TY - THES A1 - Grewe, Sina T1 - Hydro- and biogeochemical investigations of lake sediments in the Kenyan Rift Valley T1 - Hydro- und biogeochemische Untersuchungen von Seesedimenten aus dem Kenianischen Rift Valley N2 - Die Seen im kenianischen Riftsystem bieten die einmalige Gelegenheit eine große Bandbreite an hydrochemischen Umweltbedingungen zu studieren, die von Süßwasserseen bis hin zu hochsalinen und alkalinen Seen reichen. Da wenig über die hydro- und biogeochemischen Bedingungen in den darunterliegenden Seesedimenten bekannt ist, war es das Ziel dieser Arbeit, bereits existierende Datensätze mit Daten aus der Porenwasser- und Biomarker-Analyse zu erweitern. Zusätzlich wurden reduzierte Schwefelkomponenten und Sulfatreduktionsraten in den Sedimenten bestimmt. Mit den neu gewonnenen Daten wurde der anthropogene und mikrobielle Einfluss auf die Seesedimente untersucht sowie der Einfluss der Wasserchemie auf den Abbau und den Erhalt von organischem Material im Sediment. Zu den untersuchten Seen gehörten: Logipi, Eight (ein kleiner Kratersee in der Region Kangirinyang), Baringo, Bogoria, Naivasha, Oloiden und Sonachi. Die Biomarker-Zusammensetzungen in den untersuchten Seesedimenten waren ähnlich; allerdings gab es einige Unterschiede zwischen den salinen Seen und den Süßwasserseen. Einer dieser Unterschiede war das Vorkommen eines mit β-Carotin verwandten Moleküls, das nur in den salinen Seen gefunden wurde. Dieses Molekül stammt wahrscheinlich von Cyanobakterien, Einzellern die in großer Anzahl in salinen Seen vorkommen. In den beiden Süßwasserseen wurde Stigmasterol gefunden, ein für Süßwasseralgen charakteristisches Sterol. In dieser Studie hat sich gezeigt, dass Bogoria und Sonachi für Umweltrekonstruktionen mit Biomarkern besonders gut geeignet sind, da die Abwesenheit von Sauerstoff an deren Seegründen den Abbau von organischem Material verlangsamt. Andere Seen, wie zum Beispiel Naivasha, sind aufgrund des großen anthropogenen Einflusses weniger gut für solche Rekonstruktionen geeignet. Die Biomarker-Analyse bot jedoch die Möglichkeit, den menschlichen Einfluss auf den See zu studieren. Desweiteren zeigte diese Studie, dass sich Horizonte mit einem hohen Anteil an elementarem Schwefel als temporale Marker nutzen lassen. Diese Horizonte wurden zu einer Zeit abgelagert, als die Wasserpegel sehr niedrig waren. Der Schwefel wurde von Mikroorganismen abgelagert, die zu anoxygener Photosynthese oder Sulfidoxidation fähig sind. N2 - The lakes in the Kenyan Rift Valley offer the unique opportunity to study a wide range of hydrochemical environmental conditions, ranging from freshwater to highly saline and alkaline lakes. Because little is known about the hydro- and biogeochemical conditions in the underlying lake sediments, it was the aim of this study to extend the already existing data sets with data from porewater and biomarker analyses. Additionally, reduced sulphur compounds and sulphate reduction rates in the sediment were determined. The new data was used to examine the anthropogenic and microbial influence on the lakes sediments as well as the influence of the water chemistry on the degradation and preservation of organic matter in the sediment column. The lakes discussed in this study are: Logipi, Eight (a small crater lake in the region of Kangirinyang), Baringo, Bogoria, Naivasha, Oloiden, and Sonachi. The biomarker compositions were similar in all studied lake sediments; nevertheless, there were some differences between the saline and freshwater lakes. One of those differences is the occurrence of a molecule related to β-carotene, which was only found in the saline lakes. This molecule most likely originates from cyanobacteria, single-celled organisms which are commonly found in saline lakes. In the two freshwater lakes, stigmasterol, a sterol characteristic for freshwater algae, was found. In this study, it was shown that Lakes Bogoria and Sonachi can be used for environmental reconstructions with biomarkers, because the absence of oxygen at the lake bottoms slowed the degradation process. Other lakes, like for example Lake Naivasha, cannot be used for such reconstructions, because of the large anthropogenic influence. But the biomarkers proved to be a useful tool to study those anthropogenic influences. Additionally, it was observed that horizons with a high concentration of elemental sulphur can be used as temporal markers. Those horizons were deposited during times when the lake levels were very low. The sulphur was deposited by microorganisms which are capable of anoxygenic photosynthesis or sulphide oxidation. KW - Ostafrikansches Rift KW - saline Seen KW - Biomarker KW - Umweltrekonstruktion KW - Sulfatreduktion KW - Seesediment KW - East African Rift KW - saline lakes KW - biomarker KW - environmental reconstruction KW - sulphate reduction KW - lake sediment Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-98342 ER - TY - THES A1 - Kristen, Iris T1 - Investigations on rainfall variability during the late Quaternary based on geochemical analyses of lake sediments from tropical and subtropical southern Africa T1 - Untersuchungen zur Niederschlagsvariabilität im tropischen und subtropischen Afrika während des späten Quartärs auf der Basis geochemischer Analysen an Seesedimenten N2 - This thesis presents investigations on sediments from two African lakes which have been recording changes in their surrounding environmental and climate conditions since more than 200,000 years. Focus of this work is the time of the last Glacial and the Holocene (the last ~100,000 years before present [in the following 100 kyr BP]). One important precondition for this kind of research is a good understanding of the present ecosystems in and around the lakes and of the sediment formation under modern climate conditions. Both studies therefore include investigations on the modern environment (including organisms, soils, rocks, lake water and sediments). A 90 m long sediment sequence was investigated from Lake Tswaing (north-eastern South Africa) using geochemical analyses. These investigations document alternating periods of high detrital input and low (especially autochthonous) organic matter content and periods of low detrital input, carbonatic or evaporitic sedimentation and high autochthonous organic matter content. These alternations are interpreted as changes between relatively humid and arid conditions, respectively. Before c. 75 kyr BP, they seem to follow changes in local insolation whereas afterwards they appear to be acyclic and are probably caused by changes in ocean circulation and/or in the mean position of the Inter-Tropical Convergence Zone (ITCZ). Today, these factors have main influence on precipitation in this area where rainfall occurs almost exclusively during austral summer. All modern organisms were analysed for their biomarker and bulk organic and compound-specific stable carbon isotope composition. The same investigations on sediments from the modern lake floor document the mixed input of the investigated individual organisms and reveal additional influences by methanotrophic bacteria. A comparison of modern sediment characteristics with those of sediments covering the time 14 to 2 kyr BP shows changes in the productivity of the lake and the surrounding vegetation which are best explained by changes in hydrology. More humid conditions are indicated for times older than 10 kyr BP and younger than 7.5 kyr BP, whereas arid conditions prevailed in between. These observations agree with the results from sediment composition and indications from other climate archives nearby. The second lake study deals with Lake Challa, a small, deep crater lake on the foot of Mount Kilimanjaro. In this lake form mm-scale laminated sediments which were analyses with micro-XRF scanning for changes in the element composition. By comparing these results with investigations on thin sections, results from ongoing sediment trap studies, meteorological data, and investigations on the surrounding rocks and soils, I develop a model for seasonal variability in the limnology and sedimentation of Lake Challa. The lake appears to be stratified during the warm rain seasons (October – December and March – May) during which detrital material is delivered to the lake and carbonates precipitate. On the lake floor forms a dark lamina with high contents of Fe and Ti and high Ca/Al and low Mn/Fe ratios. Diatoms bloom during the cool and windy season (June – September) when mixing down to c. 60 m depth provides easily bio-available nutrients. Contemporaneously, Fe and Mn-oxides are precipitating which cause high Mn/Fe ratios in the light diatom-rich laminae of the sediments. Trends in the Mn/Fe ratio of the sediments are interpreted to reflect changes in the intensity or duration of seasonal mixing in Lake Challa. This interpretation is supported by parallel changes in the organic matter and biogenic silica content observed in the 22 m long profile recovered from Lake Challa. This covers the time of the last 25 kyr BP. It documents a transition around 16 kyr BP from relatively well-mixed conditions with high detrital input during glacial times to stronger stratified conditions which are probably related to increasing lake levels in Challa and generally more humid conditions in East Africa. Intensified mixing is recorded for the time of the Younger Dryas and the period between 11.4 and 10.7 kyr BP. For these periods, reduced intensity of the SW monsoon and intensified NE monsoon are reported from archives of the Indian-Asian Monsoon region, arguing for the latter as a probable source for wind mixing in Lake Challa. This connection is probably also responsible for contemporaneous events in the Mn/Fe ratios of the Lake Challa sediments and in other records of northern hemisphere monsoon intensity during the Holocene and underlines the close interaction of global low latitude atmospheric circulation. N2 - In dieser Arbeit werden Ergebnisse von Untersuchungen an den Sedimenten zweier afrikanischer Seen vorgestellt, die ein Archiv für Klimaveränderungen über einen Zeitraum von mehr als 200.000 Jahren darstellen. Der Schwerpunkt liegt in dieser Arbeit auf dem letzten Glazial und dem Holozän (ca. 100.000 Jahre vor heute [nachfolgend als 100 kyr BP bezeichnet] bis heute). Grundlegende Voraussetzung für solche Studien ist ein gutes Verständnis der Ökosysteme in und um den See, sowie des gegenwärtigen Sedimentationsgeschehens. Deswegen beinhalten beide Seestudien Untersuchungen der heutigen Organismen, Böden, Gesteine, Wasserchemie und Sedimentablagerungen. Im Tswaing-See im nordöstlichen Südafrika wurden anhand eines 90 m langen Sedimentprofils Studien zur Sedimentzusammensetzung und Untersuchungen der Zusammensetzung und Qualität des organischen Materials durchgeführt. Sie zeigen einen Wechsel zwischen Phasen hohen detritischen Eintrags, während derer v.a. kaum autochthones organisches Material im See erhalten blieb, mit Phasen geringen Eintrags und dafür karbonatischer oder evaporitischer Sedimentation, die hohe Gehalte v.a. autochthonen organischen Materials aufweisen. Diese Phasen werden als relativ feuchte bzw. trockene Perioden interpretiert und folgen bis vor ca. 75 kyr BP Schwankungen der lokalen solaren Einstrahlung. Dieser Einfluss nimmt nach 75 kyr BP ab und azyklische feuchte Phasen werden beobachtet. Mögliche Ursachen sind Veränderungen in der ozeanischen Zirkulation und Verschiebungen in der Lage der Innertropischen Konvergenzzone (ITCZ); beides sind auch heute Haupteinflussfaktoren auf die Niederschläge in der Region. Die heute lebenden Organismen des Tswaing-Kraters wurden mittels Analysen der Biomarkerzusammensetzung und der Kohlenstoffisotopie charakterisiert und ihr Einfluss auf die heutigen Seeablagerungen untersucht. Dabei konnten zusätzlich Indikatoren für die Aktivität methanotropher Bakterien nachgewiesen werden. Der Vergleich heutiger Sedimente mit denen des Zeitraumes 14 bis 2 kyr BP zeigt deutliche Veränderungen sowohl in der Zusammensetzung, als auch in der Kohlenstoffisotopie der Biomarker, die mit Veränderungen in der Hydrologie erklärt werden können. Die gefundenen Hinweise auf feuchtere Bedingungen im Zeitraum älter als 10 kyr BP, für trockenere Verhältnissen zwischen 10 und 7.5 kyr BP und für die nachfolgende Wiederzunahme an Feuchtigkeit werden durch die sedimentologischen Ergebnisse unterstützt. Objekt der zweiten Seestudie ist der Challa-See am Fuß des Kilimanjaro. Hier werden heute im mm-Maßstab laminierte Sedimente gebildet, die mit Mikro-XRF-scanning auf Veränderungen in der Elementzusammensetzung untersucht wurden. Zusammen mit Untersuchungen der Mikrofazies und im Vergleich mit ersten Ergebnissen noch laufender Sedimentfallenstudien, mit meteorologischen Daten und Analysen des Umgebungsgesteins werden die saisonalen Veränderungen in der Temperaturverteilung, der Durchmischungstiefe, dem detritischen Eintrag und der Bioproduktivität des Sees in den Sedimenten nachvollziehbar. Der See ist in den feucht-warmen Perioden von Oktober bis Dezember und von März bis Mai stratifiziert. Während dieser Zeit erfolgt der Eintrag detritischen Materials und Kalziumkarbonat fällt aus; eine dunkle Lage mit hohen Gehalten an Fe und Ti und mit hohen Ca/Al- und niedrigen Mn/Fe-Verhältnissen bildet sich am Boden des Sees. Diatomeen blühen während der kühlen, windigen Periode von Juni bis September, wenn die Durchmischung bis auf etwa 60 m Tiefe Nährstoffe verfügbar macht. Die Ausfällung von Fe- und Mn-oxiden sorgt für hohe Mn/Fe-Verhältnisse; es bildet sich eine helle Lage auf dem Sediment. Trends im Mn/Fe-Verhältnis werden als Signal für Veränderungen in der Intensität oder Dauer der saisonalen Durchmischung interpretiert. Dies wird unterstützt durch parallele Trends im Gehalt an organischem Material und an biogenem Silizium, wie durch Analysen an einem 22 m langen Bohrkern gezeigt werden kann. Nach gut durchmischten und von erhöhtem Eintrag von außen geprägten Verhältnissen während des letzten Glazials erfolgt gegen 16 kyr BP ein Übergang zu stärker stratifizierten Bedingungen. Diese korrespondieren mit einem steigenden Seespiegel und verbreiteten Hinweisen auf feuchte Bedingungen im tropischen Ostafrika. Stärkere Durchmischung herrschte während der Jüngeren Dryas und von 11.4 bis 10.7 kyr BP. Diese Perioden entsprechen Zeiten verringerter Südwest- und vermutlich verstärkter Nordostmonsunintensität im Bereich des Indisch-Asiatischen Monsuns und spiegeln eine global beobachtete südliche Verschiebung der ITCZ wider. Nach einer kurzen stabilen, feuchten Phase im frühen Holozän nimmt die Durchmischung des Sees im Verlauf des Holozän wieder zu. Abrupte Ereignisse während des Holozän scheinen im Challa-See zeitgleich mit Veränderungen der Monsunintensität der Nordhemisphäre aufzutreten und bezeugen die starke klimatische Kopplung der niederen Breiten in globalem Maßstab. KW - Paläoklima KW - Afrika KW - Monsun KW - Seedurchmischung KW - Seesedimente KW - Biomarker KW - Analyse komponentenspezifischer Kohlenstoffisotope KW - Alkenone KW - XRF KW - palaeoclimate KW - Africa KW - monsoon KW - lake mixing KW - lake sediments KW - biomarker KW - compound-specific stable carbon isotope analyses KW - alkenones KW - XRF Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-32547 ER - TY - THES A1 - Ma, Lan T1 - Mercaptursäure und Nukleosidaddukt im Harn als Biomarker in 1-Hydroxymethylpyren-exponierten Ratten N2 - 1-Methylpyren (MP) ist hepatokanzerogen in neugeborenen männlichen Mäusen. Durch Hydroxylierung an der benzylischen Stelle und anschließende Sulfonierung wird MP zu DNA-reaktivem 1-Sulfooxymethylpyren (SMP) aktiviert. In der Ratte führt die Exposition des benzylischen Alkohols, 1-Hydroxymethylpyren (HMP), zur DNA-Adduktbildung in verschiedenen Geweben. Eventuelle Konsequenz der Toxifizierung ist die Ausscheidung entsprechender Mercaptursäure und Nukleosidaddukt im Harn, welche aufgrund ihrer Herkunft als Biomarker eignen könnten. In dieser Arbeit wird die Ausscheidung der Mercaptursäure und des N2-Desoxyguanosinadduktes in HMP-exponierten Ratten untersucht. Nach der Applikation von HMP bzw. MP wurden weniger als 1 % der Dosis als MPMA über Urin und Faeces ausgeschieden (0 - 48 h). Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich in den ersten 24 h nach der Applikation. MPdG konnte weder in Urin noch in Faeces der HMP-behandelten Tieren identifiziert werden. Nach direkter SMP-Applikation wurde MPdG nur in sehr geringe Menge (weniger als 0,9 ppm in 12 h) im Urin gefunden. Aufgrund der geringen Menge eignet sich MPdG nicht als Biomarker. MPMA dagegen, lässt sich analytisch gut erfassen. Es sollte daher untersucht werden, ob MPMA die Toxifizierung des HMP wiederspiegelt. Die Voraussetzung dafür ist die Kenntnisse über das Metabolismusmuster von HMP. Es wurde daher umfassende Untersuchungen zum Metabolismus des HMP durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass mehr als 80 % der Metaboiten in ihrer oxidierten Form (PCS, deren Glucuronsäure-Konjugate sowie phenolische Sulfatester der PCS) ausgeschieden wurden. Demnach spielt die Oxidation des HMP zu PCS eine sehr wichtige Rolle bei der Detoxifizierung und Ausscheidung von HMP. Ferne konnte nachgewiesen werden, dass die Enzyme Alkohol- und Aldehyd-Dehydrogenase an der Oxidation von HMP beteiligt waren. Die Inhibitoren Disulfiram und Ethanol der o. g. Enzyme wurde daher zur Modulation der Detoxifizierung in vivo eingesetzt. Die Veränderungen in der Toxifizierung von HMP zu SMP wurden durch die SMP-Konzentration im Plasma, die DNA-Addukthäufigkeit und die MPMA-Ausscheidung erfasst. Die Vorbehandlung von Disulfiram und Ethanol führte zu tendentielle Erhöhung der SMP-Konzentration im Plasma, DNA-Addukthäufigkeit in der Leber und die MPMA-Ausscheidung. Bemerkenswert ist jedoch, dass bereits eine Dosis von 0,2 g Ethanol/kg Körpermasse bereits zu statistisch signifikanten Erhöhungen der MPMA-Ausscheidung bei weiblichen Ratten. N2 - 1-Methylpyrene is hepatocarcinogenic in rodents. It is metabolized primarily to 1-hydroxymethylpyrene (HMP) by various cDNA-expressed rat and human cytochromes P450. HMP is activated to a highly reactive sulfuric acid ester, 1-sulfooxymethylpyrene (SMP), by sulphotransferases. In the rat, this activation pathway leads to the formation of DNA adducts in various tissues. Possible consequences of the toxification could be the excretion of the corresponding mercapturic acid and nucleosidadduct in urine and feces. Because of their origin, these substances should reflex the toxification process may be used as biomarkers. We investigate the excretion of 1-methylpyrenyl-mercapturic acid (MPMA) and the excretion of N2-(1-methylpyrenyl)-desoxyguanosin (MPdG) in urine and feces of HMP-treated rats. These studies showed that only a minor portion (< 1 %) of the administered dose of 1-HMP was excreted as mercapturic acid. MPdG could not be identified in urine and feces of HMP-treated rats. Treating rats with the active spieces sulfooxymethylpyrene, 0.9 ppm of the dose was found excreted within 12 h. I now investigated the alternative metabolic pathways of HMP. More than 50 % of the dose (administered intraperitoneally) was excreted as free 1-pyrenyl carboxylic acid and its glucuronic acid conjugate primarily in the urine. Other major urinary metabolites were phenolic sulpho conjugates of ring-oxidized 1-pyrenyl carboxylic acid (> 30 %). Minor metabolites were phenolic sulpho conjugates of HMP (< 5 %). The glucuronic acid conjugate of HMP was found in very small amounts. In total, > 80 % of the metabolites excreted were oxidized at the exocyclic carbon. This side-chain oxidation, probably catalyzed by alcohol and aldehyde dehydrogenases, appears to represent a detoxification pathway. Indeed, administration of ethanol shortly before the administration of HMP to rats increased the levels of SMP detected in blood, of DNA adducts formed in tissues and of mercapturic acid excreted. These effects were observed even at very low dose levels of ethanol (0.2 g per kg body weight). Similar effects were shown after administration of Disulfiram, an inhibitor of aldehyde dehydrogenase. KW - 1-Hydroxymethylpyren KW - Metabolismus KW - Mercaptursäure KW - Nukleosidaddukt KW - Ethanol KW - Biomarker KW - 1-hydroxymethylpyrene KW - metablism KW - mercapturic acid KW - nucleosidadduct KW - ethanol KW - biomarker Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-0000351 ER - TY - THES A1 - Kochlik, Bastian Max T1 - Relevance of biomarkers for the diagnosis of the frailty syndrome T1 - Die Bedeutung von Biomarkern für die Diagnose des Frailty-Syndroms BT - focus on parameters of muscle protein turnover, micronutrients and oxidative stress BT - 3-Methylhistidine, Mikronährstoffe und oxidativer Stress im Fokus N2 - Frailty and sarcopenia share some underlying characteristics like loss of muscle mass, low muscle strength, and low physical performance. Imaging parameters and functional examinations mainly assess frailty and sarcopenia criteria; however, these measures can have limitations in clinical settings. Therefore, finding suitable biomarkers that reflect a catabolic muscle state e.g. an elevated muscle protein turnover as suggested in frailty, are becoming more relevant concerning frailty diagnosis and risk assessment. 3-Methylhistidine (3-MH) and its ratios 3-MH-to-creatinine (3-MH/Crea) and 3 MH-to-estimated glomerular filtration rate (3-MH/eGFR) are under discussion as possible biomarkers for muscle protein turnover and might support the diagnosis of frailty. However, there is some skepticism about the reliability of 3-MH measures since confounders such as meat and fish intake might influence 3-MH plasma concentrations. Therefore, the influence of dietary habits and an intervention with white meat on plasma 3-MH was determined in young and healthy individuals. In another study, the cross-sectional associations of plasma 3-MH, 3-MH/Crea and 3-MH/eGFR with the frailty status (robust, pre-frail and frail) were investigated. Oxidative stress (OS) is a possible contributor to frailty development, and high OS levels as well as low micronutrient levels are associated with the frailty syndrome. However, data on simultaneous measures of OS biomarkers together with micronutrients are lacking in studies including frail, pre-frail and robust individuals. Therefore, cross-sectional associations of protein carbonyls (PrCarb), 3-nitrotyrosine (3-NT) and several micronutrients with the frailty status were determined. A validated UPLC-MS/MS (ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry) method for the simultaneous quantification of 3-MH and 1-MH (1 methylhistidine, as marker for meat and fish consumption) was presented and used for further analyses. Omnivores showed higher plasma 3-MH and 1-MH concentrations than vegetarians and a white meat intervention resulted in an increase in plasma 3-MH, 3 MH/Crea, 1-MH and 1-MH/Crea in omnivores. Elevated 3-MH and 3-MH/Crea levels declined significantly within 24 hours after this white meat intervention. Thus, 3-MH and 3-MH/Crea might be used as biomarker for muscle protein turnover when subjects did not consume meat 24 hours prior to blood samplings. Plasma 3-MH, 3-MH/Crea and 3-MH/eGFR were higher in frail individuals than in robust individuals. Additionally, these biomarkers were positively associated with frailty in linear regression models, and higher odds to be frail were found for every increase in 3 MH and 3-MH/eGFR quintile in multivariable logistic regression models adjusted for several confounders. This was the first study using 3-MH/eGFR and it is concluded that plasma 3-MH, 3-MH/Crea and 3-MH/eGFR might be used to identify frail individuals or individuals at higher risk to be frail, and that there might be threshold concentrations or ratios to support these diagnoses. Higher vitamin D3, lutein/zeaxanthin, γ-tocopherol, α-carotene, β-carotene, lycopene and β-cryptoxanthin concentrations and additionally lower PrCarb concentrations were found in robust compared to frail individuals in multivariate linear models. Frail subjects had higher odds to be in the lowest than in the highest tertile for vitamin D3 α-tocopherol, α-carotene, β-carotene, lycopene, lutein/zeaxanthin, and β cryptoxanthin, and had higher odds to be in the highest than in the lowest tertile for PrCarb than robust individuals in multivariate logistic regression models. Thus, a low micronutrient together with a high PrCarb status is associated with pre-frailty and frailty. N2 - Gebrechlichkeit (englisch: frailty) und Sarkopenie teilen einige zugrundeliegende Merkmale wie einen Verlust von Muskelmasse, eine geringe Muskelkraft und eine geringe körperliche Leistungsfähigkeit, welche durch einen erhöhten Muskelproteinumsatz entstehen können. Kriterien der Gebrechlichkeit und Sarkopenie werden hauptsächlich durch bildgebende Verfahren sowie funktionelle Untersuchungen gemessen, die in ihrer Durchführbarkeit im klinischen Alltag jedoch eingeschränkt sein können. Daher gewinnt das Finden geeigneter Biomarker zur Anzeige eines erhöhten Muskelproteinumsatzes (kataboler Muskelzustand) in Bezug auf Diagnose und Risikobewertung der Gebrechlichkeit zunehmend an Bedeutung. 3-Methylhistidin (3-MH) und die Verhältnisse 3-MH zu Kreatinin (3-MH/Crea) und 3-MH zu geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (3-MH/eGFR) werden als solche möglichen Biomarker diskutiert und könnten folglich die Diagnose und Risikobewertung von Gebrechlichkeit unterstützen. Es herrscht jedoch eine gewisse Skepsis hinsichtlich der Zuverlässigkeit von 3-MH-Messungen, da 3-MH-Plasmakonzentrationen durch Fleisch- und Fischaufnahme beeinflusst werden können. Daher wurde der Einfluss von Ernährungsgewohnheiten (Mischkost oder vegetarisch) und einer Intervention mit Hähnchenfleisch auf Plasma-3-MH bei jungen und gesunden Personen untersucht. In einer weiteren Studie wurden die Querschnittsassoziationen von 3-MH, 3-MH/Crea und 3-MH/eGFR im Plasma mit dem Frailty-Status (robust, pre-frail und frail) untersucht. Oxidativer Stress (OS) ist ein potentieller Faktor der zur Entwicklung von Gebrechlichkeit beiträgt, und sowohl hohe OS-Konzentrationen als auch niedrige Mikronährstoffkonzentrationen sind mit Gebrechlichkeit assoziiert. Daten zu simultanen Messungen von OS und Mikronährstoffen in Personen aller drei Frailty-Kategorien (robust, pre-frail und frail) fehlen jedoch. Aus diesem Grund wurden Querschnittsassoziationen von Proteincarbonylen (PrCarb), 3-Nitrotyrosin (3-NT) und mehrerer fettlöslicher Mikronährstoffe mit dem Frailty-Status bestimmt. Eine validierte UPLC-MS/MS-Methode (ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry) zur simultanen Bestimmung von 3-MH und 1-MH (1 Methylhistidin als Marker für den Fleisch- und Fischkonsum) in Plasma wurde beschrieben und für die weiteren Analysen verwendet. Mischköstler wiesen höhere 3 MH- und 1-MH-Konzentrationen in Plasma auf als Vegetarier. Die Intervention mit Hähnchenfleisch führte zu einem Anstieg von Plasma 3-MH, 3-MH/Crea, 1-MH und 1 MH/Crea bei Mischköstlern. Diese erhöhten 3-MH- und 3-MH/Crea-Spiegel sanken innerhalb von 24 Stunden nach der Intervention signifikant ab. Folglich stellen 3-MH und 3-MH/Crea potentielle Biomarker für den Muskelproteinumsatz dar, wenn Personen für 24 Stunden vor der Blutentnahme kein Fleisch verzehrt haben. Gebrechliche Teilnehmer wiesen höhere Plasma 3-MH-, 3-MH/Crea- und 3 MH/eGFR-Werte auf als robuste Teilnehmer und zusätzlich waren diese Biomarker in linearen Regressionsmodellen positiv mit Gebrechlichkeit assoziiert. In multivariablen logistischen Regressionsmodellen (adjustiert für mehrere Confounder) waren gebrechliche Personen im Vergleich zu robusten Personen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit in einer höheren 3-MH- und 3-MH/eGFR-Quintile. Diese erste Studie, die 3-MH/eGFR als Biomarker für Gebrechlichkeit untersucht hat, erlaubt die Schlussfolgerung, dass Plasma-3-MH, -3-MH/Crea und -3-MH/eGFR verwendet werden könnte, um gebrechliche Personen oder Personen mit einem erhöhten Frailty-Risiko zu identifizieren. Möglicherweise gibt es auch Schwellenwerte, die diese Diagnosen unterstützen können. In multivariaten Regressionsanalysen wiesen robuste Personen höhere Vitamin D3-, Lutein/Zeaxanthin-, γ-Tocopherol-, α-Carotin-, β-Carotin-, Lycopin- und β Cryptoxanthin-Konzentrationen sowie niedrigere PrCarb-Konzentrationen auf als gebrechliche Personen. Zudem waren in multinomialen logistischen Regressionsanalysen gebrechliche Personen mit einer höheren Wahrscheinlichkeit sowohl in der niedrigsten Vitamin D3-, α-Tocopherol-, α-Carotin-, β-Carotin-, Lycopin-, Lutein/Zeaxanthin- und β Cryptoxanthin-Tertil als auch im höchsten PrCarb-Tertil zu finden als robuste Personen. Es wird daher geschlussfolgert, dass niedrige Mikronährstoffkonzentrationen zusammen mit hohen PrCarb-Konzentrationen mit Gebrechlichkeit und dessen Vorstufe (pre-frailty) assoziiert sind. KW - biomarker KW - Biomarker KW - frailty KW - Frailty KW - micronutrients KW - Mikronährstoffe KW - oxidative stress KW - oxidativer Stress KW - 3-methylhistidine KW - 3-Methylhistidin KW - muscle protein turnover KW - Muskelproteinumsatz Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-441186 ER - TY - THES A1 - Kipp, Anna Patricia T1 - Selen, Selenoproteine und der Wnt-Signalweg : Regulation der gastrointestinalen Glutathionperoxidase durch β-Catenin und Beeinflussung des Wnt-Signalwegs durch den Selenstatus T1 - Selenium, selenoproteins, and the Wnt pathway : regulation of the gastrointestinal glutathione peroxidase via the Wnt pathway and influence of the selenium status on the activity of the Wnt pathway N2 - Das seit 1957 als essentiell klassifizierte Spurenelement Selen vermittelt seine Funktion hauptsächlich durch seinen Einbau in Selenoproteine in Form der 21. proteinogenen Aminosäure Selenocystein. Insgesamt wurden 25 humane Gene für Selenoproteine identifiziert, deren genaue Funktion häufig noch nicht bekannt ist. Selen ist das einzige Mitglied aus der Gruppe der Mikronährstoffe, für das nach wie vor eine antikanzerogene Funktion vor allem in Bezug auf Darmkrebs postuliert wird. Die Grundlage dafür liefert eine Interventionsstudie, bei der 1.312 Probanden für 4,5 Jahre mit 200 μg Selen/Tag supplementiert wurden. Dies resultierte in einer Senkung der Gesamtkrebsmortalität um 50 %. Die Fragen einer optimalen Selenzufuhr, die nicht nur den Bedarf deckt, sondern auch die Entfaltung der antikanzerogenen Wirkung von Selen gewährleistet und die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind noch ungeklärt. Zudem liegt die Selenzufuhr bei einem Großteil der europäischen Bevölkerung unter den Empfehlungen. Deshalb wurden in der vorliegenden Arbeit vier Wochen alte Mäuse für sechs Wochen marginal defizient (0,086 mg/kg Futter) bzw. selenadäquat (0,15 mg/kg Futter) gefüttert. Dieser geringe Unterschied im Selengehalt resultierte in einer Senkung des Plasmaselenspiegels der selenarmen Tiere auf 13 % und der GPx-Aktivität in der Leber auf 35 %. Zunächst wurde der Einfluss von Selen auf die globale Genexpression im murinen Colon mittels Microarray untersucht. Von den im Colon exprimierten Selenoproteinen reagierte die mRNA von SelW, SelH, GPx1 und SelM im Selenmangel besonders deutlich mit Expressionsverlust. Da diese Selenoproteine nicht nur im Colon, sondern auch in Leukozyten reguliert waren, sind sie auch als humane Biomarker für die in dieser Studie gewählte Schwankung des Selengehalts geeignet. Des Weiteren wurde auf Basis der Microarraydaten eine Signalweganalyse durchgeführt, die der Identifizierung krebsrelevanter Signalwege diente, um mögliche molekularbiologische Erklärungsansätze für die Rolle von Selen im Krebsgeschehen zu finden. Es zeigte sich, dass die mRNA von Schlüsselgenen des Wnt-Signalwegs wie β-Catenin, Gsk3β, Dvl2, Tle2, Lef1 und c-Myc auf Schwankungen des Selengehalts reagiert. Vor allem die Induktion von c-Myc, einem Zielgen des Wnt-Signalwegs, deutet darauf hin, dass dieser im Selenmangel tatsächlich aktiver ist als bei selenadäquater Versorgung. Ein weiterer möglicher Erklärungsansatz für die postulierte präventive Funktion von Selen gegenüber Darmkrebs ist die gastrointestinale Glutathionperoxidase (GPx2), die physiologisch in den proliferierenden Zellen des Kryptengrunds exprimiert wird. Die Regulation dieses Enzyms durch den Wnt-Signalweg, der ebenfalls in proliferierenden Zellen aktiv ist, konnte mittels Reportergenanalyse und endogen auf mRNA- und Proteinebene in Zellkultur gezeigt werden. Die Aktivierung verkürzter Promotorkonstrukte und die Mutation eines potentiellen Bindeelements identifizierten den für die Bindung von TCF und β-Catenin verantwortlichen Bereich. Als Zielgen des Wnt-Signalwegs scheint GPx2 zu den an Proliferationsprozessen beteiligten Genen zu gehören, was unter physiologischen Bedingungen die Aufrechterhaltung des intestinalen Epithels gewährleistet. Bei der Entstehung intestinaler Tumore, die in der Initiationsphase zu über 90 % mit einer konstitutiven Aktivierung des Wnt-Signalwegs einhergeht, wirkt GPx2 möglicherweise prokanzerogen. Die genaue Funktion von GPx2 während der Kanzerogenese bleibt weiter zu untersuchen. N2 - Suboptimal selenium (Se) status has been suggested to be associated with a higher risk of developing various cancers, especially colon cancer. In mammals, Se exerts its functions through selenoproteins into which it is incorporated as selenocysteine. Since the function of many selenoproteins has not been identified the underlying mechanisms of the anti-carcinogenic function of Se remains unclear. Therefore, mice were fed either a marginal Se-deficient diet (0.086 mg Se/kg) or a Se-adequate diet (0.15 mg Se/kg) for six weeks. The plasma Se level was reduced to 13 % in the Se-deficient group while GPx activity in the liver was reduced to 35 %. The influence of Se on the global gene expression pattern was analysed using microarray technology. Among selenoproteins SelW, GPx1, SelH and SelM were consistently lower expressed in animals fed with the Se-deficient diet. As the mRNA of these genes was regulated in leucocytes as well, they are possible new biomarkers for the Se status in human studies. In addition, pathway analysis revealed that the cancer-relevant Wnt pathway was affected by the Se status, indicated by changes in the mRNA expression of key proteins like β-catenin, Gsk3β, Dvl2, Tle2, Lef1 and the Wnt target gene c-Myc. The regulation of these genes by Se points to a slightly increased basal activity level of the Wnt pathway in the Se poor state and may therefore contribute to the higher cancer risk in a marginal Se deficiency. Another possible explanation for anti-carcinogenic effects of Se is the gastrointestinal glutathione peroxidase GPx2, a selenoprotein predominantly expressed in proliferating cells at the crypt grounds of the intestine. The regulation of GPx2 via the Wnt pathway was confirmed by reporter gene experiments and by analysing endogenous GPx2 expression on the mRNA as well as on the protein level in different cell culture systems. Shortened promoter constructs and the mutation of a potential TCF binding element identified the area responsible for β-catenin/TCF binding. GPx2 is the first selenoprotein identified as a target of the Wnt pathway. This finding suggests a function of GPx2 in the maintenance of normal renewal of the intestinal epithelium as well as in cancer development. KW - Selen KW - Biomarker KW - Wnt-Signalweg KW - GPx2 KW - Selenium KW - biomarker KW - Wnt pathway KW - GPx2 Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-30484 ER -