TY - THES A1 - Schwetlick, Lisa T1 - Data assimilation for neurocognitive models of eye movement T1 - Datenassimilation für Neurokognitive Modelle in der Blickbewegungsforschung N2 - Visual perception is a complex and dynamic process that plays a crucial role in how we perceive and interact with the world. The eyes move in a sequence of saccades and fixations, actively modulating perception by moving different parts of the visual world into focus. Eye movement behavior can therefore offer rich insights into the underlying cognitive mechanisms and decision processes. Computational models in combination with a rigorous statistical framework are critical for advancing our understanding in this field, facilitating the testing of theory-driven predictions and accounting for observed data. In this thesis, I investigate eye movement behavior through the development of two mechanistic, generative, and theory-driven models. The first model is based on experimental research regarding the distribution of attention, particularly around the time of a saccade, and explains statistical characteristics of scan paths. The second model implements a self-avoiding random walk within a confining potential to represent the microscopic fixational drift, which is present even while the eye is at rest, and investigates the relationship to microsaccades. Both models are implemented in a likelihood-based framework, which supports the use of data assimilation methods to perform Bayesian parameter inference at the level of individual participants, analyses of the marginal posteriors of the interpretable parameters, model comparisons, and posterior predictive checks. The application of these methods enables a thorough investigation of individual variability in the space of parameters. Results show that dynamical modeling and the data assimilation framework are highly suitable for eye movement research and, more generally, for cognitive modeling. N2 - Die visuelle Wahrnehmung ist einer der komplexesten Sinne, die dem Menschen zur Verfügung stehen. Jede Sekunde werden 108 - 109 bits Information von Lichtrezeptoren in den Augen aufgenommen und verarbeitet. Dieser Verarbeitung liegen komplexe und dynamische Prozesse zugrunde, die diese große Menge an Informationen in ein kohärentes Perzept verwandeln. Da nur ein kleiner Bereich, die Fovea, hohe Auflösung aufnehmen kann, bildet die Anordnung der Lichtrezeptoren in der Retina den ersten Filtermechanismus dieses Systems. Um trotzdem das gesamte visuelle Feld scharf sehen zu können, bewegen sich die Augen nach und nach über die verschiedenen Elemente der visuellen Welt. Dabei werden interessante oder relevante Inhalte in den Fokus gerückt. Die Bewegung erfolgt in einer Reihe von schnellen Bewegungen (Sakkaden) und relativen Ruheperioden (Fixationen). Während der Fixationen ist das Auge allerdings nicht still, stattdessen sorgen mikroskopische Bewegungen, ein langsamer Drift und schnelle Mikrosakkaden, für eine konstante Bewegung des Auges. Die Auswahl der Fixationsorte sowie die Bewegung an sich bieten Hinweise auf die Verarbeitungsprozesse, die der visuellen Wahrnehmung zugrunde liegen. Wahrnehmung und Handlung sind besonders im Falle der Blickbewegung eng verknüpft und voneinander abhängig: die Bewegung beeinflusst, welche visuelle Information auf die Rezeptoren trifft und die Wahrnehmung ist entscheidend für die Auswahl der Bewegung. In meiner Dissertation entwickele ich einen dynamischen Ansatz zur Modellierung von kognitiven Prozessen, der die Entfaltung von Wahrnehmung und Handlung über die Zeit in den Vordergrund stellt. Darüber hinaus sind die angewendeten Modelle mechanistisch, d.h. sie stützen sich auf biologisch plausible Mechanismen zur Erzeugung von Verhalten. Ein mechanistischer, dynamischer Modellierungsansatz birgt einige entscheidende Vorteile für den wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn. Ergebnisse aus der Literatur und der experimentellen Forschung dienen als Grundlage, um Verhalten zu erklären. Zeigt das Modell auf Basis dieser Mechanismen tatsächlich das erwartete Verhalten, so ist dies ein starkes Indiz für die aufgestellten Hypothesen für dessen Ursache. Des Weiteren entsteht komplexes Verhalten zumeist nicht monokausal, sondern aus einer Zusammenkunft an Ursachen oder als emergente Eigenschaft. Die Modellieung erlaubt es uns, solche komplexen Prozesse durch Variationen und Veränderungen des Modells im Detail besser zu verstehen. Der methodische Rahmen des Modellierungsansatzes stützt sich auf die umfangreiche Literatur zur dynamischen Modellierung und die Bayes’sche Likelihood-basierte Parameterinferenz. Modelle werden mithilfe dieser statistischen Methoden optimiert, sodass die statistisch bestmögliche Passung von Modell und Daten erreicht wird. Möglich gemacht wird diese Optimierung durch die Likelihood Funktion des Modells, d.h. es wird die Wahrscheinlichkeit der Daten gegeben des Modells errechnet. Zudem werden durch das Variieren der Parameter oder durch analytische Verfahren jene Parameter gewählt, welche die höchste Wahrscheinlichkeit ergeben. Darüberhinaus kann mit Hilfe eines Bays’schen Ansatzes auch eine Approximation der Wahrscheinlichkeitsverteilung (Marginal Posterior) pro Parameter errechnet werden. Wenn durch das Modell eine Likelihood Funktion definiert wird, existiert eine gute statistische Grundlage, die starke Inferenzen erlaubt. Wenn eine solche Likelihood Funktion für ein gegebenes Modell nicht formuliert werden kann, muss die Parameterinferenz anhand von anderen Qualitätsmetriken erfolgen. Obwohl dies in der Vergangenheit in den Kognitionswissenschaften häufig der Standard war, bietet die Likelihood-basierte Modellierung doch klare Vorteile, so zum Beispiel die Unabhängigkeit von der Wahl der Metrik und eine starke statistische Basis. Modellparameter in einem mechanistischen Modell haben außerdem typischerweise eine eindeutige Bedeutung für die Mechanismen des Modells. Sie repräsentieren zum Beispiel die Größe der räumlichen Aufmerksamkeitsspanne oder die zeitliche Gedächtnisspanne. Die statistische Parameterinferenz erlaubt daher auch direkte Rückschlüsse auf die Ausprägung der Mechanismen. Zudem sind die hier behandelten Modelle auch generativ, sodass es möglich ist, Daten zu simulieren. Mithilfe von sogenannten Posterior Predictive Checks ist es möglich, das Modellverhalten direkt mit experimentell beobachtetem Verhalten zu vergleichen. Im Rahmen dieser Arbeit wird der beschriebene Modellierungsansatz auf zwei Modelle menschlicher Blickbewegungen angewandt. Das erste Modell beschreibt dabei die Auswahl der Fixationsorte bei der Betrachtung von Szenen. Es modelliert explizit die Dynamik der Aufmerksamkeit und deren Auswirkungen auf die Blickbewegung. Das zweite Modell beschreibt die mikroskopischen fixationalen Driftbewegungen mithilfe eines Self-Avoiding Walks. Beide Modelle sind dynamische Modelle mit interpretierbaren Parametern und einer Likelihood Funktion. Somit kann für beide Modelle Bayes’sche Parameterinferenz auf Versuchspersonenebene ermöglicht werden. In der ersten im Rahmen dieser Dissertation präsentierten Arbeit verwenden wir das SceneWalk Modell. Dieses besteht grundsätzlich aus einer Aktivations- und einer Inhibitionskomponente, die sich jeweils über die Zeit mittels einer Differenzialgleichung entwickeln. Die Summe beider Komponenten ergibt für jeden Punkt auf einem diskreten Gitter die Wahrscheinlichkeit eine Sakkade zu diesem Punkt. Experimentelle Forschung zeigt, dass die visuelle Aufmerksamkeit kurz vor einer Sakkade bereits auf den nächsten Fixationsort verlagert wird. Des Weiteren gibt es nach der Sakkade Evidenz für eine Verschiebung der Aufmerksamkeit in die Richtung der Sakkade, aber über den intendierten Fixationsort hinaus. Hier erweitern wir das SceneWalk Modell, indem wir Aufmerksamkeitsprozesse rund um den Zeitpunkt der Sakkade implementieren. Diese Aufmerksamkeitsprozesse erwirken bei den Modiellierungergebnissen eine verbesserte Passung zwischen Daten und Modell und bieten einen Erklärungsansatz für die charakteristischen Winkelverteilungen von aufeinanderfolgenden Sakkaden. In dieser Arbeit zeigen wir außerdem, dass es möglich ist, mittels Bayes’scher Inferenz, separate und aussagekräftige Parameter für einzelne Individuen zu schätzen. In der zweiten Arbeit wenden wir dasselbe Modell, SceneWalk, und die Bayes’sche Inferenz nicht nur auf die Modellierung von verschiedenen Individuen, sondern auch verschiedenen Aufgaben an. Wir zeigen hier Evidenz für systematische Unterschiede in den dynamischen Aufmerksamkeitsparametern, die durch das Modell erfasst werden können. Überdies erweitern wir das SceneWalk Modell in dieser Arbeit um eine zeitliche Komponente (Spatiotemporal Likelihood), sodass jetzt auch die Fixationsdauer im Rahmen des Modells miterfasst wird. Mithilfe dieser Erweiterung finden wir Evidenz für eine Kopplung von Fixationsdauer und Salienz. Die dritte Arbeit beschäftigt sich mit einem Modell für fixationale Driftbewegungen. Das SAW-Modell verwendet einen statistischen Self-Avoiding Random Walk, d.h. eine quasi-zufällige Bewegung auf einem diskreten Gitter, die statistisch ihre eigene Trajektorie vermeidet. Das Gedächtnis der eigenen Trajektorie ist durch einen Parameter definiert. Diese Bewegung wird durch ein Potential daran gehindert, sich zu weit von ihrem Ausgangspunkt zu entfernen. Wir verwenden die selbe Methode der Bayes’schen Parameterinferenz und schätzen so Parameter für Individuen. Des Weiteren stellen wir eine explorative Analyse vor, die einen Zusammenhang zwischen der latenten Aktivierung des Models und Mikrosakkaden findet. In dieser Dissertation wird ein dynamischer Ansatz zur Modellierung von Kognition untersucht, wobei der Schwerpunkt auf Blickbewegungen und visueller Wahrnehmung liegt. Die Arbeit basiert auf der Beobachtung, dass Wahrnehmung und Handlung voneinander abhängig sind und sich im Laufe der Zeit dynamisch entfalten und, dass biologische und neurophysiologische Erkenntnisse die Randbedingungen für verhaltensbezogene Erklärungen liefern sollten. Beide vorgestellten Modelle erfassen zentrale Aspekte des Blickverhaltens sowie individuelle Unterschiede. Die Modelle erlauben eine Untersuchung der zeitlichen Dynamik ihrer jeweiligen Prozesse und können zur Simulation verschiedener Bedingungen und Aufgaben verwendet werden, um deren Auswirkungen auf das Verhalten zu analysieren. Der vorgestellte Modellierungsansatz beinhaltet die Verwendung von dynamischen und mechanistischen Modellen, statistische Inferenz von Parametern, Vergleich von statistischen Eigenschaften simulierter und experimenteller Daten und ermöglicht auch objektive Modellvergleiche. Der dynamische Ansatz zur Modellierung von Kognition ist eine plausible und adäquate Methode um die Interdependenz von Wahrnehmung und Handlung zu beschreiben. Sie bietet die Möglichkeit, Verhalten unter Verwendung theoriebasierter und experimentell fundierter Mechanismen zu erzeugen. Die hier vorgestellten Modelle zeigen das Potenzial dieses Ansatzes und können als Grundlage für weitere Forschungen auf dem Gebiet der kognitiven Modellierung dienen. KW - eye movement KW - mathematical modeling KW - dynamical models KW - data assimilation KW - scan paths KW - attention KW - Aufmerksamkeit KW - Datenassimilation KW - dynamische Modelle KW - Blickbewegungen KW - mathematische Modellierung KW - Blickpfade Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-598280 ER - TY - THES A1 - Cervantes Villa, Juan Sebastian T1 - Understanding the dynamics of radiation belt electrons by means of data assimilation T1 - Verständnis der Dynamik von Strahlungsgürtel-Elektronen durch Datenassimilation N2 - The Earth's electron radiation belts exhibit a two-zone structure, with the outer belt being highly dynamic due to the constant competition between a number of physical processes, including acceleration, loss, and transport. The flux of electrons in the outer belt can vary over several orders of magnitude, reaching levels that may disrupt satellite operations. Therefore, understanding the mechanisms that drive these variations is of high interest to the scientific community. In particular, the important role played by loss mechanisms in controlling relativistic electron dynamics has become increasingly clear in recent years. It is now widely accepted that radiation belt electrons can be lost either by precipitation into the atmosphere or by transport across the magnetopause, called magnetopause shadowing. Precipitation of electrons occurs due to pitch-angle scattering by resonant interaction with various types of waves, including whistler mode chorus, plasmaspheric hiss, and electromagnetic ion cyclotron waves. In addition, the compression of the magnetopause due to increases in solar wind dynamic pressure can substantially deplete electrons at high L shells where they find themselves in open drift paths, whereas electrons at low L shells can be lost through outward radial diffusion. Nevertheless, the role played by each physical process during electron flux dropouts still remains a fundamental puzzle. Differentiation between these processes and quantification of their relative contributions to the evolution of radiation belt electrons requires high-resolution profiles of phase space density (PSD). However, such profiles of PSD are difficult to obtain due to restrictions of spacecraft observations to a single measurement in space and time, which is also compounded by the inaccuracy of instruments. Data assimilation techniques aim to blend incomplete and inaccurate spaceborne data with physics-based models in an optimal way. In the Earth's radiation belts, it is used to reconstruct the entire radial profile of electron PSD, and it has become an increasingly important tool in validating our current understanding of radiation belt dynamics, identifying new physical processes, and predicting the near-Earth hazardous radiation environment. In this study, sparse measurements from Van Allen Probes A and B and Geostationary Operational Environmental Satellites (GOES) 13 and 15 are assimilated into the three-dimensional Versatile Electron Radiation Belt (VERB-3D) diffusion model, by means of a split-operator Kalman filter over a four-year period from 01 October 2012 to 01 October 2016. In comparison to previous works, the 3D model accounts for more physical processes, namely mixed pitch angle-energy diffusion, scattering by EMIC waves, and magnetopause shadowing. It is shown how data assimilation, by means of the innovation vector (the residual between observations and model forecast), can be used to account for missing physics in the model. This method is used to identify the radial distances from the Earth and the geomagnetic conditions where the model is inconsistent with the measured PSD for different values of the adiabatic invariants mu and K. As a result, the Kalman filter adjusts the predictions in order to match the observations, and this is interpreted as evidence of where and when additional source or loss processes are active. Furthermore, two distinct loss mechanisms responsible for the rapid dropouts of radiation belt electrons are investigated: EMIC wave-induced scattering and magnetopause shadowing. The innovation vector is inspected for values of the invariant mu ranging from 300 to 3000 MeV/G, and a statistical analysis is performed to quantitatively assess the effect of both processes as a function of various geomagnetic indices, solar wind parameters, and radial distance from the Earth. The results of this work are in agreement with previous studies that demonstrated the energy dependence of these two mechanisms. EMIC wave scattering dominates loss at lower L shells and it may amount to between 10%/hr to 30%/hr of the maximum value of PSD over all L shells for fixed first and second adiabatic invariants. On the other hand, magnetopause shadowing is found to deplete electrons across all energies, mostly at higher L shells, resulting in loss from 50%/hr to 70%/hr of the maximum PSD. Nevertheless, during times of enhanced geomagnetic activity, both processes can operate beyond such location and encompass the entire outer radiation belt. The results of this study are two-fold. Firstly, it demonstrates that the 3D data assimilative code provides a comprehensive picture of the radiation belts and is an important step toward performing reanalysis using observations from current and future missions. Secondly, it achieves a better understanding and provides critical clues of the dominant loss mechanisms responsible for the rapid dropouts of electrons at different locations over the outer radiation belt. N2 - Die Elektronenstrahlungsgürtel der Erde weisen eine Zwei-Zonen-Struktur auf, wobei der äußere Gürtel aufgrund des ständigen Zusammenspiels zwischen einer Reihe von physikalischen Prozessen, einschließlich Beschleunigung, Verlust und Transport, eine hohe Dynamik aufweist. Der Elektronenfluss im äußeren Gürtel kann über mehrere Größenordnungen variieren und Werte erreichen, die den Satellitenbetrieb stören können. Daher ist das Verständnis der Mechanismen, die diese Variabilität bewirken, von hohem Interesse für die wissenschaftliche Gemeinschaft. Insbesondere die wichtige Rolle die Verlustmechanismen bei der Kontrolle der relativistischen Elektronendynamik spielen ist in den letzten Jahren immer deutlicher geworden. Es ist inzwischen weithin anerkannt, dass Strahlungsgürtelelektronen entweder durch Interaktion mit der Atmosphäre oder durch Transport über die Magnetopause, das so genannte Magnetopauseshadowing, verloren gehen können. Der Verlust von Elektronen in der Atmosphäre erfolgt aufgrund von Pitchwinkelstreuung durch resonante Wechselwirkung mit verschiedenen Arten von magnetosphärischen Wellen, einschließlich plasmasphärischem Hiss, Whistler-Mode-Chorus, und elektromagnetischen Ionenzyklotron-Wellen (EMIC). Darüber hinaus kann die Komprimierung der Magnetopause aufgrund der Erhöhungen des dynamischen Drucks des Sonnenwindes dazu führen, dass Elektronen an hohen L-Shells, wo sie sich in offenen Driftpfaden befinden, erheblich in ihrer Dichte reduziert werden, während Elektronen an niedrigen L-Shells durch radiale Diffusion nach außen verloren gehen können. Nichtsdestotrotz bleibt die Rolle, die jeder physikalische Prozess bei der schnellen Reduktion des Elektronenflusses spielt, nach wie vor ein grundlegendes Rätsel. Die Unterscheidung zwischen diesen Prozessen und die Quantifizierung ihrer relativen Beiträge zur Entwicklung der Strahlungsgürtelelektronen erfordert hochauflösende Profile der Phasenraumdichte (PSD). Solche Profile der PSD sind jedoch schwierig zu bestimmen, da die Beobachtungen von Raumfahrzeugen auf eine einzige Messung in Raum und Zeit beschränkt sind, was auch durch die Ungenauigkeit der Instrumente erschwert wird. Datenassimilationstechniken zielen darauf ab, unvollständige und ungenaue raumgestützte Daten mit physikalisch basierten Modellen auf optimale Weise zu kombinieren. In den Strahlungsgürteln der Erde werden sie verwendet, um das gesamte radiale Profil der Elektronen-PSD zu rekonstruieren, und sie sind zu einem immer wichtigeren Werkzeug geworden, um unser derzeitiges Verständnis der Dynamik der Strahlungsgürtel zu validieren, neue physikalische Prozesse zu identifizieren und die erdnahe gefährliche Strahlungsumgebung vorherzusagen. In dieser Studie werden Messungen der Van-Allen-Probes A und B und der Geostationary-Operational-Environmental-Satellites (GOES) 13 und 15 mit Hilfe eines Split-Operator-Kalman-Filters über einen Zeitraum von vier Jahren vom 01. Oktober 2012 bis zum 01. Oktober 2016 in das dreidimensionale Versatile Electron Radiation Belt-3D-Diffusionsmodell (VERB-3D) integriert. Im Vergleich zu früheren Arbeiten berücksichtigt das 3D-Modell mehr physikalische Prozesse, nämlich gemischte Diffusion, Streuung durch EMIC-Wellen und Magnetopausenverluste. Es wird gezeigt, wie die Datenassimilation mit Hilfe des Innovationsvektors (des Residuums zwischen Beobachtungen und Modellprognose), genutzt werden kann, um fehlende physikalische Prozesse im Modell zu berücksichtigen. Diese Methode wird verwendet, um die radialen Entfernungen von der Erde und die geomagnetischen Bedingungen zu identifizieren, bei denen unser Modell für verschiedene Werte der adiabatischen Invarianten mu und K nicht mit der gemessenen PSD übereinstimmt. Infolgedessen passt der Kalman-Filter die Vorhersagen an die Beobachtungen an, und dies wird als Nachweis dafür interpretiert, wo und wann zusätzliche Quellen- oder Verlustprozesse aktiv sind. Darüber hinaus werden zwei unterschiedliche Verlustmechanismen untersucht, die für die schnellen Verluste von Strahlungsgürtelelektronen verantwortlich sind: EMIC-Wellen-induzierte Streuung und Magnetopausenverluste. Der Innovationsvektor wird bei Werten der Invariante mu im Bereich von 300 bis 3000 MeV/G untersucht, und es wird eine statistische Analyse durchgeführt, um die Wirkung beider Prozesse in Abhängigkeit von verschiedenen geomagnetischen Indizes, Sonnenwindparametern und der radialen Entfernung von der Erde quantitativ zu bewerten. Die Ergebnisse dieser Arbeit stehen in Übereinstimmung mit früheren Studien, die die Energieabhängigkeit dieser beiden Mechanismen nachgewiesen haben. Die EMIC-Wellenstreuung dominiert den Verlust bei niedrigen L-Shells und kann zwi-schen 10%/hr bis 30%/hr des Maximalwertes der PSD über alle L-Shells für feste Werte der ersten und zweiten adiabatische Invarianten betragen. Andererseits wird festgestellt, dass bei den Magnetopausenverlusten über alle Energien hinweg, meist bei höheren L-Shells, Elektronen Verluste zeigen, was zu einer Verstärkung des Verlustes von 50%/hr auf 70%/hr der maximalen PSD führt. Nichtsdestotrotz können beide Prozesse in Zeiten erhöhter geomagnetischer Aktivität über diese L-Shells hinaus wirken und den gesamten äußeren Strahlungsgürtel umfassen. Die Ergebnisse dieser Studie sind zweifacher Art. Erstens zeigt sie, dass der 3D-Daten-Assimilationscode ein umfassendes Bild der Strahlungsgürtel liefert und ein wichtiger Schritt zur Durchführung einer Reanalyse unter Verwendung von Beobachtungen aus aktuellen und zukünftigen Missionen ist. Zweitens erreicht er ein besseres Verständnis und liefert entscheidende Hinweise auf die vorherrschenden Verlustmechanismen, die für die schnellen Verluste von Elektronen an verschiedenen Orten im äußeren Strahlungsgürtel verantwortlich sind. KW - radiation belts KW - Strahlungsgürtel KW - data assimilation KW - Datenassimilation KW - phase space density KW - Phasenraumdichte KW - magnetospheric waves KW - magnetosphärischen Wellen KW - Kalman filter KW - Kalman-Filter Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-519827 ER - TY - THES A1 - Maier, Corinna T1 - Bayesian data assimilation and reinforcement learning for model-informed precision dosing in oncology T1 - Bayes’sche Datenassimilation und Reinforcement Learning für die modellinformierte Präzisionsdosierung in der Onkologie N2 - While patients are known to respond differently to drug therapies, current clinical practice often still follows a standardized dosage regimen for all patients. For drugs with a narrow range of both effective and safe concentrations, this approach may lead to a high incidence of adverse events or subtherapeutic dosing in the presence of high patient variability. Model-informedprecision dosing (MIPD) is a quantitative approach towards dose individualization based on mathematical modeling of dose-response relationships integrating therapeutic drug/biomarker monitoring (TDM) data. MIPD may considerably improve the efficacy and safety of many drug therapies. Current MIPD approaches, however, rely either on pre-calculated dosing tables or on simple point predictions of the therapy outcome. These approaches lack a quantification of uncertainties and the ability to account for effects that are delayed. In addition, the underlying models are not improved while applied to patient data. Therefore, current approaches are not well suited for informed clinical decision-making based on a differentiated understanding of the individually predicted therapy outcome. The objective of this thesis is to develop mathematical approaches for MIPD, which (i) provide efficient fully Bayesian forecasting of the individual therapy outcome including associated uncertainties, (ii) integrate Markov decision processes via reinforcement learning (RL) for a comprehensive decision framework for dose individualization, (iii) allow for continuous learning across patients and hospitals. Cytotoxic anticancer chemotherapy with its major dose-limiting toxicity, neutropenia, serves as a therapeutically relevant application example. For more comprehensive therapy forecasting, we apply Bayesian data assimilation (DA) approaches, integrating patient-specific TDM data into mathematical models of chemotherapy-induced neutropenia that build on prior population analyses. The value of uncertainty quantification is demonstrated as it allows reliable computation of the patient-specific probabilities of relevant clinical quantities, e.g., the neutropenia grade. In view of novel home monitoring devices that increase the amount of TDM data available, the data processing of sequential DA methods proves to be more efficient and facilitates handling of the variability between dosing events. By transferring concepts from DA and RL we develop novel approaches for MIPD. While DA-guided dosing integrates individualized uncertainties into dose selection, RL-guided dosing provides a framework to consider delayed effects of dose selections. The combined DA-RL approach takes into account both aspects simultaneously and thus represents a holistic approach towards MIPD. Additionally, we show that RL can be used to gain insights into important patient characteristics for dose selection. The novel dosing strategies substantially reduce the occurrence of both subtherapeutic and life-threatening neutropenia grades in a simulation study based on a recent clinical study (CEPAC-TDM trial) compared to currently used MIPD approaches. If MIPD is to be implemented in routine clinical practice, a certain model bias with respect to the underlying model is inevitable, as the models are typically based on data from comparably small clinical trials that reflect only to a limited extent the diversity in real-world patient populations. We propose a sequential hierarchical Bayesian inference framework that enables continuous cross-patient learning to learn the underlying model parameters of the target patient population. It is important to note that the approach only requires summary information of the individual patient data to update the model. This separation of the individual inference from population inference enables implementation across different centers of care. The proposed approaches substantially improve current MIPD approaches, taking into account new trends in health care and aspects of practical applicability. They enable progress towards more informed clinical decision-making, ultimately increasing patient benefits beyond the current practice. N2 - Obwohl Patienten sehr unterschiedlich auf medikamentöse Therapien ansprechen, werden in der klinischen Praxis häufig noch standardisierte Dosierungsschemata angewendet. Bei Arzneimitteln mit engen therapeutischen Fenstern zwischen minimal wirksamen und toxischen Konzentrationen kann dieser Ansatz bei hoher interindividueller Variabilität zu häufigem Auftreten von Toxizitäten oder subtherapeutischen Konzentrationen führen. Die modellinformierte Präzisionsdosierung (MIPD) ist ein quantitativer Ansatz zur Dosisindividualisierung, der auf der mathematischen Modellierung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen beruht und Daten aus dem therapeutischen Drug/Biomarker-Monitoring (TDM) einbezieht. Die derzeitigen MIPD-Ansätze verwenden entweder Dosierungstabellen oder einfache Punkt-Vorhersagen des Therapieverlaufs. Diesen Ansätzen fehlt eine Quantifizierung der Unsicherheiten, verzögerte Effekte werden nicht berücksichtigt und die zugrunde liegenden Modelle werden im Laufe der Anwendung nicht verbessert. Daher sind die derzeitigen Ansätze nicht ideal für eine fundierte klinische Entscheidungsfindung auf Grundlage eines differenzierten Verständnisses des individuell vorhergesagten Therapieverlaufs. Das Ziel dieser Arbeit ist es, mathematische Ansätze für das MIPD zu entwickeln, die (i) eine effiziente, vollständig Bayes’sche Vorhersage des individuellen Therapieverlaufs einschließlich der damit verbundenen Unsicherheiten ermöglichen, (ii) Markov-Entscheidungsprozesse mittels Reinforcement Learning (RL) in einen umfassenden Entscheidungsrahmen zur Dosisindividualisierung integrieren, und (iii) ein kontinuierliches Lernen zwischen Patienten erlauben. Die antineoplastische Chemotherapie mit ihrer wichtigen dosislimitierenden Toxizität, der Neutropenie, dient als therapeutisch relevantes Anwendungsbeispiel. Für eine umfassendere Therapievorhersage wenden wir Bayes’sche Datenassimilationsansätze (DA) an, um TDM-Daten in mathematische Modelle der Chemotherapie-induzierten Neutropenie zu integrieren. Wir zeigen, dass die Quantifizierung von Unsicherheiten einen großen Mehrwert bietet, da sie eine zuverlässige Berechnung der Wahrscheinlichkeiten relevanter klinischer Größen, z.B. des Neutropeniegrades, ermöglicht. Im Hinblick auf neue Home-Monitoring-Geräte, die die Anzahl der verfügbaren TDM-Daten erhöhen, erweisen sich sequenzielle DA-Methoden als effizienter und erleichtern den Umgang mit der Unsicherheit zwischen Dosierungsereignissen. Basierend auf Konzepten aus DA und RL, entwickeln wir neue Ansätze für MIPD. Während die DA-geleitete Dosierung individualisierte Unsicherheiten in die Dosisauswahl integriert, berücksichtigt die RL-geleitete Dosierung verzögerte Effekte der Dosisauswahl. Der kombinierte DA-RL-Ansatz vereint beide Aspekte und stellt somit einen ganzheitlichen Ansatz für MIPD dar. Zusätzlich zeigen wir, dass RL Informationen über die für die Dosisauswahl relevanten Patientencharakteristika liefert. Der Vergleich zu derzeit verwendeten MIPD Ansätzen in einer auf einer klinischen Studie (CEPAC-TDM-Studie) basierenden Simulationsstudie zeigt, dass die entwickelten Dosierungsstrategien das Auftreten subtherapeutischer Konzentrationen sowie lebensbedrohlicher Neutropenien drastisch reduzieren. Wird MIPD in der klinischen Routine eingesetzt, ist eine gewisse Modellverzerrung unvermeidlich. Die Modelle basieren in der Regel auf Daten aus vergleichsweise kleinen klinischen Studien, die die Heterogenität realer Patientenpopulationen nur begrenzt widerspiegeln. Wir schlagen einen sequenziellen hierarchischen Bayes’schen Inferenzrahmen vor, der ein kontinuierliches patientenübergreifendes Lernen ermöglicht, um die zugrunde liegenden Modellparameter der Ziel-Patientenpopulation zu erlernen. Zur Aktualisierung des Modells erfordert dieser Ansatz lediglich zusammenfassende Informationen der individuellen Patientendaten, was eine Umsetzung über verschiedene Versorgungszentren hinweg erlaubt. Die vorgeschlagenen Ansätze verbessern die derzeitigen MIPD-Ansätze erheblich, wobei neue Trends in der Gesundheitsversorgung und Aspekte der praktischen Anwendbarkeit berücksichtigt werden. Damit stellen sie einen Fortschritt in Richtung einer fundierteren klinischen Entscheidungsfindung dar. KW - data assimilation KW - Datenassimilation KW - reinforcement learning KW - model-informed precision dosing KW - pharmacometrics KW - oncology KW - modellinformierte Präzisionsdosierung KW - Onkologie KW - Pharmakometrie KW - Reinforcement Learning Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-515870 ER - TY - THES A1 - Zhelavskaya, Irina S. T1 - Modeling of the Plasmasphere Dynamics T1 - Modellierung der Plasmasphärendynamik N2 - The plasmasphere is a dynamic region of cold, dense plasma surrounding the Earth. Its shape and size are highly susceptible to variations in solar and geomagnetic conditions. Having an accurate model of plasma density in the plasmasphere is important for GNSS navigation and for predicting hazardous effects of radiation in space on spacecraft. The distribution of cold plasma and its dynamic dependence on solar wind and geomagnetic conditions remain, however, poorly quantified. Existing empirical models of plasma density tend to be oversimplified as they are based on statistical averages over static parameters. Understanding the global dynamics of the plasmasphere using observations from space remains a challenge, as existing density measurements are sparse and limited to locations where satellites can provide in-situ observations. In this dissertation, we demonstrate how such sparse electron density measurements can be used to reconstruct the global electron density distribution in the plasmasphere and capture its dynamic dependence on solar wind and geomagnetic conditions. First, we develop an automated algorithm to determine the electron density from in-situ measurements of the electric field on the Van Allen Probes spacecraft. In particular, we design a neural network to infer the upper hybrid resonance frequency from the dynamic spectrograms obtained with the Electric and Magnetic Field Instrument Suite and Integrated Science (EMFISIS) instrumentation suite, which is then used to calculate the electron number density. The developed Neural-network-based Upper hybrid Resonance Determination (NURD) algorithm is applied to more than four years of EMFISIS measurements to produce the publicly available electron density data set. We utilize the obtained electron density data set to develop a new global model of plasma density by employing a neural network-based modeling approach. In addition to the location, the model takes the time history of geomagnetic indices and location as inputs, and produces electron density in the equatorial plane as an output. It is extensively validated using in-situ density measurements from the Van Allen Probes mission, and also by comparing the predicted global evolution of the plasmasphere with the global IMAGE EUV images of He+ distribution. The model successfully reproduces erosion of the plasmasphere on the night side as well as plume formation and evolution, and agrees well with data. The performance of neural networks strongly depends on the availability of training data, which is limited during intervals of high geomagnetic activity. In order to provide reliable density predictions during such intervals, we can employ physics-based modeling. We develop a new approach for optimally combining the neural network- and physics-based models of the plasmasphere by means of data assimilation. The developed approach utilizes advantages of both neural network- and physics-based modeling and produces reliable global plasma density reconstructions for quiet, disturbed, and extreme geomagnetic conditions. Finally, we extend the developed machine learning-based tools and apply them to another important problem in the field of space weather, the prediction of the geomagnetic index Kp. The Kp index is one of the most widely used indicators for space weather alerts and serves as input to various models, such as for the thermosphere, the radiation belts and the plasmasphere. It is therefore crucial to predict the Kp index accurately. Previous work in this area has mostly employed artificial neural networks to nowcast and make short-term predictions of Kp, basing their inferences on the recent history of Kp and solar wind measurements at L1. We analyze how the performance of neural networks compares to other machine learning algorithms for nowcasting and forecasting Kp for up to 12 hours ahead. Additionally, we investigate several machine learning and information theory methods for selecting the optimal inputs to a predictive model of Kp. The developed tools for feature selection can also be applied to other problems in space physics in order to reduce the input dimensionality and identify the most important drivers. Research outlined in this dissertation clearly demonstrates that machine learning tools can be used to develop empirical models from sparse data and also can be used to understand the underlying physical processes. Combining machine learning, physics-based modeling and data assimilation allows us to develop novel methods benefiting from these different approaches. N2 - Die Plasmasphäre ist eine die Erde umgebende dynamische Region aus kaltem, dichtem Plasma. Ihre Form und Größe sind sehr anfällig für Schwankungen der solaren und geomagnetischen Bedingungen. Ein präzises Modell der Plasmadichte in der Plasmasphäre ist wichtig für die GNSS-Navigation und für die Vorhersage gefährlicher Auswirkungen der kosmischen Strahlung auf Raumfahrzeuge. Die Verteilung des kalten Plasmas und seine dynamische Abhängigkeit vom Sonnenwind und den geomagnetischen Bedingungen sind jedoch nach wie vor nur unzureichend quantifiziert. Bestehende empirische Modelle der Plasmadichte sind in der Regel zu stark vereinfacht, da sie auf statistischen Durchschnittswerten statischer Parameter basieren. Das Verständnis der globalen Dynamik der Plasmasphäre anhand von Beobachtungen aus dem Weltraum bleibt eine Herausforderung, da vorhandene Dichtemessungen spärlich sind und sich auf Orte beschränken, an denen Satelliten In-situ-Beobachtungen liefern können. In dieser Dissertation zeigen wir, wie solche spärlichen Elektronendichtemessungen verwendet werden können, um die globale Elektronendichteverteilung in der Plasmasphäre zu rekonstruieren und ihre dynamische Abhängigkeit vom Sonnenwind und den geomagnetischen Bedingungen zu erfassen. Zunächst entwickeln wir einen automatisierten Algorithmus zur Bestimmung der Elektronendichte aus In-situ-Messungen des elektrischen Feldes der Van Allen Probes Raumsonden. Insbesondere entwerfen wir ein neuronales Netzwerk, um die obere Hybridresonanzfrequenz aus den dynamischen Spektrogrammen abzuleiten, die wir durch die Instrumentensuite „Electric and Magnetic Field Instrument Suite“ (EMFISIS) erhielten, welche dann zur Berechnung der Elektronenzahldichte verwendet wird. Der entwickelte „Neural-network-based Upper Hybrid Resonance Determination“ (NURD)-Algorithmus wird auf mehr als vier Jahre der EMFISIS-Messungen angewendet, um den öffentlich verfügbaren Elektronendichte-Datensatz zu erstellen. Wir verwenden den erhaltenen Elektronendichte-Datensatz, um ein neues globales Modell der Plasmadichte zu entwickeln, indem wir einen auf einem neuronalen Netzwerk basierenden Modellierungsansatz verwenden. Zusätzlich zum Ort nimmt das Modell den zeitlichen Verlauf der geomagnetischen Indizes und des Ortes als Eingabe und erzeugt als Ausgabe die Elektronendichte in der äquatorialebene. Dies wird ausführlich anhand von In-situ-Dichtemessungen der Van Allen Probes-Mission und durch den Vergleich der vom Modell vorhergesagten globalen Entwicklung der Plasmasphäre mit den globalen IMAGE EUV-Bildern der He+ -Verteilung validiert. Das Modell reproduziert erfolgreich die Erosion der Plasmasphäre auf der Nachtseite sowie die Bildung und Entwicklung von Fahnen und stimmt gut mit den Daten überein. Die Leistung neuronaler Netze hängt stark von der Verfügbarkeit von Trainingsdaten ab, die für Intervalle hoher geomagnetischer Aktivität nur spärlich vorhanden sind. Um zuverlässige Dichtevorhersagen während solcher Intervalle zu liefern, können wir eine physikalische Modellierung verwenden. Wir entwickeln einen neuen Ansatz zur optimalen Kombination der neuronalen Netzwerk- und physikbasierenden Modelle der Plasmasphäre mittels Datenassimilation. Der entwickelte Ansatz nutzt sowohl die Vorteile neuronaler Netze als auch die physikalischen Modellierung und liefert zuverlässige Rekonstruktionen der globalen Plasmadichte für ruhige, gestörte und extreme geomagnetische Bedingungen. Schließlich erweitern wir die entwickelten auf maschinellem Lernen basierten Werkzeuge und wenden sie auf ein weiteres wichtiges Problem im Bereich des Weltraumwetters an, die Vorhersage des geomagnetischen Index Kp. Der Kp-Index ist einer der am häufigsten verwendeten Indikatoren für Weltraumwetterwarnungen und dient als Eingabe für verschiedene Modelle, z.B. für die Thermosphäre, die Strahlungsgürtel und die Plasmasphäre. Es ist daher wichtig, den Kp-Index genau vorherzusagen. Frühere Arbeiten in diesem Bereich verwendeten hauptsächlich künstliche neuronale Netze, um Kurzzeit-Kp-Vorhersagen zu treffen, wobei deren Schlussfolgerungen auf der jüngsten Vergangenheit von Kp- und Sonnenwindmessungen am L1-Punkt beruhten. Wir analysieren, wie sich die Leistung neuronaler Netze im Vergleich zu anderen Algorithmen für maschinelles Lernen verhält, um kurz- und längerfristige Kp-Voraussagen von bis zu 12 Stunden treffen zu können. Zusätzlich untersuchen wir verschiedene Methoden des maschinellen Lernens und der Informationstheorie zur Auswahl der optimalen Eingaben für ein Vorhersagemodell von Kp. Die entwickelten Werkzeuge zur Merkmalsauswahl können auch auf andere Probleme in der Weltraumphysik angewendet werden, um die Eingabedimensionalität zu reduzieren und die wichtigsten Treiber zu identifizieren. Die in dieser Dissertation skizzierten Untersuchungen zeigen deutlich, dass Werkzeuge für maschinelles Lernen sowohl zur Entwicklung empirischer Modelle aus spärlichen Daten als auch zum Verstehen zugrunde liegender physikalischer Prozesse genutzt werden können. Die Kombination von maschinellem Lernen, physikbasierter Modellierung und Datenassimilation ermöglicht es uns, kombinierte Methoden zu entwickeln, die von unterschiedlichen Ansätzen profitieren. KW - Plasmasphere KW - Inner magnetosphere KW - Neural networks KW - Machine learning KW - Modeling KW - Kp index KW - Geomagnetic activity KW - Data assimilation KW - Validation KW - IMAGE EUV KW - Kalman filter KW - Plasmasphäre KW - Innere Magnetosphäre KW - Neuronale Netze KW - Maschinelles Lernen KW - Modellieren KW - Forecasting KW - Kp-Index KW - Geomagnetische Aktivität KW - Datenassimilation KW - Validierung KW - Kalman Filter KW - Prognose Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-482433 ER - TY - THES A1 - Aseev, Nikita A. T1 - Modeling and understanding dynamics of charged particles in the Earth's inner magnetosphere T1 - Modellierung und Untersuchung der Dynamik geladener Teilchen in der inneren Magnetosphäre der Erde N2 - The Earth's inner magnetosphere is a very dynamic system, mostly driven by the external solar wind forcing exerted upon the magnetic field of our planet. Disturbances in the solar wind, such as coronal mass ejections and co-rotating interaction regions, cause geomagnetic storms, which lead to prominent changes in charged particle populations of the inner magnetosphere - the plasmasphere, ring current, and radiation belts. Satellites operating in the regions of elevated energetic and relativistic electron fluxes can be damaged by deep dielectric or surface charging during severe space weather events. Predicting the dynamics of the charged particles and mitigating their effects on the infrastructure is of particular importance, due to our increasing reliance on space technologies. The dynamics of particles in the plasmasphere, ring current, and radiation belts are strongly coupled by means of collisions and collisionless interactions with electromagnetic fields induced by the motion of charged particles. Multidimensional numerical models simplify the treatment of transport, acceleration, and loss processes of these particles, and allow us to predict how the near-Earth space environment responds to solar storms. The models inevitably rely on a number of simplifications and assumptions that affect model accuracy and complicate the interpretation of the results. In this dissertation, we quantify the processes that control electron dynamics in the inner magnetosphere, paying particular attention to the uncertainties of the employed numerical codes and tools. We use a set of convenient analytical solutions for advection and diffusion equations to test the accuracy and stability of the four-dimensional Versatile Electron Radiation Belt (VERB-4D) code. We show that numerical schemes implemented in the code converge to the analytical solutions and that the VERB-4D code demonstrates stable behavior independent of the assumed time step. The order of the numerical scheme for the convection equation is demonstrated to affect results of ring current and radiation belt simulations, and it is crucially important to use high-order numerical schemes to decrease numerical errors in the model. Using the thoroughly tested VERB-4D code, we model the dynamics of the ring current electrons during the 17 March 2013 storm. The discrepancies between the model and observations above 4.5 Earth's radii can be explained by uncertainties in the outer boundary conditions. Simulation results indicate that the electrons were transported from the geostationary orbit towards the Earth by the global-scale electric and magnetic fields. We investigate how simulation results depend on the input models and parameters. The model is shown to be particularly sensitive to the global electric field and electron lifetimes below 4.5 Earth's radii. The effects of radial diffusion and subauroral polarization streams are also quantified. We developed a data-assimilative code that blends together a convection model of energetic electron transport and loss and Van Allen Probes satellite data by means of the Kalman filter. We show that the Kalman filter can correct model uncertainties in the convection electric field, electron lifetimes, and boundary conditions. It is also demonstrated how the innovation vector - the difference between observations and model prediction - can be used to identify physical processes missing in the model of energetic electron dynamics. We computed radial profiles of phase space density of ultrarelativistic electrons, using Van Allen Probes measurements. We analyze the shape of the profiles during geomagnetically quiet and disturbed times and show that the formation of new local minimums in the radial profiles coincides with the ground observations of electromagnetic ion-cyclotron (EMIC) waves. This correlation indicates that EMIC waves are responsible for the loss of ultrarelativistic electrons from the heart of the outer radiation belt into the Earth's atmosphere. N2 - Die innere Magnetosphäre der Erde ist ein sehr dynamisches System, das hauptsächlich vom äußeren Sonnenwind beeinflusst wird, der auf das Magnetfeld unseres Planeten einwirkt. Störungen im Sonnenwind, wie z.B. koronale Massenauswürfe und sogenannte Korotierende Wechselwirkungsbereiche, verursachen geomagnetische Stürme, die zu deutlichen Veränderungen der Populationen geladener Teilchen in der inneren Magnetosphäre führen - Plasmasphäre, Ringstrom und Strahlungsgürtel. Satelliten, die in Regionen mit erhöhten energetischen und relativistischen Elektronenflüssen betrieben werden, können durch tiefe dielektrische Ladung oder Oberflächenladungen bei schweren Weltraumwetterereignissen beschädigt werden. Die Vorhersage der Dynamik der geladenen Teilchen und die Abschwächung ihrer Auswirkungen auf die Infrastruktur sind heutzutage von besonderer Bedeutung, insbesondere aufgrund unserer zunehmenden Abhängigkeit von Weltraumtechnologien. Die Dynamik von Teilchen in der Plasmasphäre, des Ringstrom und in den Strahlungsgürteln sind durch Kollisionen und kollisionsfreie Wechselwirkungen mit elektromagnetischen Feldern, die durch die Bewegung geladener Teilchen induziert werden, stark gekoppelt. Mehrdimensionale numerische Modelle vereinfachen die Betrachtung von Transport-, Beschleunigungs- und Verlustprozessen dieser Partikel und ermöglichen es uns, vorherzusagen, wie die erdnahe Weltraumumgebung auf Sonnenstürme reagiert. Die Modelle beruhen zwangsläufig auf einer Reihe von Vereinfachungen und Voraussetzungen, die sich auf die Modellgenauigkeit auswirken und die Interpretation der Ergebnisse erschweren. In dieser Dissertation quantifizieren wir die Prozesse, die die Dynamik der Elektronen in der inneren Magnetosphäre steuern. Dabei richten wir den Fokus insbesondere auch auf die Unsicherheiten der verwendeten numerischen Codes. Wir verwenden eine Reihe praktischer analytischer Lösungen für Advektions- und Diffusionsgleichungen, um die Genauigkeit und Stabilität des 4-dimensionalen ''Versatile Electron Radiation Belt'' Codes (VERB-4D Code) zu testen. Wir zeigen, dass die im Code implementierten numerischen Schemata zu den analytischen Lösungen konvergieren und der Code sich unabhängig vom angenommenen Zeitschritt stabil verhält. Wir demonstrieren, wie die Genauigkeit des numerischen Schemas für die Konvektionsgleichung die Ergebnisse von Ringstrom- und Strahlungsgürtelsimulationen beeinflussen kann, und dass es von entscheidender Beteutung ist, numerische Schemata höherer Ordnung zu verwenden, um numerische Fehler im Modell zu reduzieren. Mit dem ausführlich getesteten VERB-4D Code modellieren wir die Dynamik der Ringstromelektronen während des Sturms vom 17. März 2013. Wir zeigen, dass die Diskrepanzen zwischen dem Modell und Beobachtungen oberhalb von 4.5 Erdradien durch Unsicherheiten in den äußeren Randbedingungen erklärt werden können und dass die Elektronen durch die globalen elektrischen und magnetischen Felder von der geostationäre Umlaufbahn zur Erde transportiert wurden. Wir untersuchen weiterhin, wie die Simulationsergebnisse von den Eingabemodellen und Parametern abhängen. Wir zeigen, dass das Modell besonders empfindlich für das globale elektrische Feld und die Lebensdauer der Elektronen unterhalb von 4.5 Erdradien ist. Außerdem quantifizieren wir auch die Auswirkungen von radialer Diffusion und subauroralen Polarisationsströmen. Wir haben einen datenassimilativen Code entwickelt, der mithilfe des Kalman-Filters ein Konvektionsmodell für den Transport und den Verlust energetischer Elektronen mit den Satellitendaten der Van Allen Probes kombiniert. Wir zeigen, dass die Verwendung eines Kalman-Filters Modellunsicherheiten im elektrischen Konvektionsfeld, in der Lebensdauer der Elektronen und in den Randbedingungen korrigieren kann. Weiterhin zeigen wir, wie der Innovationsvektor - die Differenz zwischen Beobachtungen und Modellvorhersagen - verwendet werden kann, um physikalische Prozesse zu identifizieren, die im Modell der Dynamik der energetischen Elektronen fehlen. Außerdem berechnen wir radiale Profile der Phasenraumdichte ultrarelativistischer Elektronen mithilfe von Van Allen Probes-Messungen. Wir analysieren die Form der Profile und zeigen, dass die Entstehung neuer lokaler Minima in den radialen Profilen mit den Bodenbeobachtungen von EMIC-Wellen übereinstimmt. Diese Korrelation legt nahe, dass EMIC-Wellen für den Verlust ultrarelativistischer Elektronen vom Herzen des äußeren Strahlungsgürtels in die Erdatmosphäre verantwortlich sind. KW - ring current electrons KW - radiation belts KW - mathematical modeling KW - wave-particle interactions KW - data assimilation KW - Ringstromelektronen KW - Strahlungsgürtel KW - mathematische Modellierung KW - Wellen-Teilchen Wechselwirkungen KW - Datenassimilation Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-479211 ER -