TY - THES A1 - Thiele, Sven T1 - Modeling biological systems with Answer Set Programming T1 - Modellierung biologischer Systeme mit Answer Set Programming N2 - Biology has made great progress in identifying and measuring the building blocks of life. The availability of high-throughput methods in molecular biology has dramatically accelerated the growth of biological knowledge for various organisms. The advancements in genomic, proteomic and metabolomic technologies allow for constructing complex models of biological systems. An increasing number of biological repositories is available on the web, incorporating thousands of biochemical reactions and genetic regulations. Systems Biology is a recent research trend in life science, which fosters a systemic view on biology. In Systems Biology one is interested in integrating the knowledge from all these different sources into models that capture the interaction of these entities. By studying these models one wants to understand the emerging properties of the whole system, such as robustness. However, both measurements as well as biological networks are prone to considerable incompleteness, heterogeneity and mutual inconsistency, which makes it highly non-trivial to draw biologically meaningful conclusions in an automated way. Therefore, we want to promote Answer Set Programming (ASP) as a tool for discrete modeling in Systems Biology. ASP is a declarative problem solving paradigm, in which a problem is encoded as a logic program such that its answer sets represent solutions to the problem. ASP has intrinsic features to cope with incompleteness, offers a rich modeling language and highly efficient solving technology. We present ASP solutions, for the analysis of genetic regulatory networks, determining consistency with observed measurements and identifying minimal causes for inconsistency. We extend this approach for computing minimal repairs on model and data that restore consistency. This method allows for predicting unobserved data even in case of inconsistency. Further, we present an ASP approach to metabolic network expansion. This approach exploits the easy characterization of reachability in ASP and its various reasoning methods, to explore the biosynthetic capabilities of metabolic reaction networks and generate hypotheses for extending the network. Finally, we present the BioASP library, a Python library which encapsulates our ASP solutions into the imperative programming paradigm. The library allows for an easy integration of ASP solution into system rich environments, as they exist in Systems Biology. N2 - In den letzten Jahren wurden große Fortschritte bei der Identifikation und Messung der Bausteine des Lebens gemacht. Die Verfügbarkeit von Hochdurchsatzverfahren in der Molekularbiology hat das Anwachsen unseres biologischen Wissens dramatisch beschleunigt. Durch die technische Fortschritte in Genomic, Proteomic und Metabolomic wurde die Konstruktion komplexer Modelle biologischer Systeme ermöglicht. Immer mehr biologische Datenbanken sind über das Internet verfügbar, sie enthalten tausende Daten biochemischer Reaktionen und genetischer Regulation. System Biologie ist ein junger Forschungszweig der Biologie, der versucht Biologische Systeme in ihrer Ganzheit zu erforschen. Dabei ist man daran interessiert möglichst viel Wissen aus den unterschiedlichsten Bereichen in ein Modell zu aggregieren, welches das Zusammenwirken der verschiedensten Komponenten nachbildet. Durch das Studium derartiger Modelle erhofft man sich ein Verständnis der aufbauenden Eigenschaften, wie zum Beispiel Robustheit, des Systems zu erlangen. Es stellt sich jedoch die Problematik, das sowohl die biologischen Modelle als auch die verfügbaren Messwerte, oft unvollständig, miteinander unvereinbar oder fehlerhaft sind. All dies macht es schwierig biologisch sinnvolle Schlussfolgerungen zu ziehen. Daher, möchten wir in dieser Arbeit Antwortmengen Programmierung (engl. Answer Set Programming; ASP) als Werkzeug zur diskreten Modellierung system biologischer Probleme vorschlagen. ASP verfügt über eingebaute Eigenschaften zum Umgang mit unvollständiger Information, eine reichhaltige Modellierungssprache und hocheffiziente Berechnungstechniken. Wir präsentieren ASP Lösungen zur Analyse von Netzwerken genetischer Regulierungen, zur Prüfung der Konsistenz mit gemessene Daten, und zur Identifikation von Gründen für Inkonsistenz. Diesen Ansatz erweitern wir um die Möglichkeit zur Berechnung minimaler Reparaturen an Modell und Daten, welche Konsistenz erzeugen. Mithilfe dieser Methode werden wir in die Lage versetzt, auch im Fall von Inkonsistenz, noch ungemessene Daten vorherzusagen. Weiterhin, präsentieren wir einen ASP Ansatz zur Analyse metabolischer Netzwerke. Bei diesem Ansatz, nutzen wir zum einen aus das sich Erreichbarkeit mit ASP leicht spezifizieren lässt und das ASP mehrere mächtige Methoden zur Schlussfolgerung bereitstellt, welche sich auch kombiniert lassen. Dadurch wird es möglich die Synthese Möglichkeiten eines Metabolischen Netzwerks zu erforschen und Hypothesen für Erweiterungen des metabolischen Netzwerks zu berechnen. Zu guter Letzt, präsentieren wir die BioASP Softwarebibliothek. Die BioASP-Bibliothek kapselt unsere ASP Lösungen in das imperative Programmierparadigma und vereinfacht eine Integration von ASP Lösungen in heterogene Betriebsumgebungen, wie sie in der System Biologie vorherrschen. KW - Antwortmengen Programmierung KW - System Biologie KW - Inkonsistenz KW - Unvollständigkeit KW - Reparatur KW - answer set programming KW - systems biology KW - inconsistency KW - incompleteness KW - repair Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-59383 ER - TY - GEN A1 - Pieper, Imke A1 - Wehe, Christoph A. A1 - Bornhorst, Julia A1 - Ebert, Franziska A1 - Leffers, Larissa A1 - Holtkamp, Michael A1 - Höseler, Pia A1 - Weber, Till A1 - Mangerich, Aswin A1 - Bürkle, Alexander A1 - Karst, Uwe A1 - Schwerdtle, Tanja T1 - Mechanisms of Hg species induced toxicity in cultured human astrocytes BT - genotoxicity and DNA-damage response N2 - The toxicologically most relevant mercury (Hg) species for human exposure is methylmercury (MeHg). Thiomersal is a common preservative used in some vaccine formulations. The aim of this study is to get further mechanistic insight into the yet not fully understood neurotoxic modes of action of organic Hg species. Mercury species investigated include MeHgCl and thiomersal. Additionally HgCl2 was studied, since in the brain mercuric Hg can be formed by dealkylation of the organic species. As a cellular system astrocytes were used. In vivo astrocytes provide the environment necessary for neuronal function. In the present study, cytotoxic effects of the respective mercuricals increased with rising alkylation level and correlated with their cellular bioavailability. Further experiments revealed for all species at subcytotoxic concentrations no induction of DNA strand breaks, whereas all species massively increased H2O2-induced DNA strand breaks. This co- genotoxic effect is likely due to a disturbance of the cellular DNA damage response. Thus, at nanomolar, sub-cytotoxic concentrations, all three mercury species strongly disturbed poly(ADP-ribosyl)ation, a signalling reaction induced by DNA strand breaks. Interestingly, the molecular mechanism behind this inhibition seems to be different for the species. Since chronic PARP-1 inhibition is also discussed to sacrifice neurogenesis and learning abilities, further experiments on neurons and in vivo studies could be helpful to clarify whether the inhibition of poly(ADP-ribosyl) ation contributes to organic Hg induced neurotoxicity. T3 - Zweitveröffentlichungen der Universität Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe - paper 171 KW - adduct formation KW - cell-death KW - exposure KW - manganese KW - methylmercury KW - neurodegenerative diseases KW - neurotoxicity KW - poly(ADP-ribose) polymerase-1 KW - repair KW - thimerosal Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-74379 SP - 662 EP - 671 ER - TY - GEN A1 - Küttner, Uwe-Alexander T1 - At the intersection of stance-management and repair BT - Meta-pragmatic claims as a practice for disarming disaffiliative responses T2 - Postprints der Universität Potsdam : Philosophische Reihe N2 - This article offers an in-depth analysis of one particular type of meta-talk. It looks at how speakers use the meta-pragmatic claim to have previously communicated ('said' or 'meant') the same as, or the equivalent of, what their interlocutor just said. Through detailed sequential analyses, it is shown that this claim is frequently used as a practice for disarming disaffiliative responses and thus to manage (and often resolve) incipient disagreement. Besides unpacking the precise mechanisms underlying this practice, the paper also takes stock of the various (and partly variable) lexico-morpho-syntactic, prosodic and bodily-visual elements of conduct that recurrently enter into its composition. Since the practice essentially rests on the speaker’s insinuation of having been misunderstood by their co-participant, its relationship to the organization of repair will also be discussed. It is argued that the practice operates precisely at the intersection of stance-management (agreement/disagreement) and repair, and that it exhibits features which reflect this intersectional character. Data are in English. N2 - Dieser Beitrag widmet sich der Verwendung eines spezifischen Typs meta-sprachlicher Äußerungen. Er untersucht wie SprecherInnen des Englischen meta-pragmatische Behauptungen, zuvor das „Gleiche" kommuniziert (‚gesagt' oder ‚gemeint') zu haben wie ihr Gesprächspartner, verwenden. Mit Hilfe detaillierter sequenzieller Analysen wird gezeigt, dass diese Behauptungen oft verwendet werden, um disaffiliative Erwiderungen zu entkräften und somit aufkeimende Meinungsverschiedenheiten aufzulösen. Neben der Beschreibung der Mechanismen, die dieser Praktik zu Grunde liegen, werden die verschiedenen verbalen, para- und non-verbalen Ressourcen, die bei der Verwendung dieser Praktik (teils variabel) zum Einsatz ge-bracht werden, inventarisiert. Abschließend wird das Verhältnis dieser Praktik zu anderen Gesprächspraktiken diskutiert. Da sie grundlegend darauf fußt, dass ein Missverständnis auf Seiten des Gegenübers insinuiert wird, kann sie an der Schnittstelle von Praktiken zum Management von Einstellungen bzw. Haltungen und Reparaturen verortet werden. T3 - Zweitveröffentlichungen der Universität Potsdam : Philosophische Reihe - 168 KW - meta-talk KW - (dis)affiliation KW - (dis)agreement KW - stance KW - repair KW - Conversation Analysis KW - Metasprache KW - Affiliation/Disaffiliation KW - Meta-Kommunikation KW - Reparaturen KW - Konversationsanalyse Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-443485 SN - 1866-8380 SP - 115 EP - 156 ER -