TY - THES A1 - Mabrok, Hoda Hussein Bakr T1 - Protective role of lignan-converting bacteria on chemically-induced breast cancer in gnotobiotic rats T1 - Der protektive Einfluss von Lignan-aktivierenden Bakterien auf chemisch induzierten Brustkrebs im gnotobiotischen Rattenmodell N2 - Enterolignans (enterodiol and enterolactone) exhibit structural similarity to estradiol and have therefore been hypothesized to modulate hormone related cancers such as breast cancer. The bioactivation of the plant lignan secoisolariciresinol diglucoside (SDG) requires the transformation by intestinal bacteria including the deglycosylation of SDG to secoisolariciresinol (SECO) followed by demethylation and dehydroxylation of SECO to enterodiol (ED). Finally, ED is dehydrogenated to enterolactone (EL). It is unclear whether the bacterial activation of SDG to ED and EL is crucial for the cancer preventing effects of dietary lignans. The possible protective effect of bacterial lignan transformation on a 7,12 dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)-induced breast cancer in gnotobiotic rats was investigated. Germ-free rats were associated with a defined lignan-converting consortium (Clostridium saccharogumia, Blautia producta, Eggerthella lenta, and Lactonifactor longoviformis). The rats colonized with lignan-converting bacteria consortium (LCC) were fed a lignan-rich flaxseed diet and breast cancer was chemical induced. Identically treated germ-free rats served as control. All bacteria of the consortium successfully colonized the intestine of the LCC rats. The plant lignan SDG was converted into the enterolignans ED and EL in the LCC rats but not in the germ-free rats. This transformation did not influence cancer incidence but significantly decreased tumor numbers per tumor-bearing rat, and tumor size. Cell proliferation was significantly inhibited and apoptosis was significantly induced in LCC rats. No differences between LCC and control rats were observed in the expression of the genes encoding the estrogen receptors (ERα and ERβ) and G-coupled protein receptor 30 (GPR30). Similar findings were observed for both insulin-like growth factor 1 (IGF-1) and epidermal growth factor receptor (EGFR) genes involved in tumor growth. Proteome analysis revealed that 24 proteins were differentially expressed in tumor tissue from LCC and germ-free. RanBP-type and C3HC4-type zinc finger-containing protein 1 (RBCK1) and poly(rC)-binding protein 1 (PBCP1) were down-regulated by 3.2- and 2.0-fold, respectively. These proteins are associated with cell proliferation. The activity of selected enzymes involved in the degradation of oxidants in plasma and liver was significantly increased in the LCC rats. However, plasma and liver concentrations of reduced glutathione (non-enzymatic antioxidant) and malondialdehyde (oxidative stress marker) did not differ between the groups. In conclusion, the bacterial conversion of plant lignan to enterolignans beneficially influences their anti-cancer effect. However, the mechanisms involved in these effects remain elusive. N2 - Enterolignanen (Enterodiol ED und Enterolacton EL) wird aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit zu Estradiol ein modulierender Einfluss auf hormonell bedingte Krebserkrankungen wie Brustkrebs nachgesagt. Das pflanzliche Lignan Secoisolariciresinoldiglucosid (SDG) wird durch Darmbakterien zum Enterolignan aktiviert. Dies erfolgt über dessen Deglykosylierung zu Secoisolariciresinol (SECO) gefolgt durch die Demethylierung und die Dehydroxylierung zu Enterodiol (ED). Schließlich wird ED zu Enterolacton (EL) dehydrogeniert. Es ist allerdings noch nicht bewiesen, dass die bakterielle Aktivierung von SDG zu ED und EL für die antikanzerogenen Wirkungen verantwortlich ist, die für dieses in der menschlichen Ernährung vorkommende Lignan beschrieben wurden. Um dies zu klären, wurde der Einfluss der bakteriellen Lignan-Transformation auf die Protektion gegenüber einem durch 7,12-Dimethylbenz(a)anthracen (DMBA)-induzierten Brustkrebs im gnotobiotischen Rattenmodell untersucht. Keimfreie Ratten wurden hierfür mit einem Konsortium aus vier Bakterienstämmen (Clostridium saccharogumia, Blautia producta, Eggerthella lenta, und Lactonifactor longoviformis) besiedelt, das die Umsetzung von SDG zu ED und EL katalysiert (LCC-Ratten). Ratten, die über den gesamten Versuchszeitraum keimfrei blieben, dienten als Kontrolle. Die Tiere wurden über 16 Wochen mit einer Leinsamen-Diät gefüttert, die reich an pflanzlichen Lignanen war. Während der Fütterung wurde bei allen Tieren Brustkrebs chemisch induziert. Das pflanzliche Lignan SDG wurde nur in den LCC Ratten zu den Enterolignanen ED und EL umgewandelt. Keimfreie Ratten zeigten keine Transformation von SDG. Die bakterielle Transformation von SDG hatte zwar keinen Einfluss auf die Inzidenz von Brustkrebs, jedoch verringerten sich durch die Besiedlung der Ratten mit SDG-transformierenden Bakterien die Anzahl von Tumoren pro tumortragender Ratte und die Tumorgröße deutlich. Zudem wurde die Zellproliferation in den LCC-Ratten deutlich gehemmt und die Apoptose induziert. Unterschiede in der Genexpression der Östrogenrezeptoren (ERα und ERß) und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPR30) wurden zwischen den LCC-Ratten und den Kontrolltieren nicht beobachtet. Ebenso verhielt es sich für die Gene des Insulinähnliche Wachstumsfaktoren 1 (IGF-1) und Epidermale Wachstumsfaktor rezeptoren (EGFR), welche in das Tumorwachstum involviert sind. Die Analyse des Proteoms des Tumorgewebes ergab 24 differentiell exprimierte Proteine zwischen keimfreien und LCC-Ratten. So wurden zum Beispiel die Proteine RanBP-type and C3HC4-type zinc finger-containing protein 1 (RBCK1) und poly(rC)-binding protein 1 (PBCP1), die mit der Zellproliferation assoziiert sind, in LCC-Ratten um das 3,2 bzw. 2,0-fache herunterreguliert. Die Aktivität ausgewählter antioxidativer Enzyme in Plasma und Leber war in den LCC-Ratten im Vergleich zu den keimfreien Tieren deutlich erhöht. Allerdings unterschieden sich die Konzentrationen von reduziertem Glutathion (nichtenzymatisches Antioxidans) und Malondialdehyd (oxidativer Stress-Marker) in Plasma und Leber nicht zwischen den beiden Besiedlungs-Gruppen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass die bakterielle Umwandlung von pflanzlichen Lignanen zu Enterolignanen deren antikanzerogene Wirkung entscheidend beeinflusst. Allerdings bleiben die zugrunde liegenden Mechanismen weiterhin ungeklärt. KW - Pflanzliches Lignan KW - Enterolignanen KW - Lignan-umwandelnde Bakterien KW - Brustkrebs KW - Zellproliferation KW - Plant lignan KW - Enterolignans KW - Lignan-converting bacteria KW - Breast cancer KW - Cell proliferation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-64933 ER - TY - JOUR A1 - Weissenborn, Christine A1 - Ignatov, Tanja A1 - Ochel, Hans-Joachim A1 - Costa, Serban Dan A1 - Zenclussen, Ana Claudia A1 - Ignatova, Zoya A1 - Ignatov, Atanas T1 - GPER functions as a tumor suppressor in triple-negative breast cancer cells JF - Journal of cancer research and clinical oncology : official organ of the Deutsche Krebsgesellschaft N2 - We investigated the role of GPER as a potential tumor suppressor in triple-negative breast cancer cells MDA-MB-231 and MDA-MB-468 using cell cycle analysis and apoptosis assay. The constitutive activity of GPER was investigated. GPER-specific activation with G-1 agonist inhibited breast cancer cell growth in concentration-dependent manner via induction of the cell cycle arrest in G2/M phase, enhanced phosphorylation of histone H3 and caspase-3-mediated apoptosis. Analysis of the methylation status of the GPER promoter in the triple-negative breast cancer cells and in tissues derived from breast cancer patients revealed that GPER amount is regulated by epigenetic mechanisms and GPER expression is inactivated by promoter methylation. Furthermore, GPER expression was induced by stress factors, such as radiation, and GPER amount inversely correlated with the p53 expression level. Overall, our results establish the protective role in breast cancer tumorigenesis, and the cell surface expression of GPER makes it an excellent potential therapeutic target for triple-negative breast cancer. KW - GPER KW - GPR30 KW - Breast cancer KW - Tumor suppression KW - TNBC Y1 - 2014 U6 - https://doi.org/10.1007/s00432-014-1620-8 SN - 0171-5216 SN - 1432-1335 VL - 140 IS - 5 SP - 713 EP - 723 PB - Springer CY - New York ER -