסוגיה לפרש את מימרת רנב"י באופן שאינו מערער על הנחות היסוד של העולם החז"לי, והציגו לצד מימרת רנב"י אמירות המאזנות את המשקל הרב שרנב"י מייחס לכוונה ביחס למעשה. הפרק השביעי עוסק במימרת רבא. לאחר שהתלמוד מביא את דבר בר קפרא: 'איזוהי פרשה קטנה שכל גופי תורה תלויים בה "בכל דרכיך דעהו" ', מביא התלמוד את דברי רבא: 'אפילו לדבר עבירה', המוסבים על דברי בר קפרא. באבות דר' נתן נקשרה הוראתו של ר' יוסי 'כל מעשיך יהיו לשם שמים' במשנה (אבות ב, יב) לפסוק בו עוסקת דרשתו של בר קפרא, משום שדבריו של ר' יוסי הן למעשה ניסוח החלק הראשון של הפסוק בלשון חז"ל: 'בכל דרכיך דעהו' = 'כל מעשיך יהיו לשם שמים'. רבא טוען כי ההוראה המקראית 'בכל דרכיך דעהו' שניסוחה החז"לי הוא 'כל מעשיך יהיו לשם שמים' תקפה גם לגבי 'עבירה'. אם נמיר את הביטוי המקראי שבדברי בר קפרא בניסוח החז"לי, פירושה של מימרת רבא הוא: כל מעשיך + אפילו לדבר עבירה + יהיו לשם שמים = 'עבירה לשם שמים'. אם כן, הרעיון זה של צירוף כוונה 'לשם שמים' ל'עבירה' משותף הן למימרת רבא והן למימרת רנב"י. הפסוק 'בכל דרכיך דעהו' נתפש בספרות חז"ל כמבטא את הרעיון של 'קידוש החומר' או האימננציה האלוהית. רבא, מרחיב את תכולתו של רעיון זה לא רק לדברי הרשות והטיפול החומרי של ענייני הגוף אלא גם לעניין עבירה. רבא ורנב"י נמנו על חוג החכמים של ישיבת מחוזא-פומבידתא, ואנחנו יכולים לשקול את האפשרות כי הרעיון של קידוש החומר היה חלק מהתשתית הרעיונית של רעיון העבירה לשם שמים שהופיע בחוגם של חכמים אלו. כמובן, שאין להוציא את המימרות של רבא ורנב"י מהקשרן הרחב: האמירות המיוחסות בתלמוד לרבא ורנב"י ולכלל השיח האמוראי בתלמוד המעודד עשיית מצוות והימנעות מעבירות. עם זאת, בזמנם ובחוגם של רבא ורנב"י התעצמה מעמדה של הכוונה לשם שמים עד כדי שהאמוראים העלו את האפשרות כי ייתכן לקיים אף עבירה לשם שמים. לסיכום: לאור הבחינה של מימרת רנב"י בהקשר של מעגלי התייחסות שונים אנו יכולים להציע תשובה לשאלות המחקר שהעלנו. בידינו בסיס מוצק להשערה כי המונח 'עבירה לשמה' הובן בזמן בו הוא נוצר ונוסח כ'עבירה לשם שמים'. למרות אופייה הנורמטיבי של התפיסה הרבנית, הרעיון הנועז והרדיקאלי כי יש לגיטימציה לעשיית עבירה לשם שמים עלה בחוגם של האמוראים רבא ורנב"י. נוכל להציע את ההשערה כי מקורותיו של רעיון העבירה לשמה הם הרעיון של ייחוס עשיית עבירה לשם שמים לדמויות מקראיות חוטאות והרעיון של האימננציה האלוהית וקידוש החומר. רעיונות אלו הורחבו, הועצמו ופותחו בחוגם של רבא ורנב"י לרעיון של עבירה לשם שמים. הניסוח של מימרת רנב"י צמח מתוך היכרות עם השיח התלמודי לגבי המדרגות 'לשמה ו'שלא לשמה', והוא מוסיף נדבך וקול ייחודי בשיח זה. הפוטנציאל הרדיקאלי של מימרת רנב"י היה ברור לעורכי התלמוד, ועל כן הם הפעילו מנגנונים מגוונים של עריכה ועיבוד של המימרה והקשרה הספרותי בכדי למתן את הפוטנציאל הרדיקאלי של מימרת רנב"י ולאפשר את הכלתה בתוך הטקסט הקנוני של התלמוד הבבלי. KW - Talmud KW - rabbinische Literatur KW - Sünde KW - jüdisches Recht KW - R. Nahman b. Isaac KW - Halacha KW - ‘li-shmah/she-lo li-shmah’ KW - linguistic concepts in Talmud KW - sake of god KW - sin Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-87158 ER - TY - THES A1 - Schwarz, Franziska T1 - Einfluss von Kalorienrestriktion auf den Metabolismus T1 - Effect of Caloric Restriction on Metabolism N2 - Die Häufung von Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einigen Krebsarten, deren Entstehung auf Übergewicht und Bewegungsmangel zurückzuführen sind, ist ein aktuelles Problem unserer Gesellschaft. Insbesondere mit fortschreitendem Alter nehmen die damit einhergehenden Komplikationen zu. Umso bedeutender ist das Verständnis der pathologischen Mechanismen in Folge von Adipositas, Bewegungsmangel, des Alterungsprozesses und den Einfluss-nehmenden Faktoren. Ziel dieser Arbeit war die Entstehung metabolischer Erkrankungen beim Menschen zu untersuchen. Die Auswertung von Verlaufsdaten anthropometrischer und metabolischer Parameter der 584 Teilnehmern der prospektiven ‚Metabolisches Syndrom Berlin Potsdam Follow-up Studie‘ wies für die gesamte Kohorte einen Anstieg an Übergewicht, ebenso eine Verschlechterung des Blutdrucks und des Glukosestoffwechsels auf. Wir untersuchten, ob das Hormon FGF21 Einfluss an dem Auftreten eines Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) oder des Metabolischen Syndroms (MetS) hat. Wir konnten zeigen, dass Personen, die später ein MetS entwickeln, bereits zu Studienbeginn einen erhöhten FGF21-Spiegel, einen höheren BMI, WHR, Hb1Ac und diastolischen Blutdruck aufwiesen. Neben FGF21 wurde auch Vaspin in diesem Zusammenhang untersucht. Es zeigte sich, dass Personen, die später einen T2DM entwickeln, neben einer Erhöhung klinischer Parameter tendenziell erhöhte Spiegel des Hormons aufwiesen. Mit FGF21 und Vaspin wurden hier zwei neue Faktoren für die Vorhersage des Metabolischen Syndroms bzw. Diabetes mellitus Typ 2 identifiziert. Der langfristige Effekt einer Gewichtsreduktion wurde in einer Subkohorte von 60 Personen untersucht. Der überwiegende Teil der Probanden mit Gewichtsabnahme-Intervention nahm in der ersten sechsmonatigen Phase erfolgreich ab. Jedoch zeigte sich ein deutlicher Trend zur Wiederzunahme des verlorenen Gewichts über den Beobachtungszeitraum von fünf Jahren. Von besonderem Interesse war die Abschätzung des kardiovaskulären Risikos über den Framingham Score. Es wurde deutlich, dass für Personen mit konstanter Gewichtsabnahme ein deutlich geringeres kardiovaskuläres Risiko bestand. Hingegen zeigten Personen mit konstanter Wiederzunahme oder starken Gewichtsschwankungen ein hohes kardiovaskuläres Risiko. Unsere Daten legten nahe, dass eine erfolgreiche dauerhafte Gewichtsreduktion statistisch mit einem erniedrigten kardiovaskulären Risiko assoziiert ist, während Probanden mit starken Gewichtsschwankungen oder einer Gewichtszunahme ein gesteigertes Risiko haben könnten. Um die Interaktion der molekularen Vorgänge hinsichtlich der Gewichtsreduktion und Lebensspanne untersuchen zu können, nutzen wir den Modellorganismus C.elegans. Eine kontinuierliche Restriktion wirkte sich verlängernd, eine Überversorgung verkürzend auf die Lebensspanne des Rundwurms aus. Der Einfluss eines zeitlich eingeschränkten, intermittierenden Nahrungsregimes, analog zum Weight-Cycling im Menschen, auf die Lebensspanne war von großem Interesse. Dieser regelmäßige Wechsel zwischen ad libitum Fütterung und Restriktion hatte in Abhängigkeit von der Häufigkeit der Restriktion einen unterschiedlich starken lebensverlängernden Effekt. Phänomene, wie Gewichtswiederzunahmen, sind in C.elegans nicht zu beobachten und beruhen vermutlich auf einem Mechanismus ist, der evolutionär jünger und in C.elegans noch nicht angelegt ist. Um neue Stoffwechselwege zu identifizieren, die die Lebensspanne beeinflussen, wurden Metabolitenprofile genetischer als auch diätetischer Langlebigkeitsmodelle analysiert. Diese Analysen wiesen den Tryptophan-Stoffwechsel als einen neuen, bisher noch nicht im Fokus stehenden Stoffwechselweg aus, der mit Langlebigkeit in Verbindung steht. N2 - The accumulation of diseases attributed to obesity and sedentary lifestyle has emerged as a current problem in our society. Over time, the accompanying complications increase. Therefore, it is of utmost importance to understand the pathological mechanisms due to overweight and a lack of physical activity, as well as of the aging process and its influencing factors. Our aim was to examine the development of metabolic diseases in a human cohort. We evaluated anthropometric data and metabolic parameters of 584 participants of the prospective MeSyBePo follow-up study with a mean follow-up of more than 5 years. We observed an increase in excess weight in the entire cohort. Likewise worsening of blood pressure and parameters of glucose metabolism was distinctive for this group. FGF21 was identified as a new potential biomarker for the evaluation of the risk of Diabetes mellitus type 2 and the metabolic syndrome. By exclusion of all individuals with a diagnosed Diabetes mellitus type 2 as well as metabolic syndrome at baseline we examined whether FGF21 would have a predictive value for the incidence of Diabetes mellitus type 2 or the metabolic syndrome. We could show that, compared to controls, individuals who developed a metabolic syndrome had significantly elevated FGF21 levels at baseline accompanied by higher BMI, WHR, Hb1Ac and diastolic blood pressure. FGF21 proved to be an independent predictor of the metabolic syndrome following adjustment for age, gender, follow-up time, WHR, systolic blood pressure, HDL, triglycerides and fasting blood glucose levels. Vaspin was identified as another adipokine that influenced the risk of Diabetes mellitus type 2. We examined whether yaspin had a predictive value for the incidence of Diabetes mellitus type 2 under exclusion of all diabetics at baseline and all participants with the intention to lose weight. We could show that, compared to controls, individuals who became diabetic had significantly higher BMI, WHR, HbA1c, systolic blood pressure, triglycerides, fasting plasma glucose as well as 2h glucose. Vaspin had a strong effect on the risk of Diabetes mellitus type 2 when adjusted for age, gender, BMI, follow-up time, Hb1Ac, waist circumference, leukocytes and light activity. In a subcohort of 60 individuals with the intention to lose weight, the long-term effects of weight loss were examined. Weight course of all 60 participants was asked and validated. The majority reduced weight successfully during the initial intervention period of 6 month. However, a distinct trend indicated weight regain over time. The evaluation of cardiovascular risk by the Framingham Risk Score for this cohort was of particular interest. Stratified by weight course, the cardiovascular risk was reduced for those with constant weight. Elevated risk was calculated for individuals with constant regain or strong weight cycling. Overall, the size of our cohort was insufficient to come to a final conclusion. Our data imply that a successful weight loss is associated with a lower estimated cardiovascular risk, while individuals who regain weight are likely to increase their estimated cardiovascular risk. A comparison of the incident cases between groups of Diabetes mellitus type 2 and the metabolic syndrome showed that for those with weight cycling there was a higher risk for an incident of the metabolic syndrome. In order to examine the molecular mechanisms in a simple organism with focus on the interaction of weight reduction and life span, we chose C.elegans. For this model, the influence of a scheduled fasting regime and its influence on life span was examined. Continuous restriction and oversupply of nutrients caused elongated and shortened life spans, respectively. We were interested in the effect of an intermittent fasting regime on life span. The regular switch between ad libitum feeding and restriction as a function of the number of restriction cycles caused various life prolonging effects. The phenomenon of weight regain known amongst humans could not be observed in the nematode. The effect is probably regulated via mechanisms that are phylogenetically younger and therefore not present yet in the nematode. As a speculation, the reward system could be the missing mechanism in the nematode. In order to identify new metabolic pathways that influence life span we analysed metabolic profiles of genetically and dietary longlived models. We identified trytophan metabolism as a new, yet unknown pathway that is related to the regulation of life span. Its significance was examined via RNA interference by inhibiting the degradation and alternation of tryptophan, which resulted in an increase in life span. In summary, we were able to identify two new hormones as predictors for the metabolic syndrome and Diabetes mellitus type 2 - Vaspin and FGF21. We showed that a successful weight reduction is often followed by weight regain and that this is associated with negative metabolic consequences. The limitation of our study is the small size of the cohort. Therefore a final evaluation of the examined relations is not yet possible. For the nematode C.elegans, we could show that the frequency of fasting periods is a life extending factor that should not be underestimated. We assume that the mechanisms behind the negative metabolic consequences of an intended weight reduction are phylogenetically younger and therefore not yet present in the nematode. In an unbiased analyses of the changes in metabolic profiles in different nematodes, we were able to prove the importance of the tryptophan pathway for longevity in the nematode. KW - Kalorienrestriktion KW - Gewichtsreduktion KW - kardiovaskuläres Risiko KW - caloric restriction KW - weight reduction KW - cardiovascular risk Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-83147 ER - TY - THES A1 - Logačev, Pavel T1 - Underspecification and parallel processing in sentence comprehension T1 - Unterspezifikation und parallele Verarbeitung im Satzverständnis N2 - The aim of the present thesis is to answer the question to what degree the processes involved in sentence comprehension are sensitive to task demands. A central phenomenon in this regard is the so-called ambiguity advantage, which is the finding that ambiguous sentences can be easier to process than unambiguous sentences. This finding may appear counterintuitive, because more meanings should be associated with a higher computational effort. Currently, two theories exist that can explain this finding. The Unrestricted Race Model (URM) by van Gompel et al. (2001) assumes that several sentence interpretations are computed in parallel, whenever possible, and that the first interpretation to be computed is assigned to the sentence. Because the duration of each structure-building process varies from trial to trial, the parallelism in structure-building predicts that ambiguous sentences should be processed faster. This is because when two structures are permissible, the chances that some interpretation will be computed quickly are higher than when only one specific structure is permissible. Importantly, the URM is not sensitive to task demands such as the type of comprehension questions being asked. A radically different proposal is the strategic underspecification model by Swets et al. (2008). It assumes that readers do not attempt to resolve ambiguities unless it is absolutely necessary. In other words, they underspecify. According the strategic underspecification hypothesis, all attested replications of the ambiguity advantage are due to the fact that in those experiments, readers were not required to fully understand the sentence. In this thesis, these two models of the parser’s actions at choice-points in the sentence are presented and evaluated. First, it is argued that the Swets et al.’s (2008) evidence against the URM and in favor of underspecification is inconclusive. Next, the precise predictions of the URM as well as the underspecification model are refined. Subsequently, a self-paced reading experiment involving the attachment of pre-nominal relative clauses in Turkish is presented, which provides evidence against strategical underspecification. A further experiment is presented which investigated relative clause attachment in German using the speed-accuracy tradeoff (SAT) paradigm. The experiment provides evidence against strategic underspecification and in favor of the URM. Furthermore the results of the experiment are used to argue that human sentence comprehension is fallible, and that theories of parsing should be able to account for that fact. Finally, a third experiment is presented, which provides evidence for the sensitivity to task demands in the treatment of ambiguities. Because this finding is incompatible with the URM, and because the strategic underspecification model has been ruled out, a new model of ambiguity resolution is proposed: the stochastic multiple-channel model of ambiguity resolution (SMCM). It is further shown that the quantitative predictions of the SMCM are in agreement with experimental data. In conclusion, it is argued that the human sentence comprehension system is parallel and fallible, and that it is sensitive to task-demands. N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es zu untersuchen zu welchem Grad Satzverständnis kontextabhängig ist. In anderen Worten, werden die mentalen Prozesse die zum Satzverständnis beitragen davon beeinflusst mit welchem Ziel ein Satz gelesen wird? Ein in diesem Hinblick zentrales Phänomen ist die sogenannte ambiguity advantage, wonach ambige Sätze schneller gelesen werden als eindeutige. Dies erscheint zunächst kontraintuitiv, denn die Erstellung mehrerer Bedeutungen müsste mit einem höheren Verarbeitungsaufwand verbunden sein. Im Moment existieren zwei Theorien, die diesen Effekt erklären können: Das Unrestricted Race Model (URM; van Gompel, Pickering, and Traxler, 2000) basiert auf der Annahme, daß Leser, wann immer möglich, mehrere Interpretationen eines Satzes gleichzeitig zu erstellen versuchen. Sobald die erste Interpretation erstellt wurde, wird diese als die finale Interpretation des aktuellen Inputs akzeptiert, und die Erstellung weiterer Interpretationen wird terminiert. Weil die Dauer jedes Strukturerstellungsprozesses variiert, führt dieser Interpretationsmechanismus dazu daß Sätze mit mehreren Bedeutungen schneller verarbeitet werden. Wenn zwei Satzstrukturen zulässig sind, ist die Wahrscheinlichkeit höher daß zumindest eine von beiden relativ schnell berechnet wird als wenn nur eine Struktur zulässig ist. Dieses Modell nimmt keine Einflüsse von Verständnisaufgaben auf die Verarbeitungsstrategie an. Einen gänzlich anderen Erklärungsansatz verfolgt das strategische Unterspezifizierungsmodell von Swets et al. (2008). Hier wird angenommen daß Leser Ambiguitäten nur dann auflösen, wenn es unbedingt notwendig ist. Wenn es nicht notwendig ist, unterspezifizieren sie stattdessen. Laut dem Unterspezifizierungsmodell sind alle bisherigen Replikationen der ambiguity advantage der Tatsache geschuldet, daß in diesen Experimenten nur oberflächliche Fragen gestellt wurden, die keine Ambiguitätsauflösung erforderten. Wäre Disambiguierung erforderlich gewesen, wäre die Verarbeitung ambiger Sätze langsamer. In der vorliegenden Arbeit werden diese beiden Modelle der Ambiguitätsauflösung diskutiert und empirisch evaluiert. Zunächst wird diskutiert warum die Daten von Swets et al.'s (2008) Experiment keine Evidenz für Unterspezifikation darstellen. Als nächstes werden die präzisen quantitativen Vorhersagen des URM und des Unterspezifizierungsmodells diskutiert. Es werden die Resultate eines self-paced reading Experiments mit pränominalen Relativsätzen im Türkischen vorgestellt, welche nicht mit dem Unterspezifizierungsmodell kompatibel sind. Als nächstes werden die Resultate eines weiteren Experiments vorgestellt, welches den Prozess der Relativsatzanbindung im Deutschen im Speed-Accuracy Tradeoff Paradigma (SAT) untersucht. Die Resultate sind mit dem URM, aber nicht mit strategischer Unterspezifikation vereinbar. Des weiteren wird ein drittes Experiment vorgestellt, welches zeigt daß Parsingstrategien von den Gesichtspunkten abhängen unter denen Leser einen Satz lesen. Um alle experimentellen Ergebnisse in dieser Arbeit zu erklären, wird ein neues Modell der Disambiguierung vorgestellt: das Stochastic Multiple-Channel Model (SMCM). Es wird des weiteren gezeigt, daß die quantitativen Vorhersagen des SMCM mit den experimentellen Daten übereinstimmen. KW - psycholinguistics KW - sentence processing KW - Psycholinguistik KW - Satzverarbeitung Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-82047 ER - TY - THES A1 - Beck, Andreas T1 - Unionsrechtliche Staatshaftung der EU-Mitgliedstaaten für judikatives Unrecht T1 - EU law state liability of EU member states for judicial breaches N2 - Obwohl in den unionalen Verträgen bis heute keine Vorschrift bezüglich einer Staatshaftung der Mitgliedstaaten für Entscheidungen ihrer Gerichte existiert, hat der Gerichtshof der Europäischen Union (EuGH) in einer Reihe von Entscheidungen eine solche Haftung entwickelt und präzisiert. Die vorliegende Arbeit analysiert eingehend diese Rechtsprechung mitsamt den sich daraus ergebenden facettenreichen Rechtsfragen. Im ersten Kapitel widmet sich die Arbeit der historischen Entwicklung der unionsrechtlichen Staatshaftung im Allgemeinen, ausgehend von dem bekannten Francovich-Urteil aus dem Jahr 1991. Sodann werden im zweiten Kapitel die zur Haftung für judikatives Unrecht grundlegenden Entscheidungen in den Rechtssachen Köbler und Traghetti vorgestellt. In dem sich anschließenden dritten Kapitel wird der Rechtscharakter der unionsrechtlichen Staatshaftung – einschließlich der Frage einer Subsidiarität des unionsrechtlichen Anspruchs gegenüber bestehenden nationalen Staatshaftungsansprüchen – untersucht. Das vierte Kapitel widmet sich der Frage, ob eine unionsrechtliche Staatshaftung für judikatives Unrecht prinzipiell anzuerkennen ist, wobei die wesentlichen für und gegen eine solche Haftung sprechenden Argumente ausführlich behandelt und bewertet werden. Im fünften Kapitel werden die im Zusammenhang mit den unionsrechtlichen Haftungsvoraussetzungen stehenden Probleme der Haftung für letztinstanzliche Gerichtsentscheidungen detailliert erörtert. Zugleich wird der Frage nachgegangen, ob eine Haftung für fehlerhafte unterinstanzliche Gerichtsentscheidungen zu befürworten ist. Das sechste Kapitel befasst sich mit der Ausgestaltung der unionsrechtlichen Staatshaftung für letztinstanzliche Gerichtsentscheidungen durch die Mitgliedstaaten, wobei u.a. zur Anwendbarkeit der deutschen Haftungsprivilegien bei judikativem Unrecht auf den unionsrechtlichen Staatshaftungsanspruch Stellung genommen wird. Im letzten Kapitel wird der Frage nachgegangen, ob der EuGH überhaupt über eine Kompetenz zur Schaffung der Staatshaftung für letztinstanzliche Gerichtsentscheidungen verfügte. Abschließend werden die wichtigsten Ergebnisse der Arbeit präsentiert und ein Ausblick auf weitere mögliche Auswirkungen und Entwicklungen der unionsrechtlichen Staatshaftung für judikatives Unrecht gegeben. N2 - Although no provision has been made in the EU Treaties concerning liability of the EU member states for the decisions of their courts, the European Court of Justice (ECJ) has developed and specified such a liability in a number of decisions. The present study is a thorough analysis of this jurisprudence resulting in diverse legal questions. The first chapter of the thesis is dedicated to the historical development of the state liability founded on EU law in general, originating from the well-known decision in the Francovich case in 1991. Chapter two presents the cases Köbler and Traghetti, the two core judgments concerning state liability for breaches of EU law resulting from national court decisions. Chapter three investigates the legal character of state liability based on EU law – including the question of a possible subsidiarity of the claim under EU law towards existing claims, establishing state liability which is founded on national law. The fourth chapter poses the question of whether state liability for judicial faults based on EU law should be accepted in principle; subsequently, the essential arguments for and against this liability are addressed and evaluated in detail. The fifth chapter comprehensively examines the problems of state liability for decisions of courts adjudicating at last instance, which are related to the conditions of state liability founded on EU law. In this context the question of whether EU law state liability for decisions of courts not adjudicating at last instance should be supported, will also be examined. Chapter 6 is dedicated to the complement of state liability for court decisions on the basis of EU law through the member states. At this stage the application of privileges regarding state liability for court decisions which exist within German national law to actions for damages regarding state liability founded on EU law is also discussed. The last chapter examines the question whether the ECJ actually had the competence to establish state liability for decisions of courts adjudicating at last instance. In conclusion the most important results of the thesis are presented and an outlook on further possible consequences and developments of state liability for judicial breaches based on EU law is given. KW - unionsrechtliche Staathaftung KW - Urteil Köbler KW - Verstöße gegen EU-Recht durch nationale Gerichte KW - unionsrechtlicher Staatshaftungsanspruch bei judikativem Unrecht KW - Entscheidungen letztinstanzlicher nationaler Gerichte KW - EU law state liability KW - Köbler decision KW - claims based on EU state liability for national court decisions KW - decisions of national courts adjudicating at last instance Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-80211 ER - TY - THES A1 - Goswami, Bedartha T1 - Uncertainties in climate data analysis T1 - Unsicherheiten in der Analyse von Klimadaten BT - Perspectives on working with measurement errors and other unknowns BT - Über Möglichkeiten der Arbeit mit Meßfehlern und anderen Unbekannten N2 - Scientific inquiry requires that we formulate not only what we know, but also what we do not know and by how much. In climate data analysis, this involves an accurate specification of measured quantities and a consequent analysis that consciously propagates the measurement errors at each step. The dissertation presents a thorough analytical method to quantify errors of measurement inherent in paleoclimate data. An additional focus are the uncertainties in assessing the coupling between different factors that influence the global mean temperature (GMT). Paleoclimate studies critically rely on `proxy variables' that record climatic signals in natural archives. However, such proxy records inherently involve uncertainties in determining the age of the signal. We present a generic Bayesian approach to analytically determine the proxy record along with its associated uncertainty, resulting in a time-ordered sequence of correlated probability distributions rather than a precise time series. We further develop a recurrence based method to detect dynamical events from the proxy probability distributions. The methods are validated with synthetic examples and demonstrated with real-world proxy records. The proxy estimation step reveals the interrelations between proxy variability and uncertainty. The recurrence analysis of the East Asian Summer Monsoon during the last 9000 years confirms the well-known `dry' events at 8200 and 4400 BP, plus an additional significantly dry event at 6900 BP. We also analyze the network of dependencies surrounding GMT. We find an intricate, directed network with multiple links between the different factors at multiple time delays. We further uncover a significant feedback from the GMT to the El Niño Southern Oscillation at quasi-biennial timescales. The analysis highlights the need of a more nuanced formulation of influences between different climatic factors, as well as the limitations in trying to estimate such dependencies. N2 - Wissenschaftliche Untersuchungen setzen nicht nur eine Formulierung des gegenwärtigen Kenntnisstandes mitsamt ihrer Unsicherheiten voraus, sondern ebenso eine Eingrenzung des Unbekannten. Bezogen auf die Analyse von Klimadaten beinhaltet dies eine präzise Spezifikation gemessener Größen sowie eine durchgängige Berücksichtigung ihrer Messunsicherheiten in allen Schritten der Analyse. Diese Dissertation präsentiert eine analytische Methode zur Quantifizierung der in Paläoklimadaten inhärenten Messunsicherheiten. Ein weiterer Schwerpunkt liegt auf der Untersuchung von Unsicherheiten in der Kopplungsstruktur zwischen Klimafaktoren die bekanntermaßen die globale Durchschnittstemperatur (GMT global mean temperature) beeinflussen. Die Paläoklimaforschung beruht in kritischem Maße auf der Analyse von Proxydaten welche die Klimaentwicklung dokumentieren. Allerdings sind Proxydaten mit inhärenten Datierungsunsicherheiten behaftet. Basierend auf einem generischen Bayes’schen Ansatz wird in dieser Dissertation eine analytische Methode vorgestellt um aus den zeitlich unsicheren Proxydaten zeitlich präzise Folgen korrelierter Wahrscheinlichkeitsverteilungen zu erhalten. Von diesen Verteilungen werden Proxyzeitreihen zusammen mit ihren Unsicherheiten berechnet. Weiterhin wird eine rekurrenzbasierte Methode zur Analyse von Proxydaten entwickelt welche anhand dieser Wahrscheinlichkeitsverteilungen plötzliche Änderungen in der Dynamik des Systems ermittelt. Beide Methoden werden mit Hilfe synthetischer Beispieldaten validiert und mit realen Proxydaten demonstriert. Diese statistische Analyse von Proxydaten deckt unteranderem die Beziehungen zwischen der Variabilität der Daten und zugehöriger Unsicherheiten der Proxyzeitreihen auf. Die Re- kurrenzanalyse des Ostasiatischen Sommermonsuns bestätigt die bekannten Trockenzeiten der letzten 9.000 Jahre um 8.200 bzw. 4.400 Jahre vor unserer Zeit und deckt eine zusätzliche Trockenzeit um etwa 6.900 Jahre vor unserer Zeit auf. Die Kopplungsstruktur zwischen Klimafaktoren die bekanntermaßen die GMT beeinflussen lässt sich als ein verworrenes, gerichtetes Netzwerk mit multiplen Links, welche zu verschiedenen Zeitskalen gehören, darstellen. Speziell ergibt sich eine signifikante Wechselwirkung zwischen der GMT und dem ENSO-Phänomen (El Niño-Southern Oscillation) auf einer quasi-zweijährigen Zeitskala. Einerseits beleuchtet diese Analyse die Notwendigkeit Einflüsse verschiedener Klimafaktoren auf die GMT nuancierter zu formulieren, andererseits werden die Grenzen der Quantifizierung dieser Einflüsse aufgezeigt. KW - data analysis KW - Bayesian estimation KW - Bayessche Schätzer KW - Datenanalyse Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-78312 ER - TY - THES A1 - Scheinemann, Hendrik Alexander T1 - Hygienisierung von Rindergülle und Klärschlämmen mittels milchsaurer Fermentation T1 - Hygienisation of sewage sludge or cattle manure by lactic acid fermentation N2 - Tierische und menschliche Fäkalien aus Landwirtschaft und Haushalten enthalten zahlreiche obligat und opportunistisch pathogene Mikroorganismen, deren Konzentration u. a. je nach Gesundheitszustand der betrachteten Gruppe schwankt. Neben den Krankheitserregern enthalten Fäkalien aber auch essentielle Pflanzennährstoffe (276) und dienen seit Jahrtausenden (63) als Dünger für Feldfrüchte. Mit der unbedarften Verwendung von pathogenbelastetem Fäkaldünger steigt jedoch auch das Risiko einer Infektion von Mensch und Tier. Diese Gefahr erhöht sich mit der globalen Vernetzung der Landwirtschaft, z. B. durch den Import von kontaminierten Futter- bzw. Lebensmitteln (29). Die vorliegende Arbeit stellt die milchsaure Fermentation von Rindergülle und Klärschlamm als alternative Hygienisierungsmethode gegenüber der Pasteurisation in Biogasanlagen bzw. gebräuchlichen Kompostierung vor. Dabei wird ein Abfall der Gram-negativen Bakterienflora sowie der Enterokokken, Schimmel- und Hefepilze unter die Nachweisgrenze von 3 log10KbE/g beobachtet, gleichzeitig steigt die Konzentration der Lactobacillaceae um das Tausendfache. Darüber hinaus wird gezeigt, dass pathogene Bakterien wie Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Listeria monocytogenes, EHEC O:157 und vegetative Clostridum perfringens-Zellen innerhalb von 3 Tagen inaktiviert werden. Die Inaktivierung von ECBO-Viren und Spulwurmeiern erfolgt innerhalb von 7 bzw. 56 Tagen. Zur Aufklärung der Ursache der beobachteten Hygienisierung wurde das fermentierte Material auf flüchtige Fettsäuren sowie pH-Wertänderungen untersucht. Es konnte festgestellt werden, dass die gemessenen Werte nicht die alleinige Ursache für das Absterben der Erreger sind, vielmehr wird eine zusätzliche bakterizide Wirkung durch eine mutmaßliche Bildung von Bakteriozinen in Betracht gezogen. Die parasitizide Wirkung wird auf die physikalischen Bedingungen der Fermentation zurückgeführt. Die methodischen Grundlagen basieren auf Analysen mittels zahlreicher klassisch-kultureller Verfahren, wie z. B. der Lebendkeimzahlbestimmung. Darüber hinaus findet die MALDI-TOF-Massenspektrometrie und die klassische PCR in Kombination mit der Gradienten-Gelelektrophorese Anwendung, um kultivierbare Bakterienfloren zu beschreiben bzw. nicht kultivierbare Bakterienfloren stichprobenartig zu erfassen. Neben den Aspekten der Hygienisierung wird zudem die Eignung der Methode für die landwirtschaftliche Nutzung berücksichtigt. Dies findet sich insbesondere in der Komposition des zu fermentierenden Materials wieder, welches für die verstärkte Humusakkumulation im Ackerboden optimiert wurde. Darüber hinaus wird die Masseverlustbilanz während der milchsauren Fermentation mit denen der Kompostierung sowie der Verarbeitung in der Biogasanlage verglichen und als positiv bewertet, da sie mit insgesamt 2,45 % sehr deutlich unter den bisherigen Alternativen liegt (73, 138, 458). Weniger Verluste an organischem Material während der Hygienisierung führen zu einer größeren verwendbaren Düngermenge, die auf Grund ihres organischen Ursprungs zu einer Verstärkung des Humusanteiles im Ackerboden beitragen kann (56, 132). N2 - Manure from animal farms and sewage sludge contain pathogens and opportunistic organisms in various concentrations depending on the health of the herds and human sources. Other than for the presence of pathogens, these waste substances are excellent nutrient sources and constitute a preferred organic fertilizer. However, because of the pathogens, the risks of infection of animals or humans increase with the indiscriminate use of manure, especially liquid manure or sludge, for agriculture. This potential problem can increase with the global connectedness of animal herds fed imported feed grown on fields fertilized with local manures. This paper describes a simple, easy-to-use, low-tech hygienization method which conserves nutrients and does not require large investments in infrastructure. The proposed method uses the microbiotic shift during mesophilic fermentation of cow manure or sewage sludge during which gram-negative bacteria, enterococci and yeasts were inactivated below the detection limit of 3 log10 cfu/g while lactobacilli increased up to a thousand fold. Pathogens like Salmonella, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, E. coli EHEC O:157 and vegetative Clostridium perfringens were inactivated within 3 days of fermentation. In addition, ECBO-viruses and eggs of Ascaris suum were inactivated within 7 and 56 days, respectively. Compared to the mass lost through composting (15–57%), the loss of mass during fermentation (< 2.45%) is very low and provides strong economic and ecological benefits for this process. This method might be an acceptable hygienization method for developed as well as undeveloped countries, and could play a key role in public and animal health while safely closing the nutrient cycle by reducing the necessity of using energy-inefficient inorganic fertilizer for crop production. Scheinemann HA, Dittmar K, Stöckel FS, Müller H, Krüger ME (2015) Hygienisation and Nutrient Conservation of Sewage Sludge or Cattle Manure by Lactic Acid Fermentation. PLoS ONE 10(3): e0118230. doi:10.1371/journal.pone.0118230 KW - pathogene Bakterien KW - organischer Dünger KW - terra preta KW - Salmonella KW - Schwarzerde KW - Stoffkreislauf KW - öffentliche Gesundheit KW - terra preta KW - salmonella KW - black earth KW - fertiliser KW - pathogen bacteria KW - compost Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-77949 ER - TY - THES A1 - Pixner, Sofia T1 - Evaluation einer Gesundheitspräventionsmaßnahme für baden-württembergische Lehrkräfte (Lehrergesundheitsprojekt) gemäß dem "Lehrer/innen-Coaching nach dem Freiburger Modell" in zwei Darbietungsmodi T1 - Evaluation of a manual based group program (Teachers´ Health Project) for improving mental health of German teachers in Baden-Württemberg in two implementation modes N2 - In der Berufsgruppe der Lehrerinnen und Lehrer besteht eine hohe Prävalenz psychischer und psychosomatischer Erkrankungen. Aus- und Weiterbildungsangebote zur Vermittlung lehrerspezifischer sozialer Kompetenzen spielen eine wichtige Rolle bei der Förderung der Lehrergesundheit. In der vorliegenden Studie wurde das „Lehrer/innen-Coaching nach dem Freiburger Modell“ evaluiert, welches die Kompetenz von Lehrkräften stärken soll, innerhalb der Schule und insbesondere im Unterricht, schwierige interpersonelle Situationen aktiv und konstruktiv zu gestalten. Damit sollen stressbedingte gesundheitliche Belastungen abgebaut und dem Entstehen gravierender psychischer Störungen vorgebeugt werden. In der vorliegenden Arbeit werden zwei modifizierte Versionen dieses Programms erstmalig im Rahmen einer landesweiten Feldstudie untersucht. Die zentralen Evaluationsfragestellungen beziehen sich auf die Effektivität der Intervention als Gesundheitsförderungsmaßnahme (Akzeptanz, Wirksamkeit, Wirksamkeitsvergleich der beiden Interventionsformen im landesweiten Einsatz). Daneben strebt die Studie einen Vergleich mit den Ergebnissen einer Vorgängerstudie sowie die Generierung weiterer Erkenntnisse zum Zusammenhang zwischen Aspekten der sozialen Kompetenz von Lehrkräften und ihrer psychischen Gesundheit an. An der Maßnahme konnten alle baden-württembergischen Lehrerinnen und Lehrer mit einer Berufserfahrung von mindestens 10 Jahren teilnehmen. Für die Untersuchung der Wirksamkeit der Maßnahme und des Wirksamkeitsvergleichs der beiden unterschiedlichen Formen liegt ein quasiexperimentelles Design mit insgesamt zwei Messzeitpunkten vor. In die Auswertung zur Wirksamkeit der Intervention konnten die Daten von den 314 Teilnehmern einbezogen werden. Die Messinstrumente, die in der vorliegenden Studie zur Anwendung kamen, waren der General Health Questionnaire (GHQ-12), das Maslach Burnout Inventory (MBI-D) und die ins Deutsche übersetzte Jefferson Scale of Empathy (JSE) in der an Lehrer adaptierten Form. Die Evaluationsergebnisse zeigen, dass die Teilnahme am „Lehrer/innen-Coaching nach dem Freiburger Modell” mit einer signifikanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen abhängigen Variablen einhergeht. Besonders hervorzuheben ist die ausgeprägte Verbesserung der mittels GHQ-12 erfassten psychischen Gesundheit. Das Ergebnis des Prä-Post-Vergleichs der Gesundheitswerte beider Interventionsgruppen bestätigte sich auch im Vergleich zu einer Null-Interventionsgruppe: Entsprechend der Hypothese gab es bei den Teilnehmern eine signifikant stärkere Verbesserung der psychischen Gesundheit als bei den Nicht-Teilnehmern (Null-Interventionsgruppe). Die beiden Interventionsmodi „Kompaktform” und „Kurzform” erwiesen sich im Hinblick auf die Verbesserung der Lehrergesundheit als gleichermaßen wirksam. Zudem zeigen die Ergebnisse der Teilnehmerbefragung, dass die Maßnahme Anklang bei der Zielgruppe fand. Die Akzeptanz durch die Zielgruppe ist für die Wirksamkeit einer auf Freiwilligkeit basierenden verhaltenspräventiven Maßnahme naturgemäß eine essenzielle Voraussetzung. Bei der psychischen Gesundheit der Lehrer bestehen – wie aus weiteren Befunden der Studie ersichtlich – bedeutsame Zusammenhänge zu einer intakten zwischenmenschlichen Beziehung mit den Schülern, einer gelungenen, durch gegenseitige Unterstützung gekennzeichneten Interaktion im Kollegium und einem entsprechend unterstützenden Führungsverhalten der Schulleitung. Dies macht deutlich, welches besondere Gewicht einer gelingenden Beziehungsgestaltung an Schulen und im Unterricht beizumessen ist. Bezüglich der Vorgehensweise in der vorliegenden Untersuchung werden einige methodische Limitationen hinsichtlich des Designs diskutiert. Ergänzend wird im Ausblick der Evaluationsstudie darauf hingewiesen, wie sich durch die Verknüpfung des vorliegenden Programms mit weiteren, auf den Ebenen Verhalten, Verhältnisse und Führung ansetzenden gesundheitspräventiven Maßnahmen, zukünftig die Stärkung der psychischen Gesundheit von Lehrkräften weiter ausbauen ließe. N2 - Teachers are affected by stress-related health disorders at especially high rates. One of the main factors influencing teachers’ health are interpersonal conflicts which teachers are continuously confronted with. Improving specific social competencies helps teachers to cope with difficult interpersonal situations in school and thus to reduce stress-related health problems. The aim of this study was to evaluate the effects and the acceptance of two modified versions of a manual-based group coaching program entitled „Lehrer/innen-Coaching nach dem Freiburger Modell“. In its original version it was found to be effective in enhancing teachers’ health by improving their interpersonal competencies. Furthermore, this study extends previous investigations of the group coaching to a more widespread setting including all school types and all school districts in the German federal state of Baden-Württemberg. All teachers of all school types in Baden-Württemberg with a job experience of 10 years and more were invited to take part in the program. The study design was quasi-experimental with a pre-post-design and two treatment conditions to compare. The effectiveness of the intervention was measured with the General Health Questionnaire (GHQ-12), the Maslach Burnout Inventory (MBI-D) and the Jefferson Scale of Empathy (JSE). The latter was especially adapted to teachers and examined for its psychometric qualities. The results show that all health parameters of the N = 314 participating teachers significantly improved after the treatment. A remarkable result is the pronounced improvement of the GHQ-score with a strong effect size. The positive effects of the program on teachers’ health could also be confirmed in comparison to a non-treatment group, which was included post-hoc. No differences were found in the effectiveness of the two modified versions of the treatment. The participants’ acceptance of the group program was high. In accordance to previous studies further findings revealed significant positive correlations of intact interpersonal relationships, support by colleagues and school heads and a good state of mental health. As the results reveal, the two modified versions of the group coaching program „Lehrer/innen-Coaching nach dem Freiburger Modell“ are effective for enhancing teachers’ mental health. Some methodical limitations of the study design are discussed. Complementary, it is pointed out how teachers’ health may further be improved by combining this group coaching with additional interventions on the level of behavior, working conditions and leadership. KW - Lehrer KW - Gesundheitsförderung KW - arbeitsbezogene Belastungen KW - GHQ KW - MBI KW - teacher KW - health promotion KW - occupational burden KW - GHQ KW - MBI Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-77998 ER - TY - THES A1 - Czesnick, Hjördis T1 - Functional specialization of Arabidopsis poly(A) polymerases in relation to flowering time and stress T1 - Funktionelle Spezialisierung von Arabidopsis Poly(A)-Polymerasen in Hinsicht auf Blühzeit und Stress N2 - Polyadenylation is a decisive 3’ end processing step during the maturation of pre-mRNAs. The length of the poly(A) tail has an impact on mRNA stability, localization and translatability. Accordingly, many eukaryotic organisms encode several copies of canonical poly(A) polymerases (cPAPs). The disruption of cPAPs in mammals results in lethality. In plants, reduced cPAP activity is non-lethal. Arabidopsis encodes three nuclear cPAPs, PAPS1, PAPS2 and PAPS4, which are constitutively expressed throughout the plant. Recently, the detailed analysis of Arabidopsis paps1 mutants revealed a subset of genes that is preferentially polyadenylated by the cPAP isoform PAPS1 (Vi et al. 2013). Thus, the specialization of cPAPs might allow the regulation of different sets of genes in order to optimally face developmental or environmental challenges. To gain insights into the cPAP-based gene regulation in plants, the phenotypes of Arabidopsis cPAPs mutants under different conditions are characterized in detail in the following work. An involvement of all three cPAPs in flowering time regulation and stress response regulation is shown. While paps1 knockdown mutants flower early, paps4 and paps2 paps4 knockout mutants exhibit a moderate late-flowering phenotype. PAPS1 promotes the expression of the major flowering inhibitor FLC, supposedly by specific polyadenylation of an FLC activator. PAPS2 and PAPS4 exhibit partially overlapping functions and ensure timely flowering by repressing FLC and at least one other unidentified flowering inhibitor. The latter two cPAPs act in a novel regulatory pathway downstream of the autonomous pathway component FCA and act independently from the polyadenylation factors and flowering time regulators CstF64 and FY. Moreover, PAPS1 and PAPS2/PAPS4 are implicated in different stress response pathways in Arabidopsis. Reduced activity of the poly(A) polymerase PAPS1 results in enhanced resistance to osmotic and oxidative stress. Simultaneously, paps1 mutants are cold-sensitive. In contrast, PAPS2/PAPS4 are not involved in the regulation of osmotic or cold stress, but paps2 paps4 loss-of-function mutants exhibit enhanced sensitivity to oxidative stress provoked in the chloroplast. Thus, both PAPS1 and PAPS2/PAPS4 are required to maintain a balanced redox state in plants. PAPS1 seems to fulfil this function in concert with CPSF30, a polyadenylation factor that regulates alternative polyadenylation and tolerance to oxidative stress. The individual paps mutant phenotypes and the cPAP-specific genetic interactions support the model of cPAP-dependent polyadenylation of selected mRNAs. The high similarity of the polyadenylation machineries in yeast, mammals and plants suggests that similar regulatory mechanisms might be present in other organism groups. The cPAP-dependent developmental and physiological pathways identified in this work allow the design of targeted experiments to better understand the ecological and molecular context underlying cPAP-specialization. N2 - Polyadenylierung ist ein entscheidender Schritt der 3‘-End-Prozessierung und somit der Reifung von prä-mRNAs. Die Länge des Poly(A)-Schwanzes entscheidet unter anderem über die Stabilität und Lokalisierung von mRNAs. Viele Eukaryoten besitzen mehrere Kopien der kanonischen Poly(A)-Polymerasen (PAP). In Säugetieren ist das Ausknocken dieser Enzyme letal. Pflanzen mit reduzierter PAP-Aktivität sind hingegen überlebensfähig. Arabidopsis exprimiert drei im Zellkern lokalisierte PAPs namens PAPS1, PAPS2 und PAPS4. Kürzlich ergab die Analyse von Arabidopsis paps1-Mutanten, dass eine Gen-Untergruppe vorzugsweise von PAPS1 polyadenyliert wird (Vi et al. 2013). Die Spezialisierung der PAPs könnte der Regulierung verschiedener Gengruppen in Anpassung an die Pflanzenentwicklung und an bestimmte Umweltbedingungen dienen. In der vorliegenden Arbeit werden die Phänotypen von Arabidopsis PAP-Mutanten unter verschiedenen Bedingungen im Detail charakterisiert, um die PAP-basierte Genregulation besser zu verstehen. Es wird gezeigt, dass alle drei PAPs an der Regulation der Blühzeit und an der Regulation von Stressantworten beteiligt sind. Während paps1-Mutanten früh blühen, zeigen paps4- und paps2 paps4-Mutanten einen spät blühenden Phänotypen. PAPS1 fördert die Expression des Blühzeitinhibitors FLC vermutlich über die Polyadenylierung eines FLC-Aktivators. PAPS2 und PAPS4 haben teilweise überlappende Funktionen und unterdrücken die Expression von FLC und mindestens einem weiteren, bisher unbekannten Blühzeitinhibitor. Die beiden PAPs agieren in einem neu entdeckten, genetischen Pfad gemeinsam mit dem Blühzeitregulator FCA, jedoch unabhängig von den Polyadenylierungsfaktoren und Blühzeitregulatoren CstF64 und FY. Des Weiteren regulieren PAPS1 und PAPS2/PAPS4 verschiedene Stressantworten. Das Reduzieren der PAPS1-Aktivität führt zu verstärkter Resistenz gegen osmotischen und oxidativen Stress, bei gleichzeitig erhöhter Kältesensitivität der Pflanzen. PAPS2/PAPS4 sind im Gegensatz dazu nicht an der Regulation von Kälte- oder osmotischem Stress beteiligt. Die paps2 paps4-Mutanten besitzen jedoch reduzierte Toleranz gegen oxidativen Stress in Chloroplasten. Das heißt, sowohl PAPS1 als auch PAPS2/PAPS4 sind nötig, um einen ausgeglichenen Redoxstatus der Pflanzenzellen zu gewährleisten. PAPS1 arbeitet bei dieser Regulation scheinbar mit dem Polyadenylierungsfaktor CPSF30 zusammen. Die individuellen Phänotypen der paps-Mutanten und die spezifischen genetischen Interaktionen der Poly(A)-Polymerasen in Arabidopsis unterstützen das Modell der PAP-abhängigen Polyadenylierung von selektierten mRNAs. Da die Polyadenylierungskomplexe in Hefen, Säugetieren und Pflanzen starke Ähnlichkeiten aufweisen, ist es denkbar, dass dieser Regulierungsmechanismus auch in anderen Organismengruppen präsent ist. Basierend auf den Ergebnissen dieser Arbeit können gezielt weitere Experimente entwickelt werden, um die ökologischen und molekularen Grundlagen der PAP-Spezialisierung zu untersuchen. KW - polyadenylation KW - flowering KW - Polyadenylierung KW - Arabidopsis KW - Poly(A)-Polymerasen KW - Blühzeit Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-78015 ER - TY - THES A1 - Wilde, Anja T1 - Ausprägungen räumlicher Identität in ehemaligen sudetendeutschen Gebieten der Tschechischen Republik T1 - Spatial identities in former Sudeten German regions of the Czech Republic BT - the examples of the districts of Tachov (Tachau) and Sokolov (Falkenau) BT - am Beispiel der Bezirke Tachov (Tachau) und Sokolov (Falkenau) N2 - Das tschechische Grenzgebiet ist eine der Regionen in Europa, die in der Folge des Zweiten Weltkrieges am gravierendsten von Umbrüchen in der zuvor bestehenden Bevölkerungsstruktur betroffen waren. Der erzwungenen Aussiedlung eines Großteils der ansässigen Bevölkerung folgten die Neubesiedlung durch verschiedenste Zuwanderergruppen sowie teilweise langanhaltende Fluktuationen der Einwohnerschaft. Die Stabilisierung der Bevölkerung stand sodann unter dem Zeichen der sozialistischen Gesellschafts- und Wirtschaftsordnung, die die Lebensweise und Raumwahrnehmung der neuen Einwohner nachhaltig prägte. Die Grenzöffnung von 1989, die politische Transformation sowie die Integration der Tschechischen Republik in die Europäische Union brachten neue demographische und sozioökonomische Entwicklungen mit sich. Sie schufen aber auch die Bedingungen dafür, sich neu und offen auch mit der spezifischen Geschichte des ehemaligen Sudetenlandes sowie mit dem Zustand der gegenwärtigen Gesellschaft in diesem Gebiet auseinanderzusetzen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wird anhand zweier Beispielregionen untersucht, welche Raumvorstellungen und Raumbindungen bei der heute in den ehemaligen sudetendeutschen Gebieten ansässigen Bevölkerung vorhanden sind und welche Einflüsse die unterschiedlichen raumstrukturellen Bedingungen darauf ausüben. Besonderes Augenmerk wird auf die soziale Komponente der Ausprägung räumlicher Identität gelegt, das heißt auf die Rolle von Bedeutungszuweisungen gegenüber Raumelementen im Rahmen sozialer Kommunikation und Interaktion. Dies erscheint von besonderer Relevanz in einem Raum, der sich durch eine gewisse Heterogenität seiner Einwohnerschaft hinsichtlich ihres ethnischen, kulturellen beziehungsweise biographischen Hintergrundes auszeichnet. Schließlich wird ermittelt, welche Impulse unter Umständen von einer ausgeprägten räumlichen Identität für die Entwicklung des Raumes ausgehen. N2 - The Czech border area is one of the regions in Europe which were most seriously affected by radical changes in the previous population structure during the post-Second World War period. The forced out-migration of the majority of the resident population was followed by the new settlement of different immigrant groups as well as partly long lasting fluctuations of the inhabitants. The subsequent stabilization of the population took place under the conditions of the socialist social order and economic system which greatly affected the way of life of the new inhabitants as well as their perception of the environment. The opening of the border in 1989, the political transformation and the integration of the Czech Republic into the EU brought about new demographic and socio-economic developments. This also facilitated a more open dealing with the specific history of the former “Sudetenland” and with the state of contemporary society in the region. Based on the example of two regions in Western Bohemia, the study examines how the current inhabitants experience their environment, what kind of relationship they have towards it and what structural conditions influence these phenomena. Special attention is paid to the social component of the development of spacial identity, i.e. to the role of assignment of meaning to spatial elements in the process of social communication and interaction. This seems to be particularly relevant in the region characterized by a certain heterogeneity of its inhabitants with regard to their ethnic, cultural or biographic background. Finally, it is examined what impacts a distinct spatial identity may have on the development of the region. T3 - Praxis Kultur- und Sozialgeographie | PKS - 59 KW - Tschechische Republik KW - Grenzgebiet KW - räumliche Identität KW - Czech Republic KW - border area KW - spatial identity Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-70247 SN - 978-3-86956-311-4 PB - Universitätsverlag Potsdam CY - Potsdam ER - TY - THES A1 - Pussak, Marcin T1 - Seismic characterization of geothermal reservoirs by application of the common-reflection-surface stack method and attribute analysis T1 - Seismische Charakterisierung von geothermischen Reservoiren mittels “Common-Reflection-Surface” Stapelungs-Methode und Attribut-Analysen N2 - An important contribution of geosciences to the renewable energy production portfolio is the exploration and utilization of geothermal resources. For the development of a geothermal project at great depths a detailed geological and geophysical exploration program is required in the first phase. With the help of active seismic methods high-resolution images of the geothermal reservoir can be delivered. This allows potential transport routes for fluids to be identified as well as regions with high potential of heat extraction to be mapped, which indicates favorable conditions for geothermal exploitation. The presented work investigates the extent to which an improved characterization of geothermal reservoirs can be achieved with the new methods of seismic data processing. The summations of traces (stacking) is a crucial step in the processing of seismic reflection data. The common-reflection-surface (CRS) stacking method can be applied as an alternative for the conventional normal moveout (NMO) or the dip moveout (DMO) stack. The advantages of the CRS stack beside an automatic determination of stacking operator parameters include an adequate imaging of arbitrarily curved geological boundaries, and a significant increase in signal-to-noise (S/N) ratio by stacking far more traces than used in a conventional stack. A major innovation I have shown in this work is that the quality of signal attributes that characterize the seismic images can be significantly improved by this modified type of stacking in particular. Imporoved attribute analysis facilitates the interpretation of seismic images and plays a significant role in the characterization of reservoirs. Variations of lithological and petro-physical properties are reflected by fluctuations of specific signal attributes (eg. frequency or amplitude characteristics). Its further interpretation can provide quality assessment of the geothermal reservoir with respect to the capacity of fluids within a hydrological system that can be extracted and utilized. The proposed methodological approach is demonstrated on the basis on two case studies. In the first example, I analyzed a series of 2D seismic profile sections through the Alberta sedimentary basin on the eastern edge of the Canadian Rocky Mountains. In the second application, a 3D seismic volume is characterized in the surroundings of a geothermal borehole, located in the central part of the Polish basin. Both sites were investigated with the modified and improved stacking attribute analyses. The results provide recommendations for the planning of future geothermal plants in both study areas. N2 - Ein wichtiger Beitrag der Geowissenschaften zur Bereitstellung erneuerbarer Energien besteht in der Nutzbarmachung von geothermischen Ressourcen. Für die Entwicklung von geothermischen Anlagen in großen Tiefen ist in der ersten Phase eine detaillierte geologisch-geophysikalische Erkundung erforderlich. Hierbei werden Informationen über das Temperaturfeld, zur Litho-Stratigraphie und Strukturgeologie, Geomechanik, Hydrogeologie sowie petrophysikalische Eigenschaften im Reservoir-Maßstab benötigt. Mit Hilfe aktiver seismischer Methoden können hochauflösende Abbilder des geothermischen Reservoirs geliefert werden. Dadurch können potentielle Transportwege für Fluide sowie Regionen mit hohem Wärmeabsorptionspotential identifiziert und kartiert werden. Die vorgelegte Arbeit untersucht, inwieweit mit neuen Methoden der seismischen Datenbearbeitung eine verbesserte Charakterisierung von geothermischen Reservoiren erreicht werden kann. Die Stapelung ist ein entscheidender Schritt bei der Bearbeitung von seismischen Felddaten. Die sogenannte “common-reflection-surface” Stapelung ist eine Erweiterung des klassischen Stapelungs-Konzepts. Durch ihre Anwendung können detailliertere und zuverlässigere Abbilder des Untergrundes gewonnen werden. Als wichtige Neuerung habe ich in der Arbeit aufgezeigt, dass durch diese modifizierte Art der Stapelung insbesondere die Qualität von Signalattribut-Darstellungen der seismischen Abbilder signifikant verbessert wird. Signalattribute sind ein wichtiges Werkzeug bei der Untersuchung von Reservoiren. Variationen der lithologischen und petrophysikalischen Eigenschaften spiegeln sich in Variationen in bestimmten Signalattributen (z.B. Frequenzeigenschaften, Amplitudeneigenschaften) wieder. Daraus kann auf die Qualität des geothermischen Reservoirs, z.B. hinsichtlich der Aufnahmefähigkeit von Fluiden zur Wärmeabsorption in Kreislaufsystemen, geschlossen werden. Das vorgeschlagenen methodische Konzept wird an Hand von 2 Fallstudien demonstriert. Im ersten Beispiel analysierte ich eine Reihe von 2D seismischen Profilschnitten durch das Alberta-Sedimentbecken am Ostrand der kanadischen Rocky Mountains. Bei der zweiten Anwendung wird ein 3D seismisches Volumen im Umfeld einer Geothermie-Bohrung im Zentralteil des Polnischen Sedimentbeckens mit Hilfe der modifizierten Stapelung und verbesserten Attribut-Analysen charakterisiert. Die Ergebnisse ermöglichen Empfehlungen für die Planung zukünftiger Geothermie-Anlagen in beiden Untersuchungsgebieten. KW - seismic KW - geothermischer Reservoire KW - seismische Stapelungs-Methode KW - Attribut-Analysen KW - Verarbeitung seismischer Daten KW - Common-Reflection-Surface Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-77565 ER - TY - THES A1 - Wunderlich, Kai T1 - Entwicklung einer parallelen Mehrkomponentenanalyse von Antigen-Antikörper-Reaktionen in der Dopinganalyse T1 - Development of a multiplex-assay for the analysis of antigen-antibody reactions in doping analysis N2 - Weltweit streben Anti-Doping Institute danach jene Sportler zu überführen, welche sich unerlaubter Mittel oder Methoden bedienen. Die hierfür notwendigen Testsysteme werden kontinuierlich weiterentwickelt und neue Methoden aufgrund neuer Wirkstoffe der Pharmaindustrie etabliert. Gegenstand dieser Arbeit war es, eine parallele Mehrkomponentenanalyse auf Basis von Antigen-Antikörper Reaktionen zu entwickeln, bei dem es primär um Verringerung des benötigten Probevolumens und der Versuchszeit im Vergleich zu einem Standard Nachweis-Verfahren ging. Neben der Verwendung eines Multiplex Ansatzes und der Mikroarraytechnologie stellten ebenfalls die Genauigkeit aller Messparameter, die Stabilität des Versuchsaufbaus sowie die Performance über einen Einfach-Blind-Ansatz Herausforderungen dar. Die Anforderung an den Multiplex Ansatz, keine falschen Signale trotz ähnlicher Strukturen zu messen, konnte durch die gezielte Kombination von spezifischen Antikörpern realisiert werden. Hierfür wurden neben Kreuzreaktivitätstests auf dem Mikroarray parallel erfolgreich Western Blot Versuche durchgeführt. Jene Antikörper, welche in diesen Versuchen die gesetzten Anforderungen erfüllten, wurden für das Ermitteln der kleinsten nachweisbaren Konzentration verwendet. Über das Optimieren der Versuchsbedingungen konnte unter Verwendung von Tween in der Waschlösung sowohl auf Glas als auch auf Kunststoff die Hintergrundfluoreszenz reduziert und somit eine Steigerung des Signal/Hintergrundverhältnisses erreicht werden. In den Versuchen zu Ermittlung der Bestimmungsgrenze wurde für das humane Choriongonadotropin (hCG-i) eine Konzentration von 10 mU/ml, für dessen beta-Untereinheit (hCG-beta) eine Konzentration von 3,6 mU/ml und für das luteinisierende Hormon (LH) eine Konzentration von 10 mU/ml bestimmt. Den ermittelten Wert im Serum für das hCG-i entspricht dem von der Welt-Anti-Dopin-Agentur (WADA) geforderten Wert in Urin von 5 mU/ml. Neben der Ermittlung von Bestimmungsgrenzen wurden diese hinsichtlich auftretender Matrixeffekte in Serum und Blut gemessen. Wie aus den Versuchen zur Ermittlung von Kreuzreaktivitäten auf dem Mikroarray zu entnehmen ist, lassen sich das LH, das hCG-i und hCG-β ebenfalls in Serum und Blut messen. Die Durchführung einer Performance-Analyse über einem Einfach-Blind-Ansatz mit 130 Serum Proben, wurde ebenfalls über dieses System realisiert. Die ausgewerteten Proben wurden anschließend über eine Grenzwertoptimierungskurve analysiert und die diagnostische Spezifität ermittelt. Für die Messungen des LH konnte eine Sensitivität und Spezifität von 100% erreicht werden. Demnach wurden alle negativen und positiven Proben eindeutig interpretiert. Für das hCG-β konnte ebenfalls eine Spezifität von 100% und eine Sensitivität von 97% erreicht werden. Die hCG-i Proben wurden mit einer Spezifität von 100% und eine Sensitivität von 97,5% gemessen. Um den Nachweis zu erbringen, dass dieser Versuchsaufbau über mehrere Wochen stabile Signale bei Vermessen von identischen Proben liefert, wurde ein über zwölf Wochen angesetzter Stabilitätstest für alle Parameter erfolgreich in Serum und Blut durchgeführt. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit erfolgreich eine Mehrkomponentenanalyse als Multiplex Ansatz auf einem Mikroarray entwickelt werden. Die Durchführung der Performance-Analyse und des Stabilitätstests zeigen bereits die mögliche Einsatzfähigkeit dieses Tests im Kontext einer Dopinganalyse. N2 - Worldwide it is the goal of anti-doping institutes to have a fair competition in sports free of doping and to prevent the misuse of therapeutics for doping purposes. Therefore there is a need to continuously develop new rapid test methods for the analysis and identification of pharmaceutical substances. Herein, the focus was to develop a multiplex assay on the basis of antigen antibody reactions in doping analysis. It was one goal to reduce the sample volume and the measurement time in comparison to standard methods (i.e. ELISA). Additional challenges were the application of a multiplex approach on the basis of microarray technology and to achieve a high sensitivity and precision. The major challenge for a multiplex analysis is the specific detection of all analytes without producing false positive signals, even of those analytes with similar molecular structure. This was solved using a special combination of specific monoclonal antibodies. Therefore cross-reaction-tests on the microarray platform and western blot analysis were performed simultaneously. Subsequently, the relevant antibodies were used for the analysis of the minimum detectable concentration. Optimization of experimental conditions on glass and polymer surfaces (i.e. COP) led to a reduction of the background fluorescence, resulting in an increase of signal-to-background ratio. The measured limit of detection (LOD) for the human choriongonadotropin (hCG-i) was a concentration of 10 mU/ml, for the beta-subunit (hCG-beta) 3,6 mU/ml and for the luteinizing hormone (LH) 10 mU/ml. The value of hCG-i in serum correlates to the claimed threshold limit from the world anti doping agency (WADA) of 5 mU/ml in urine. In parallel, matrix effects were analyzed in serum and whole blood. In a crossreactivity study it was shown, that it is possible to measure all three parameters in serum and whole blood independently. The performance analysis of a blinded experiment with 130 serum samples was analyzed with receiver operating characteristic (ROC) and showed the diagnostic specificity. For LH the specificity and sensitivity was 100%, for hCG-beta a specificity of 100% and a sensitivity of 97% was measured. The samples for hCG-i were measured with a specificity of 100% and a sensitivity of 97,5%. For the evidence of stability for several weeks of the experimental setup, a stability testing over a period of 12 weeks was performed. Identical samples gave stable signals over a period of 10 weeks in serum as well as in whole blood. In summary the development of a multiplex assay for the analysis of antigen-antibody reactions in doping analysis for LH and hCG was successful and represents a proof of concept. Due to the promising results in the performance analysis and the stability tests it might be possible to insert that kind of multiplex assay as a test method for the anti doping analysis. KW - Mehrkomponentenanalyse KW - Multiplex KW - Doping KW - Schnelltest KW - hCG KW - multiplex assay KW - microarray KW - dopingtest KW - point-of-care KW - in-vitro diagnostic Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-76869 ER - TY - THES A1 - Conrad, Claudia T1 - Open cluster groups and complexes T1 - Gruppen und Komplexe offener Sternhaufen N2 - It is generally agreed upon that stars typically form in open clusters and stellar associations, but little is known about the structure of the open cluster system. Do open clusters and stellar associations form isolated or do they prefer to form in groups and complexes? Open cluster groups and complexes could verify star forming regions to be larger than expected, which would explain the chemical homogeneity over large areas in the Galactic disk. They would also define an additional level in the hierarchy of star formation and could be used as tracers for the scales of fragmentation in giant molecular clouds? Furthermore, open cluster groups and complexes could affect Galactic dynamics and should be considered in investigations and simulations on the dynamical processes, such as radial migration, disc heating, differential rotation, kinematic resonances, and spiral structure. In the past decade there were a few studies on open cluster pairs (de La Fuente Marcos & de La Fuente Marcos 2009a,b,c) and on open cluster groups and complexes (Piskunov et al. 2006). The former only considered spatial proximity for the identification of the pairs, while the latter also required tangential velocities to be similar for the members. In this work I used the full set of 6D phase-space information to draw a more detailed picture on these structures. For this purpose I utilised the most homogeneous cluster catalogue available, namely the Catalogue of Open Cluster Data (COCD; Kharchenko et al. 2005a,b), which contains parameters for 650 open clusters and compact associations, as well as for their uniformly selected members. Additional radial velocity (RV) and metallicity ([M/H]) information on the members were obtained from the RAdial Velocity Experiment (RAVE; Steinmetz et al. 2006; Kordopatis et al. 2013) for 110 and 81 clusters, respectively. The RAVE sample was cleaned considering quality parameters and flags provided by RAVE (Matijevič et al. 2012; Kordopatis et al. 2013). To ensure that only real members were included for the mean values, also the cluster membership, as provided by Kharchenko et al. (2005a,b), was considered for the stars cross-matched in RAVE. 6D phase-space information could be derived for 432 out of the 650 COCD objects and I used an adaption of the Friends-of-Friends algorithm, as used in cosmology, to identify potential groupings. The vast majority of the 19 identified groupings were pairs, but I also found four groups of 4-5 members and one complex with 15 members. For the verification of the identified structures, I compared the results to a randomly selected subsample of the catalogue for the Milky Way global survey of Star Clusters (MWSC; Kharchenko et al. 2013), which became available recently, and was used as reference sample. Furthermore, I implemented Monte-Carlo simulations with randomised samples created from two distinguished input distributions for the spatial and velocity parameters. On the one hand, assuming a uniform distribution in the Galactic disc and, on the other hand, assuming the COCD data distributions to be representative for the whole open cluster population. The results suggested that the majority of identified pairs are rather by chance alignments, but the groups and the complex seemed to be genuine. A comparison of my results to the pairs, groups and complexes proposed in the literature yielded a partial overlap, which was most likely because of selection effects and different parameters considered. This is another verification for the existence of such structures. The characteristics of the found groupings favour that members of an open cluster grouping originate from a common giant molecular cloud and formed in a single, but possibly sequential, star formation event. Moreover, the fact that the young open cluster population showed smaller spatial separations between nearest neighbours than the old cluster population indicated that the lifetime of open cluster groupings is most likely comparable to that of the Galactic open cluster population itself. Still even among the old open clusters I could identify groupings, which suggested that the detected structure could be in some cases more long lived as one might think. In this thesis I could only present a pilot study on structures in the Galactic open cluster population, since the data sample used was highly incomplete. For further investigations a far more complete sample would be required. One step in this direction would be to use data from large current surveys, like SDSS, RAVE, Gaia-ESO and VVV, as well as including results from studies on individual clusters. Later the sample can be completed by data from upcoming missions, like Gaia and 4MOST. Future studies using this more complete open cluster sample will reveal the effect of open cluster groupings on star formation theory and their significance for the kinematics, dynamics and evolution of the Milky Way, and thereby of spiral galaxies. N2 - Es ist weithin anerkannt, dass Sterne typischerweise in offenen Sternenhaufen und Sternassoziationen entstehen, dennoch ist wenig über Strukturen in diesem System der offenen Sternhaufen bekannt. Entstehen offenen Sternhaufen und Sternassoziationen isoliert oder entstehen sie bevorzugt in Gruppen und Komplexen? Gruppen und Komplexe von offenen Sternhaufen könnten bestätigen, dass Sternentstehungsregionen größer sind als erwartet, was die Homogenität der chemischen Zusammensetzung über weite Areale in der galaktischen Scheibe erklären würde. Sie würden auch eine weitere Stufe in der Hierarchie der Sternentstehung definieren und könnten als Indikatoren für die Skalen der Fragmentierung in Riesenmolekülwolken dienen. Des Weiteren könnten Gruppen und Komplexe von offenen Sternhaufen die Dynamik unserer Galaxis beeinflussen und sollten in Untersuchungen und Simulationen von dynamischen Prozessen, wie radiale Migration, kinematische Aufheizung der Scheibe, differentielle Rotation, kinematische Resonanzen und der Spiralstruktur, miteinbezogen werden. In den vergangenen Jahrzehnten gab es einigen Studien zu Paaren von offenen Sternhaufen (de La Fuente Marcos & de La Fuente Marcos 2009a,b,c) sowie zu Gruppen und Komplexen von offenen Sternhaufen (Piskunov et al. 2006). Erstere betrachteten ausschließlich räumliche Nähe für die Identifizierung der Paare, während letztere auch ähnliche tangentiale Geschwindigkeiten für die Mitglieder verlangten. In dieser Arbeit nutzte ich den kompletten Satz an 6D-Phasenrauminformationen, um ein vollständigeres Bild dieser Strukturen zu erstellen. Aus diesem Grund habe ich den homogensten Sternhaufenkatalog verwendet, der zu dieser Zeit verfügbar war, nämlich den Catalogue of Open Cluster Data (COCD; Kharchenko et al. 2005a,b), welcher Parameter für 650 offene Sternhaufen und Sternassoziationen, sowie deren einheitlich ausgewählte Mitglieder, enthält. Weitere Radialgeschwindigkeits- (RV) und Metallizitätsinformationen ([M/H]) für die Sternhaufenmitglieder wurden mit Hilfe des RAdial Velocity Experiment (RAVE; Steinmetz et al. 2006; Kordopatis et al. 2013) für 110 beziehungsweise 81 Haufen bestimmt. Der RAVE-Datensatz wurde mit Hilfe von Qualitätsparametern aus RAVE (Matijevič et al. 2012; Kordopatis et al. 2013) gereinigt. Um sicherzustellen, dass nur echte Mitglieder für die Mittelwertbestimmung betrachtet wurden, wurde auch die Haufenmitgliedschaft, wie von Kharchenko et al. (2005a,b) bereitgestellt, für die in RAVE identifizierten Sterne miteinbezogen. 6D-Phasenrauminformationen konnten für 432 der 650 COCD Objekte bestimmt werden und ich habe eine angepasste Variante des Friends-of-Friends Algorithmus genutzt, der in der Kosmologie verwendet wird, um potenzielle Gruppierungen zu identifizieren. Der überwiegende Teil der 19 identifizierten Gruppierungen waren Paare, ich habe aber auch vier Gruppen mit 4-5 Mitgliedern und einen Komplex mit 15 Mitgliedern gefunden. Für die Bestätigung der identifizierten Strukturen, verglich ich die Ergebnisse mit einem zufällig ausgewählten Datensatz aus dem Milky Way global survey of Star Clusters (MWSC; Kharchenko et al. 2013), der kürzlich erst zur Verfügung gestellt wurde und hier als Vergleichsdatensatz verwendet wurde. Des Weiteren, habe ich Monte-Carlo Simulationen mit zufälligen Datensätzen implementiert, die anhand von zwei unterschiedlichen Varianten für die Ausgangsverteilungen der räumlichen und Geschwindigkeitsparameter generiert wurden. Zum Einen unter der Annahme einer gleichmäßigen Verteilung in der galaktischen Scheibe und zum Anderen unter der Annahme, dass die Datenverteilungen im COCD repräsentativ sind für die gesamte Population der offenen Sternhaufen. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die Mehrheit der identifizierten Paare eher zufällige Anordnungen sind, aber die Gruppen und der Komplex schienen echt zu sein. Ein Vergleich meiner Ergebnisse mit den in der Literatur vorgeschlagenen Paaren, Gruppen und Komplexen ergab eine teilweise Überschneidung, die höchstwahrscheinlich durch Auswahleffekte und die Verwendung unterschiedlicher Parameter bedingt war. Dies ist eine weitere Bestätigung für die Existenz solcher Strukturen. Die Eigenschaften der gefundenen Gruppierungen bevorzugen, dass die Mitglieder einer Gruppierung von offenen Sternhaufen aus einer gemeinsamen Riesenmolekülwolke stammen und in einem Sternentstehungsereignis geformt wurden, das möglicherweise auch sequenziell ablief. Außerdem zeigte die junge Population der offenen Sternhaufen kleinere räumliche Abstände zwischen den nächsten Nachbarn als die alte Haufenpopulation, was darauf hindeutet, dass die Lebenszeit von Gruppierungen von offenen Sternhaufen vergleichbar ist mit der für die Population galaktischer offener Sternhaufen selbst. Dennoch wurden auch unter den alten offenen Sternhaufen Gruppierungen identifiziert, was andeutete, dass die gefundenen Strukturen doch in einigen Fällen langlebiger ist als man denken könnte. In dieser Doktorarbeit konnte ich nur eine Pilotstudie zu Strukturen in der Population der galaktischen offenen Sternhaufen präsentieren, da der verwendete Datensatz höchst unvollständig war. Für zukünftige Untersuchungen wäre ein deutlich vollständigerer Datensatz notwendig. Ein Schritt in diese Richtung wäre die Verwendung von Daten aus großen momentan verfügbaren Beobachtungskampagnen, wie dem SDSS, RAVE, Gaia-ESO und dem VVV, sowie das miteinbeziehen der Ergebnisse von Studien an einzelnen offenen Sternhaufen. Später könnte dieser Datensatz durch die Verwendung von Daten aus kommenden Missionen, wie Gaia und 4MOST, komplettiert werden. Zukünftige Studien mit einem vollständigeren Datensatz werden den Einfluss von Gruppierungen von offenen Sternhaufen für die Sternentstehungstheorie und ihre Bedeutung für die Kinematik, Dynamik und Entwicklung der Milchstraße, und damit auch für andere Spiralgalaxien, enträtseln. KW - open clusters and stellar associations KW - stellar populations KW - offene Sternhaufen und stellare Assoziationen KW - Sternpopulationen Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-77605 ER - TY - THES A1 - Gurman, Avraham I. T1 - איסור נישואי "מעוברת חברו ומנקת חברו" במשפט העברי T1 - The origins and evolution of the prohibition forbidding the remarriage of the pregnant or nursing widow In Jewish law T1 - Die Ursprünge und die Entwicklung der Untersagung der Wiederheirat einer schwangeren oder stillenden Witwe im jüdischen Recht N2 - The Period of the Sages 1. The stringent approach in the early halakhah: we assume that a pregnant or nursing widow was forbidden to remarry because such a marriage would be considered trespassing on the domain of her late husband. This prohibition was perceived as quite severe since it stemmed from biblical verses. 2. The lenient approach: A different rationale was given for the prohibition, and significant exceptions were made to the prohibition. Furthermore, many rabbinic scholars maintained that the prohibition’s duration should be less than twenty-four months. 3. Choosing stringency with the closing of the Talmud: At the end of the amoraic period, or, perhaps, even in the saboraic period, the rabbis decided to adopt the more stringent positions pertaining to the marital prohibition. They ruled that there were to be no exceptions to the law, except if the child died. Likewise, the rabbis ruled that the duration of the waiting period would be twenty-four months from the birth of the child. The Geonic period 4. In the Geonic period differences of opinion between the Babylonian Jews and the Jews living in the Land of Israel were preserved. These differences had their roots in sources in the Babylonian and Jerusalem Talmuds, respectively. Ultimately, the Babylonian Geonim ensured that the Babylonian Talmud’s approach became the consensus opinion among the rabbinic decisors. The Period of the Rishonim (Early Authorities) 5. Broadening the scope of the prohibition: In the period of the Early Authorities, the rabbis decided that the prohibition also applied to divorcees who had children from their previous marriages and to single women who had children out of wedlock. These rulings greatly expanded the scope of the prohibition. 6. Exceptions to the prohibition - the case of R. Jacob ha-Kohen of Cracow and its impact on the Spanish sages: R. Jacob of Cracow believed that exceptions could be made to the prohibition. By hiring a wet nurse for the child and creating a mechanism that would prevent her from breaking her commitment, the mother could remarry. This position was vehemently rejected by the sages of Ashkenaz, but Spanish sages seemed to have accepted it. When R. Asher b. Yehiel (Rosh) fled to Spain, he revolutionized the Spanish approach, leading the Spanish sages to adopt the stringent approach that originated in Ashkenaz. The Modern period 7. In the Modern period, with the shortening of the average nursing period, the rabbinic decisors faced a dilemma: on the one hand the classical halakhic literature adopted a stringent approach to the prohibition, but on the other hand, the rationale to the prohibition almost disappeared. The Halakhah reacted to this new reality by adopting two contradictory approaches: the stringent one and the lenient one. 8. The stringent approach fashioned by the Chatam Sofer: The Chatam Sofer and his disciples were only willing to annul the prohibition if forbidding the marriage was likely to cause the child to ultimately forsake religion. The Chatam Sofer’s stringent approach was influenced by the fact that one of the early religious reformers, R. Aharon Churin argued that the marital ban should be abrogated. In order to strengthen the prohibition’s legitimacy, Sofer’s student, the Maharam Schik, argued that the prohibition was biblically mandated and he suggested a new rational to the prohibition. 9. The lenient approach: This approach is the product of a number of lenient rulings issued by various rabbinic decisors. These leniencies reflect the tremendous openness of the text to interpretation. Sources that had been interpreted stringently for hundreds of years were suddenly interpreted in a far more lenient fashion. We presume that the change in interpretation was a result of the change of the surrounding environment. 10. The Chatam Sofer’s school’s stringent opinion influenced the lenient rabbinic decisors too, vitiating their willingness to cross certain boundaries. Thus, the lenient decisors were willing to adopt lenient interpretations to the ancient sources, but they were not usually willing to recognize the need for a dramatic change in the law’s status in light of the changing reality. N2 - התזות של העבודה תקופת חז"ל 1. איסור הנישואין מתייחס לשתי נשים – מעוברת ומנקת, ובהתאם לסוגיה הסתמאית בבבלי יבמות, מדובר באיסור שטעמו אחד. למרות תפיסה מקובלת זו, להערכתנו בהלכה הקדומה מדובר היה בשני איסורים שונים: איסור נישואי מעוברת חברו ואיסור נישואי מנקת שמת בעלה. למסקנה זו הגענו כתוצאה משורה של ראיות: א. הסוגיה הסתמאית במסכת יבמות מעוררת קשיים רבים (אשר פורטו בעמ' לעבודתנו). קשיים אלה והעובדה כי במחקר המודרני נהוג לשייך סוגיות סתמאיות לסוף תקופת האמוראים ואף לאחר מכן, הביאו אותנו לשער כי סוגיה זו משקפת הצגה מאוחרת של טעם הדין. טעם שונה של הדין מצוי במקורות תנאיים, והוא המשקף כנראה את טעמו הקדום של הדין . ב. שניים מתוך שלושת המקורות התנאיים, עוסקים האחד רק במנקת והשני רק במעוברת, ולא בשתי הנשים יחד. ג. ניתוח הלשון של המקורות, מצביע על שורה של שינויים משמעותיים, אשר יש בהם כדי ללמד כי מדובר באיסורים שונים. 2. בהלכה הקדומה נתפס איסור נישואי "מעוברת חברו" כאיסור חמור, והוא הוסמך לפסוקים מהתנ"ך שאסרו הסגת גבול. בשלב מאוחר יותר בתקופת התנאים האיסור פורש ככזה שנועד להבטיח את הנקתו של הילד, צורפה לאיסור הקביעה כי אין לשאת אלמנה מנקת, והיחס לאיסור היה מקל יותר. למסקנה זו הגענו כתוצאה מהדברים הבאים: א. בניגוד למקורות תנאיים שנקטו בגישה מקלה במגוון עניינים, ישנם מספר מקורות המציגים גישה מחמירה – לפיה מי שעבר ונשא אלמנה בניגוד לאיסור, "יוציא ולא יחזיר עולמית". ב. משורה של מקורות שעסקו בדין סוטה, ניכר כי העמדה ההלכתית הקדומה נקטה בגישה לפיה מי שעבר ונשא אלמנה בניגוד לדין והוא חושד כי אשתו סטתה, אינו משקה אותה מי סוטה, שכן היא אסורה עליו עולמית. גישה מקלה יותר, לפיה יכול הוא להפרישה ולהחזירה לאחר זמן ולכן יש טעם בהשקאת הסוטה במקרה כגון זה, התגבשה בספרות התנאית רק בשלב מאוחר יותר. במקביל וללא קשר לדיני סוטה, התפתחה אצל התנאים גישה מקלה, לפיה ישנם חריגים משמעותיים לאיסור נישואי האלמנה (כגון: כאשר הילד נגמל; כאשר הילד נמסר למנקת). ג. מקור תנאי שעסק רק במעוברת חברו ולא במנקת שמת בעלה, נקט בגישה המחמירה ("יוציא ולא יחזיר עולמית") ולא הזכיר כלל קיומה של גישה מקלה ("יכול הוא להפרישה ולהחזירה לאחר זמן". ד. מקורות תנאיים בספרות ארץ-ישראלית (מדרש הלכה, התוספתא וברייתא בירושלמי), ראו במי שעבר ונשא כמי שעבר על איסור הנמסך לפסוקים מהתנ"ך (ספר דברים וספר משלי) והאוסרים הסגת גבול. הצענו להבין את הסגת הגבול כמתארת מסגרת שייכות, ולפיה אלמנה שייכת לבעלה המנוח וזאת בכל הקושר לחובתה להבטחת זרעו. ה. חוקרים (כגון י' גילת) הצביעו על תופעה המאפיינת את המעבר מההלכה הקדומה אל משנתם של התנאים לאחר החורבן: מעבר מגישה מחמירה אשר אינה מכירה בהבחנה בין דין שמעמדו מדאורייתא לדין שמעמדו מדרבנן, אל גישה מקלה יותר המשתלבת עם הנמקה שונה של האיסורים הקדומים והעמדתם במעמד של דרבנן בלבד. ו. אנו משערים, למרות שהדבר אינו בר הוכחה חותכת, כי תהליך דומה פקד את הדין בו אנו עוסקים: בהלכה הקדומה נאסרה מעוברת חברו, מכוח הפסוק המקראי האוסר על הסגת גבול. איסור זה נחשב כאיסור מהתורה, ולכן היה בו כדי לדחות את מצוות השקאת הסוטה. בשלב מאוחר יותר, כאשר המוסג השגת גבול בכל הנוגע לאלמנה נראה פחות מתאים (בין השאר, הואיל ואלמנה "קונה עצמה" במיתת הבעל – כדברי המשנה בקידושין), הוצע טעם חדש לאיסור – הפגיעה האפשרית בחלב האם. לאור הנמקה זו, חבר אל איסור נישואי מעוברת חברו, גם האיסור לשאת מנקת שמת בעלה, והאיסור בכללותו נתפס בקרב התנאים כאיסור מדרבנן בלבד ושחומרתו קלה יותר. בשלב זה, הפכה הדעה לפיה מי שעבר ונשא "יוציא ולא יחזיר עולמית" לדעת יחיד בלבד(דעת ר' מאיר), ואילו הרבים קבעו כי "יכול הוא להפרישה ולהחזירה לאחר זמן". 3. בתום תקופת האמוראים ואולי אף בתקופה הסבוראית, הוחלט לאמץ את העמדות המחמירות יותר בכל הנוגע לאיסור הנישואין. נקבע כי מלבד מקרה של מות הילד, אין לאיסור חריגים, והאיסור חל גם כאשר הילד כבר אינו יונק. כמו כן נקבע כי משך ההמתנה הנדרש הוא 24 חודשים מהמועד בו נולד הילד. קביעות אלה משקפות הכרעה לאמץ מגמה מחמירה, מתוך מכלול הדעות אשר אפשרו גם אימוץ גישה מקלה יותר. כפי שהראנו בעבודתנו , ההכרעה לכיוון המחמיר התקבלה ככל הנראה בתקופה הסבוראית. הכרעה זו אינה מובנת מאליה, שכן היו מקורות תנאיים ואמוראיים על בסיסם ניתן היה לקבוע כי יש לאמץ גישה מקלה יותר. לדוגמא, דעת בית הלל ודעת ר' יהודה הייתה כי משך האיסור הוא 18 חודשים בלבד. דעת רשב"ג הייתה כי ניתן לקצר את האיסור בשלושה חודשים נוספים, כך באיסור יהיה למשך 15 חודשים בלבד. לאור זאת, קביעת ההלכתא הסבוראית כי משך ההמתנה הוא 24 חודשים – אינה מובנת מאליה. למרות שאין ביכולתנו להצביע בוודאות על הסבר מדוע אומצה הגישה המחמירה, בעבודתנו הצבענו על ההחמרה במצב היהודים בתקופה הרלבנטית, כרקע אשר עשוי להשתלב עם אימוץ הגישה המחמירה . תקופת הגאונים 4. בתקופת הגאונים נשמרו חילוקי הדעות בין בני בבל לבני ארץ ישראל, אשר מקורם בהבדלים בין התלמוד הבבלי לתלמוד הירושלמי. הבדלים אלה נוגעים לשאלה מה הדין במקרה בו מת הילד, ולטענתנו גם אודות השאלה האם מי שעבר ונשא יחויב לתת לאשתו גט או שדי בהפרשה בלבד. בסופו של דבר, גאוני בבל הביאו לכך שעמדת הבבלי היא שהתקבלה בעניינים אלה בקרב פוסקי ההלכה. בעבודתנו עמדנו על היתר שחודש בתקופת הגאונים, ועל שלבים משעורים בהתפתחותו. תקופת הראשונים 5. בעבודתנו עמדנו על המגמה שאפיינה את פסיקת ההלכה בדין בו אנו עוסקים בתקופת הראשונים. ניסינו להסביר מדוע נעשו ניסיונות לגבש הקלות באיסור הנישואין, ומדוע בסופו של דבר, לדעת רוב הראשונים וכפי שההלכה סוכמה בשלחן ערוך, הגישות המחמירות הן שאומצו. על עניינים אלו. 6. הרחבת היקף פריסתו של האיסור: בניגוד למקורות מתקופת חז"ל מהם נראה כי האיסור חל רק על אלמנה, בתקופת הראשונים נקבע כי האיסור חל גם על גרושה שיש לה ילד מנישואיה הקודמים, וגם על רווקה שילדה ילד מחוץ למסגרת הנישואין. קביעות אלה הביאו להרחבה ניכרת של המקרים בהם חל האיסור. בעבודתנו עמדנו על הגישות השונות שהיו בסוגיה זו: אודות גרושה אודות מי שילדה בזנות . עמדנו על כך שישנה קירבה בין שני הנימוקים השונים שהוזכרו בראשית דרכה של ההלכה על טעם האיסור, לבין המחלוקת בין הדעות השונות בשאלת תחולת האיסור על גרושה ועל מי שילדה בזנות. בהתאם לגישה שראתה באיסור משום הסגת גבולו של הבעל הראשון, אין מקום להחלת האיסור כאשר הנישואין הסתיימו בגירושין או כאשר הילד נולד מבלי שהיה קשר נישואין בין הוריו. מנגד, בהתאם לטעם שפורט בבבלי ואשר התמקד בנזק שעלול להיגרם לילד, חשש זה רלבנטי ללא קשר לטיב היחסים בין ההורים ומשכך יש מקום להחיל את איסור הנישואין גם על גרושה וגם על מי שילדה בזנות. 7. פרשיית ר' יעקב מקרקוב והשפעתה על עמדת חכמי ספרד: ר' יעקב מקרקוב סבר כי ניתן לייצר חריגים לאיסור, וזאת על-ידי מסירת הילד למנקת בשכר ועיצוב מנגנון אשר יבטיח שהמנקת לא תפר את התחייבותה להניק את הילד. עמדה זו נדחתה בחריפות על-ידי חכמי אשכנז, אולם נראה כי היא הייתה מקובלת על הרשב"א. כאשר הרא"ש היגר מאשכנז לספרד, הוא הוביל שינוי בתפיסה הספרדית ואימוץ הגישה המחמירה שמקורה באשכנז . העמדות המקלות בסוגיה זו, ככל הנראה צונזרו באופן כה יעיל, עד כי נראה שר' יוסף קארו מחבר השלחן ערוך, לא היה מודע לקיומן. 8. יחסו של הרא"ש להיתר שקבעו הגאונים: עמדנו בפירוט על תהליך העולה ממכלול יצירותיו של הרא"ש: דחיה של היתר שיוחס לגאונים; לאחר מכן אימוץ מהוסס בשעת הדחק של ההיתר; ובסופו של דבר אימוץ היתר רחב יותר העומד בפני עצמו ואינו נשען על משנתם של הגאונים. בהמשך, עמדנו על האופן בו התייחסו חכמי ספרד להיתר הרחב שקבע הרא"ש. סוגיה זו ממחישה את יחסם השונה של חכמי ספרד וחכמי אשכנז אל תורתם של גאוני בבל, וכן היחס השונה של חכמי ספרד וחכמי אשכנז ללגיטימיות החדשנות ההלכתית. בסוגיה זו, בניגוד לסוגיה שנדונה בסעיף הקודם, הרא"ש גילה גמישות, והסכים להתקרב לעמדת חכמי ספרד (על השערתנו אודות ההסבר לכך). העת החדשה 9. בעת החדשה, בעקבות קיצור משך ההנקה המקובל, נוצרו שני זרמים מרכזיים ביחס אל איסור הנישואין: הגישה המחמירה מבית מדרשו של החת"ם סופר, והגישה המקלה. הגישה המחמירה מבית מדרשו של החת"ם סופר, הסכימה להתיר את איסור הנישואין, רק כאשר היה חשש שאם איסור הנישואין לא יבוטל, הילד עלול לצאת ממסגרת החיים הדתיים. גישתו המחמירה של החת"ם סופר, הושפעה להערכתנו מהעובדה שאחד מראשוני תנועת הרפורמה, ר' אהרן חורין, טען כי יש לבטל את איסור הנישואין . על-מנת לחזק את תוקפו של האיסור, תלמידו של החת"ם סופר – המהר"ם שיק, טען כי מדובר באיסור מהתורה. 10. הגישה המקלה: גישה זו מורכבת מפסקי הלכה של פוסקים שונים, אשר הסכימו לאמץ הקלות באיסור הנישואין (לפירוט ההקלות העיקריות). הקלות אלה משקפות את גמישותו הרבה של הטקסט המתפרש. אותם טקסטים עצמם שהובנו בעבר באופן מחמיר, פורשו לפתע באופן מקל הרבה יותר. אנו מעריכים כי שינוי הפרשנות נבע משינוי המציאות הסובבת. 11. גם בעלי הגישה המקלה, הושפעו מעמדותיו של החת"ם סופר. השפעה זו באה לידי ביטוי בכך שבעלי הגישה המקלה היו מוכנים לאמץ גישות מקלות שנדחו על-ידי פוסקי ההלכה בעבר, אולם בדרך כלל הם לא היו מוכנים להכיר בצורך בשינוי דרמטי במעמדו של הדין, לאור שינוי המציאות. להערכתנו, עמדה שמרנית זו מובילה לתוצאות בלתי ראויות, והיא אינה משקפת בחינה אמיצה של מידת הרלבנטיות של איסור הנישואין למציאות החיים היהודיים בעשורים האחרונים. KW - Judentum KW - jüdisches Recht KW - Wiederverheiraten KW - halakha KW - judaism KW - jewish law KW - remarriage Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-77081 ER - TY - THES A1 - Hübner, Sandra T1 - Molekulare Grundlagen der Bittergeschmackswahrnehmung in der Maus T1 - Molecular basics of bitter taste perception in mice N2 - Der Bittergeschmack dient Säugern vermutlich zur Wahrnehmung und Vermeidung toxischer Substanzen. Bitterstoffe können jedoch auch gesund sein oder werden oft bereitwillig mit der Nahrung aufgenommen. Ob sie geschmacklich unterschieden werden können, ist allerdings umstritten. Detektiert werden Bitterstoffe von oralen Bittergeschmacksrezeptoren, den TAS2R (human) bzw. Tas2r (murin). In der Literatur gibt es aber immer mehr Hinweise darauf, dass überdies Tas2r nicht nur in extragustatorischen Organen exprimiert werden, sondern dort auch wichtige Aufgaben erfüllen könnten, was wiederum die Aufklärung ihrer noch nicht vollständig entschlüsselten Funktionsweisen erfordert. So ist noch unbekannt, ob alle bisher als funktionell identifizierten Tas2r wirklich gustatorische Funktionen erfüllen. Im Rahmen der Charakterisierung neu generierter, im Locus des Bittergeschmacksrezeptors Tas2r131 genetisch modifizierter Mauslinien, wurde in vorliegender Arbeit die gustatorische sowie extragustatorische Expression von Tas2r131 untersucht. Dass Tas2r131 nicht nur in Pilzpapillen, Wall- und Blätterpapillen (VP+FoP), Gaumen, Ductus nasopalatinus, Vomeronasalorgan und Kehldeckel, sondern auch in Thymus, Testes und Nebenhodenkopf, in Gehirnarealen sowie im Ganglion geniculatum nachgewiesen wurde, bildete die Grundlage für weiterführende Studien. Die vorliegende Arbeit zeigt außerdem, dass Tas2r108, Tas2r126, Tas2r135, Tas2r137 und Tas2r143 in Blut exprimiert werden, was auf eine heterogene Funktion der Tas2r hindeutet. Dass zusätzlich erstmals die Expression aller 35 als funktionell beschriebenen Tas2r im gustatorischen VP+FoP-Epithel von C57BL/6-Mäusen nachgewiesen wurde, verweist auf deren Relevanz als funktionelle Geschmacksrezeptoren. Weiter zeigten Untersuchungen zur Aufklärung eines möglichen Bitter-Unterscheidungsvermögens in Geschmackspapillen von Mäusen mit fluoreszenzmarkierten oder ablatierten Tas2r131-Zellen, dass Tas2r131 exprimierende Zellen eine Tas2r-Zellsubpopulation bilden. Darüber hinaus existieren innerhalb der Bitterzellen geordnete Tas2r-Expressionsmuster, die sich nach der chromosomalen Lage ihrer Gene richten. Isolierte Bitterzellen reagieren heterogen auf bekannte Bitterstoffe. Und Mäuse mit ablatierter Tas2r131-Zellpopulation besitzen noch andere Tas2r-Zellen und schmecken damit einige Bitterstoffe kaum noch, andere aber noch sehr gut. Diese Befunde belegen die Existenz verschiedener gustatorischer Tas2r-Zellpopulationen, welche die Voraussetzung bilden, Bitterstoffe heterogen zu detektieren. Ob dies die Grundlage für ein divergierendes Verhalten gegenüber unverträglichen und harmlosen oder gar nützlichen Bitterstoffen darstellt, kann mit Hilfe der dargelegten Tas2r-Expressionsmuster künftig in Verhaltensexperimenten geprüft werden. Die Bittergeschmackswahrnehmung in Säugetieren stellt sich als ein hochkomplexer Mechanismus dar, dessen Vielschichtigkeit durch die hier neu aufgezeigten heterogenen Tas2r-Expressions- und Funktionsmuster erneut verdeutlicht wird. N2 - In mammals bitter taste is assumed to serve as warning sensor and therefore prevent organisms from ingesting toxic substances. But bitter compounds can also be beneficial and often are readily consumed with food. However, it is disputed if they can be distinguished by taste. Bitter compounds are detected by oral bitter taste receptors, the TAS2Rs (human) or Tas2rs (murine). Moreover, literature provides more and more evidence that Tas2rs not only are expressed in extragustatory organs, but also appear to fulfill relevant functions there. This in turn requires elucidation of their modes of action, which are incompletely understood. Thus it is unknown, if all potentially functional Tas2rs really perform gustatory functions. Within present thesis, newly generated mouse lines with a genetically modified locus of bitter taste receptor Tas2r131 have been characterized by analyzing gustatory as well as extragustatory expression of Tas2r131. The detection of Tas2r131 in fungiform papillae, vallate and foliate papillae (VP+FoP), palate, naso-incisor duct, vomeronasal organ and epiglottis, as well as in thymus, testis and epididymis, in brain and in Ganglion geniculatum, provided the basis for further studies. In addition, present thesis shows expression of Tas2r108, Tas2r126, Tas2r135, Tas2r137, and Tas2r143 in blood, indicating heterogeneous function of Tas2rs. Nevertheless, the presently for the first time proven expression of all 35 potentially functional Tas2rs in gustatory VP+FoP tissue of C57BL/6 mice points to their role as functional taste receptors. To investigate the possibility of a bitter discrimination, further studies were performed in mice with fluorescent-labeled or ablated Tas2r131 cells. It could be demonstrated, that Tas2r131-expressing cells form a subpopulation of the whole Tas2r-expressing cell population. In addition, within bitter cells stable Tas2r expression patterns exist, that comply with chromosomal location of their genes. Single bitter cells respond heterogeneously to common bitter compounds. And mice with ablated Tas2r131 bitter cell population still posses further bitter cells and thereby hardly recognize some bitter substances, but well recognize others. These findings substantiate the existence of different gustatory Tas2r-expressing cell subpopulations, which built the prerequisite for a heterogeneous bitter compound detection. The demonstrated Tas2r expression patterns offer the basis for future behavioral experiments to clarify, if mice are able to distinguish between different bitter tastants. Bitter taste perception in mammals turns out to be a highly complex mechanism, which is again substantiated by the herein demonstrated heterogeneous Tas2r expression and functional patterns. KW - Geschmackswahrnehmung KW - Bittergeschmack KW - Bittergeschmacksrezeptor KW - Tas2r KW - taste KW - Tas2r-Expression KW - bitter taste perception KW - Tas2rs KW - Tas2r expression KW - murine Tas2rs Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-77720 ER - TY - THES A1 - Heise, Arvid T1 - Data cleansing and integration operators for a parallel data analytics platform T1 - Datenreinigungs- und Integrationsoperatoren für ein paralles Datenanalyseframework N2 - The data quality of real-world datasets need to be constantly monitored and maintained to allow organizations and individuals to reliably use their data. Especially, data integration projects suffer from poor initial data quality and as a consequence consume more effort and money. Commercial products and research prototypes for data cleansing and integration help users to improve the quality of individual and combined datasets. They can be divided into either standalone systems or database management system (DBMS) extensions. On the one hand, standalone systems do not interact well with DBMS and require time-consuming data imports and exports. On the other hand, DBMS extensions are often limited by the underlying system and do not cover the full set of data cleansing and integration tasks. We overcome both limitations by implementing a concise set of five data cleansing and integration operators on the parallel data analytics platform Stratosphere. We define the semantics of the operators, present their parallel implementation, and devise optimization techniques for individual operators and combinations thereof. Users specify declarative queries in our query language METEOR with our new operators to improve the data quality of individual datasets or integrate them to larger datasets. By integrating the data cleansing operators into the higher level language layer of Stratosphere, users can easily combine cleansing operators with operators from other domains, such as information extraction, to complex data flows. Through a generic description of the operators, the Stratosphere optimizer reorders operators even from different domains to find better query plans. As a case study, we reimplemented a part of the large Open Government Data integration project GovWILD with our new operators and show that our queries run significantly faster than the original GovWILD queries, which rely on relational operators. Evaluation reveals that our operators exhibit good scalability on up to 100 cores, so that even larger inputs can be efficiently processed by scaling out to more machines. Finally, our scripts are considerably shorter than the original GovWILD scripts, which results in better maintainability of the scripts. N2 - Die Datenqualität von Realweltdaten muss ständig überwacht und gewartet werden, damit Organisationen und Individuen ihre Daten verlässlich nutzen können. Besonders Datenintegrationsprojekte leiden unter schlechter Datenqualität in den Quelldaten und benötigen somit mehr Zeit und Geld. Kommerzielle Produkte und Forschungsprototypen helfen Nutzern die Qualität in einzelnen und kombinierten Datensätzen zu verbessern. Die Systeme können in selbständige Systeme und Erweiterungen von bestehenden Datenbankmanagementsystemen (DBMS) unterteilt werden. Auf der einen Seite interagieren selbständige Systeme nicht gut mit DBMS und brauchen zeitaufwändigen Datenimport und -export. Auf der anderen Seite sind die DBMS Erweiterungen häufig durch das unterliegende System limitiert und unterstützen nicht die gesamte Bandbreite an Datenreinigungs- und -integrationsaufgaben. Wir überwinden beide Limitationen, indem wir eine Menge von häufig benötigten Datenreinigungs- und Datenintegrationsoperatoren direkt in der parallelen Datenanalyseplattform Stratosphere implementieren. Wir definieren die Semantik der Operatoren, präsentieren deren parallele Implementierung und entwickeln Optimierungstechniken für die einzelnen und mehrere Operatoren. Nutzer können deklarative Anfragen in unserer Anfragesprache METEOR mit unseren neuen Operatoren formulieren, um die Datenqualität von einzelnen Datensätzen zu erhöhen, oder um sie zu größeren Datensätzen zu integrieren. Durch die Integration der Operatoren in die Hochsprachenschicht von Stratosphere können Nutzer Datenreinigungsoperatoren einfach mit Operatoren aus anderen Domänen wie Informationsextraktion zu komplexen Datenflüssen kombinieren. Da Stratosphere Operatoren durch generische Beschreibungen in den Optimierer integriert werden, ist es für den Optimierer sogar möglich Operatoren unterschiedlicher Domänen zu vertauschen, um besseren Anfrageplänen zu ermitteln. Für eine Fallstudie haben wir Teile des großen Datenintegrationsprojektes GovWILD auf Stratosphere mit den neuen Operatoren nachimplementiert und zeigen, dass unsere Anfragen signifikant schneller laufen als die originalen GovWILD Anfragen, die sich auf relationale Operatoren verlassen. Die Evaluation zeigt, dass unsere Operatoren gut auf bis zu 100 Kernen skalieren, sodass sogar größere Datensätze effizient verarbeitet werden können, indem die Anfragen auf mehr Maschinen ausgeführt werden. Schließlich sind unsere Skripte erheblich kürzer als die originalen GovWILD Skripte, was in besserer Wartbarkeit unserer Skripte resultiert. KW - data KW - cleansing KW - holistic KW - parallel KW - map reduce KW - Datenreinigung KW - Datenintegration KW - ganzheitlich KW - parallel KW - map reduce Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-77100 ER - TY - THES A1 - Kirchhecker, Sarah T1 - Renewable imidazolium zwitterions as platform molecules for the synthesis of ionic liquids and materials T1 - Neue funktionalisierte Imidazoliumverbindungen als Bausteinmoleküle aus Biomasse und ihre Verwendung zur Synthese von ionischen Flüssigkeiten und Materialien N2 - Following the principles of green chemistry, a simple and efficient synthesis of functionalised imidazolium zwitterionic compounds from renewable resources was developed based on a modified one-pot Debus-Radziszewski reaction. The combination of different carbohydrate-derived 1,2-dicarbonyl compounds and amino acids is a simple way to modulate the properties and introduce different functionalities. A representative compound was assessed as an acid catalyst, and converted into acidic ionic liquids by reaction with several strong acids. The reactivity of the double carboxylic functionality was explored by esterification with long and short chain alcohols, as well as functionalised amines, which led to the straightforward formation of surfactant-like molecules or bifunctional esters and amides. One of these di-esters is currently being investigated for the synthesis of poly(ionic liquids). The functionalisation of cellulose with one of the bifunctional esters was investigated and preliminary tests employing it for the functionalisation of filter papers were carried out successfully. The imidazolium zwitterions were converted into ionic liquids via hydrothermal decarboxylation in flow, a benign and scalable technique. This method provides access to imidazolium ionic liquids via a simple and sustainable methodology, whilst completely avoiding contamination with halide salts. Different ionic liquids can be generated depending on the functionality contained in the ImZw precursor. Two alanine-derived ionic liquids were assessed for their physicochemical properties and applications as solvents for the dissolution of cellulose and the Heck coupling. N2 - In dieser Arbeit wurden, den Prinzipien der nachhaltigen Chemie folgend, neue funktionalisierte Imidazolium-Verbindungen aus Biomasse hergestellt. Diese wurden als Plattformmoleküle verwendet, die durch einfache Derivation in verschiedene andere Verbindungen überführt, und als Bausteine für die Herstellung von Materialien genutzt werden können. Imidazolium Zwitterionen (ImZw) wurden in Eintopfreaktionen in Wasser dargestellt, wobei alle Ausgangsstoffe auf nachwachsenden Rohstoffen basierten Durch die Verwendung von Aminosaeuren wurden die ImZw durch die Wahl der verschiedenen Seitenketten direkt funktionalisiert. Die Säureeigenschaften der Moleküle wurden bestimmt und ihre Eignung als Katalysatoren überprüft. An einer Modellverbindung ewurden verschiedene Modifikationen der Carboxylgruppen unternommen, u.a. wurde es mit verschiedenen Alkoholen esterifiziert, und anfolgend auch mit verschiedenen Aminen amidiert. Eines von den esterifizierten ImZw wurde als Monomer für die Synthese einer komplett aus nachwachsenden Rohstoffen hergestellten polyionischen Flüssigkeit verwendet, sowie für die Funktionalisierung von Cellulosefasern und Filterpapieren. Des weiteren wurden die ImZw unter hydrothermalen Bedingungen in der Gegenwart von Essigsäure decarboxyliert und so in ionische Flüssigkeiten überführt. Diese Reaktionen wurden in einem Durchflußreaktor durchgeführt, der gegenüber anderen Synthesemethoden weniger Energie verwendet. Die so hergestellten ionischen Flüssigkeiten wurden in zwei Anwendungen getestet, wo sie sehr vielversprechende Ergebnisse zeigten. Eine wurde als Lösungsmittel in einer Heck Reaktion verwendet, wo der Pd-Katalysator 5 mal ohne Aktivitätsverlust recycelt werden konnte eine andere konnte einen hohe Menge an Cellulose (16.9 wt%) lösen. KW - ionic liquids KW - platform chemicals KW - renewables KW - imidazolium KW - green chemistry KW - hydrothermal KW - ionische Flüssigkeiten KW - nachhaltige Chemie KW - Imidazolium KW - Zwitterionen KW - nachwachsende Rohstoffe Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-77412 ER - TY - THES A1 - Fronton, Ludivine T1 - Modeling approaches to characterize the disposition of monoclonal antibodies T1 - Modellierungsansätze zur Charakterisierung der Verteilung und Eliminierung monoklonaler Antikörper BT - from detailed PBPK models to classical compartment models BT - vom detaillierten PBPK-Model zum klassischen Kompartiment-Model N2 - Monoclonal antibodies (mAbs) are engineered immunoglobulins G (IgG) used for more than 20 years as targeted therapy in oncology, infectious diseases and (auto-)immune disorders. Their protein nature greatly influences their pharmacokinetics (PK), presenting typical linear and non-linear behaviors. While it is common to use empirical modeling to analyze clinical PK data of mAbs, there is neither clear consensus nor guidance to, on one hand, select the structure of classical compartment models and on the other hand, interpret mechanistically PK parameters. The mechanistic knowledge present in physiologically-based PK (PBPK) models is likely to support rational classical model selection and thus, a methodology to link empirical and PBPK models is desirable. However, published PBPK models for mAbs are quite diverse in respect to the physiology of distribution spaces and the parameterization of the non-specific elimination involving the neonatal Fc receptor (FcRn) and endogenous IgG (IgGendo). The remarkable discrepancy between the simplicity of biodistribution data and the complexity of published PBPK models translates in parameter identifiability issues. In this thesis, we address this problem with a simplified PBPK model—derived from a hierarchy of more detailed PBPK models and based on simplifications of tissue distribution model. With the novel tissue model, we are breaking new grounds in mechanistic modeling of mAbs disposition: We demonstrate that binding to FcRn is indeed linear and that it is not possible to infer which tissues are involved in the unspecific elimination of wild-type mAbs. We also provide a new approach to predict tissue partition coefficients based on mechanistic insights: We directly link tissue partition coefficients (Ktis) to data-driven and species-independent published antibody biodistribution coefficients (ABCtis) and thus, we ensure the extrapolation from pre-clinical species to human with the simplified PBPK model. We further extend the simplified PBPK model to account for a target, relevant to characterize the non-linear clearance due to mAb-target interaction. With model reduction techniques, we reduce the dimensionality of the simplified PBPK model to design 2-compartment models, thus guiding classical model development with physiological and mechanistic interpretation of the PK parameters. We finally derive a new scaling approach for anatomical and physiological parameters in PBPK models that translates the inter-individual variability into the design of mechanistic covariate models with direct link to classical compartment models, specially useful for PK population analysis during clinical development. N2 - Monoklonale Antikörper (mAbs) sind gentechnisch hergestellte Immunglobuline G (IgG), die seit mehr als 20 Jahren therapeutisch gezielt gegen spezifische Antigene eingesetzt werden. Die Hauptindikationen sind vor allem die Gebiete Onkologie, Infektions- und (Auto-)Immun-Erkrankungen. Monoklonale Antikörper sind hydrophile und geladene Moleküle mit hoher Affinität und Selektivität für ihr Target. Diese Eigenschaften haben einen groçen Einfluss auf die Pharmacokinetik (PK), wobei oft lineares und nicht-lineares Verhalten beobachtet wird. Mathematische Modelle, wie zum Beispiel empirische Modelle, werden routinemässig in der Forschung und Entwicklung verwendet, um die PK für mAbs zu charakterisieren. Hingegen sind physiologisch-basierte PK (PBPK) Modelle für mAbs nur begrenzt einsetzbar. Zur Identifikation und Quantifizierung der Variabilität in klinischen PK-Daten werden meistens empirische 2-Kompartiment Modelle für populationspharmakokinetischen Analysen eingesetzt. Allerdings gibt es weder einen klaren Konsens noch Richtlinien, um lineare und nicht-lineare Clearances zu erklären und um physiologische und mechanistische PK-Parameter zu interpretieren. Prädiktive PBPK-Modelle, die für mAbs publiziert wurden, sind sehr unterschiedlich in Bezug auf die betrachteten Verteilungsvolumina (vaskulär, interstitiell, endosomal) und die Parametrisierung der nicht-spezifischen Elimination durch den neonatalen Fc-Rezeptor und endogenes IgG. Je detaillierter die Beschreibung dieser Prozesse ist, desto mehr Parameter werden benötigt. Allerdings sind deren Werte oftmals nicht bekannt. Dies führt zu Problemen in der Identifizierbarkeit bei den üblicherweise zur Verfügung stehenden in vivo Verteilungsdaten. In der vorliegenden Doktorarbeit präsentieren wir hierarchisch aufgebaute PBPK Modelle für mAbs. Dazu gehören detaillierte, intermediäre und vereinfachte Modelle, deren Ableitungen auf Simplifizierungen des Gewebe-Verteilungs-Modells basieren. Mit dem neuen, vereinfachten PBPK Modell können wir einen Einblick in die mechanistische Interpretation von Gewebe-Verteilungskoeffizienten geben. Diese können mit publizierten, auf Daten basierenden Antikörper Biodistributions Koeffizienten verglichen werden. Weiterhin erlaubt ein simplifiziertes Modell Parameter Identifizierbarkeit und die Auswahl an Gewebe, die bei der nicht-spezifischen Eliminierung der mAbs eine Rolle spielen. Das vereinfachte PBPK Modell kann nach Bedarf um ein Target erweitert werden, das relevant ist für die nicht-lineare Clearance in Folge einer mAb-Target Interaktion zu erklären. Mit Hilfe von Techniken zur Modell-Reduktion reduzieren wir das vereinfachte PBPK Modell, um Kompartiment-Modelle mit niedriger Dimensionalität zu entwickeln. Dadurch wird die physiologische und mechanistische Interpretation der PK Parameter garantiert. Zuletzt leiten wir eine neue Skalierungsmethode für anatomische und physiologische Parameter ab. Sie ermöglicht die Translation der inter-individuellen Variabilität in das Design eines mechanistischen Covariat-Models mit direktem Link zu klassischen Kompartiment-Modellen. Dies ist vor allem für populationspharmakokinetischen Analysen wÃdhrend der klinischen Entwicklung hilfreich. KW - mAb disposition KW - PBPK KW - extravasation-rate limited tissue model KW - classical compartment model KW - mAb Disposition KW - PBPK KW - Extravasation-rate limited Gewebemodelle KW - Kompartiment-Modelle Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-76537 ER - TY - THES A1 - Schmitt, Clemens Nikolaus Zeno T1 - The role of protein metal complexes in the mechanics of Mytilus californianus byssal threads T1 - Der Einfluss von Protein-Metall-Komplexen auf die mechanischen Eigenschaften der Byssusfäden von Mytilus californianus N2 - Protein-metal coordination complexes are well known as active centers in enzymatic catalysis, and to contribute to signal transduction, gas transport, and to hormone function. Additionally, they are now known to contribute as load-bearing cross-links to the mechanical properties of several biological materials, including the jaws of Nereis worms and the byssal threads of marine mussels. The primary aim of this thesis work is to better understand the role of protein-metal cross-links in the mechanical properties of biological materials, using the mussel byssus as a model system. Specifically, the focus is on histidine-metal cross-links as sacrificial bonds in the fibrous core of the byssal thread (Chapter 4) and L-3,4-dihydroxyphenylalanine (DOPA)-metal bonds in the protective thread cuticle (Chapter 5). Byssal threads are protein fibers, which mussels use to attach to various substrates at the seashore. These relatively stiff fibers have the ability to extend up to about 100 % strain, dissipating large amounts of mechanical energy from crashing waves, for example. Remarkably, following damage from cyclic loading, initial mechanical properties are subsequently recovered by a material-intrinsic self-healing capability. Histidine residues coordinated to transition metal ions in the proteins comprising the fibrous thread core have been suggested as reversible sacrificial bonds that contribute to self-healing; however, this remains to be substantiated in situ. In the first part of this thesis, the role of metal coordination bonds in the thread core was investigated using several spectroscopic methods. In particular, X-ray absorption spectroscopy (XAS) was applied to probe the coordination environment of zinc in Mytilus californianus threads at various stages during stretching and subsequent healing. Analysis of the extended X-ray absorption fine structure (EXAFS) suggests that tensile deformation of threads is correlated with the rupture of Zn-coordination bonds and that self-healing is connected with the reorganization of Zn-coordination bond topologies rather than the mere reformation of Zn-coordination bonds. These findings have interesting implications for the design of self-healing metallopolymers. The byssus cuticle is a protective coating surrounding the fibrous thread core that is both as hard as an epoxy and extensible up to 100 % strain before cracking. It was shown previously that cuticle stiffness and hardness largely depend on the presence of Fe-DOPA coordination bonds. However, the byssus is known to concentrate a large variety of metals from seawater, some of which are also capable of binding DOPA (e.g. V). Therefore, the question arises whether natural variation of metal composition can affect the mechanical performance of the byssal thread cuticle. To investigate this hypothesis, nanoindentation and confocal Raman spectroscopy were applied to the cuticle of native threads, threads with metals removed (EDTA treated), and threads in which the metal ions in the native tissue were replaced by either Fe or V. Interestingly, replacement of metal ions with either Fe or V leads to the full recovery of native mechanical properties with no statistical difference between each other or the native properties. This likely indicates that a fixed number of metal coordination sites are maintained within the byssal thread cuticle – possibly achieved during thread formation – which may provide an evolutionarily relevant mechanism for maintaining reliable mechanics in an unpredictable environment. While the dynamic exchange of bonds plays a vital role in the mechanical behavior and self-healing in the thread core by allowing them to act as reversible sacrificial bonds, the compatibility of DOPA with other metals allows an inherent adaptability of the thread cuticle to changing circumstances. The requirements to both of these materials can be met by the dynamic nature of the protein-metal cross-links, whereas covalent cross-linking would fail to provide the adaptability of the cuticle and the self-healing of the core. In summary, these studies of the thread core and the thread cuticle serve to underline the important and dynamic roles of protein-metal coordination in the mechanical function of load-bearing protein fibers, such as the mussel byssus. N2 - Protein-Metall Bindungen sind vor allem durch ihre Rolle in physiologischen Prozessen bekannt. Vor kurzem jedoch wurde eine völlig andere Funktion dieser chemischen Bindungen, als lasttragendes Vernetzungselement in Kieferzangen mariner Ringelwürmer der Gattung Nereis und Byssusfäden mariner Muscheln der Gattung Mytilus (Miesmuscheln) entdeckt. Ziel dieser Dissertation ist es, am Beispiel von M. californianus Byssusfäden, ein besseres Verständnis des Einflusses von Protein-Metall Komplexen auf die mechanischen Eigenschaften biologischer Materialien zu erlangen. Byssusfäden sind Proteinfasern, welche Miesmuscheln zur sicheren Befestigung verwenden. Diese relativ steifen Fäden können bis zu 100 % gedehnt zu werden, ohne zu brechen. Bei sofortiger Wiederbelastung zeigt sich jedoch eine Verschlechterung der mechanischen Eigenschaften des Materials. Erstaunlicherweise können sich die mechanischen Eigenschaften der Fäden hiervon wieder erholen. Es wird angenommen, dass im Faserkern der Byssusfäden die Aminosäure Histidin Bindungen mit Metallionen eingeht, welche als reversible Opferbindungen fungieren können und so einen Selbstheilungsprozess ermöglichen. In dieser Arbeit wurde der Beitrag von Protein-Zink Bindungen zur Mechanik der Byssusfäden mittels Röntgenabsorptionsspektroskopie (XAS), untersucht. Die ermittelten Daten legen nahe, dass Zn-Aminosäure Bindungen unter Dehnung der Byssusfäden brechen. Des Weiteren scheint der Selbstheilungsprozess nicht auf der bloßen Wiederherstellung dieser Bindungen zu beruhen, sondern viel mehr auf der Regenerierung der anfänglichen Bindungsstruktur und -verteilung. Diese Erkenntnisse stellen interessante Konzepte für die Entwicklung von selbstheilenden Metallopolymeren bereit. Die relativ harte Hülle der Byssusfäden schützt den Faserkern vor Abrieb. Laut Literatur basiert ihre Härte und Steifigkeit hauptsächlich auf der Quervernetzung durch Fe-DOPA (eine modifizierte Aminosäure) Bindungen. Jedoch können verschiedene Metalle aus dem Meerwasser in Byssusfäden aufgenommen werden und auch Bindungen mit DOPA bilden. Daher stellt sich die Frage, nach dem Zusammenhang zwischen mechanischen Eigenschaften und der Metallzusammensetzung der Byssushülle. Um dieser Frage nachzugehen, wurden die Metallionen aus der Hülle natürlicher Byssusfäden entfernt, und durch entweder Fe oder V ersetzt. Anschließend wurden die mechanischen Eigenschaften der Hüllen der behandelten und unbehandelten Byssusfäden mittels Nanoindentierung bestimmt. Interessanterweise besteht kein Unterschied der mechanischen Eigenschaften der natürlichen und modifizierten Hüllen der Byssusfäden, was dafür spricht, dass in der Hülle der Byssusfäden eine feste Anzahl an Protein-Metall Quervernetzungspunkten vorhanden ist, die möglicherweise durch den speziellen Produktionsprozess der Fäden festgelegt wird. Dies könnte eine evolutionäre Anpassung des Byssus darstellen, um eine verlässliche Verankerung des Organismus in verschiedenen Umgebungen zu gewährleisten. Während die Dynamik der Protein-Metall Bindungen ihnen eine Rolle als chemische Opferbindung im selbstheilenden Faserkern erlaubt, ermöglicht sie die Funktion der Hülle unter Verwendung verschiedener Metalle. Andere nicht-kovalente Wechselwirkungen haben sicherlich eine ähnliche Dynamik, und kovalente Bindungen sind stabiler, aber nur Protein-Metall Bindungen erlauben eine stabile und dynamische Quervernetzung, ohne die weder das Anpassungsvermögen der Hülle, noch das Selbstheilungsvermögen des Faserkerns möglich wären. Die Untersuchungen der Hülle und des Faserkerns der Byssusfäden verdeutlichen die Wichtigkeit der Protein-Metall Bindungen und ihrer Dynamik für die mechanische Funktion lasttragender Proteinfasern, wie dem Byssus der Miesmuscheln. KW - biomaterials KW - self-healing materials KW - protein-metal interaction KW - Biomaterialien KW - selbstheilende Materialien KW - Protein-Metall-Wechselwirkung Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-74216 ER -