TY - GEN A1 - Blenau, Wolfgang A1 - Hauser, Frank A1 - Cazzamali, Giuseppe A1 - Williamson, Michael A1 - Grimmelikhuijzen, Cornelis J. P. T1 - A review of neurohormone GPCRs present in the fruitfly Drosophila melanogaster and the honey bee Apis mellifera N2 - G protein-coupled receptor (GPCR) genes are large gene families in every animal, sometimes making up to 1-2% of the animal's genome. Of all insect GPCRs, the neurohormone (neuropeptide, protein hormone, biogenic amine) GPCRs are especially important, because they, together with their ligands, occupy a high hierarchic position in the physiology of insects and steer crucial processes such as development, reproduction, and behavior. In this paper, we give a review of our current knowledge on Drosophila melanogaster GPCRs and use this information to annotate the neurohormone GPCR genes present in the recently sequenced genome from the honey bee Apis mellifera. We found 35 neuropeptide receptor genes in the honey bee (44 in Drosophila) and two genes, coding for leucine-rich repeats-containing protein hormone GPCRs (4 in Drosophila). In addition, the honey bee has 19 biogenic amine receptor genes (21 in Drosophila). The larger numbers of neurohormone receptors in Drosophila are probably due to gene duplications that occurred during recent evolution of the fly. Our analyses also yielded the likely ligands for 40 of the 56 honey bee neurohormone GPCRs identified in this study. In addition, we made some interesting observations on neurohormone GPCR evolution and the evolution and co-evolution of their ligands. For neuropeptide and protein hormone GPCRs, there appears to be a general co-evolution between receptors and their ligands. This is in contrast to biogenic amine GPCRs, where evolutionarily unrelated GPCRs often bind to the same biogenic amine, suggesting frequent ligand exchanges ("ligand hops") during GPCR evolution. (c) 2006 Elsevier Ltd. All rights reserved. KW - GPCR KW - neuropeptide KW - neurohormone KW - hormone KW - biogenic amine Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-44326 ER - TY - THES A1 - Gibert, Arthur T1 - Influence of Amyloid Aggregates on the Trafficking and Signaling of GPCRs T1 - Einfluss von Amyloidaggregaten auf den Transport und die Signalübertragung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren N2 - The prevalence of diseases associated with misfolded proteins increases with age. When cellular defense mechanisms become limited, misfolded proteins form aggregates and may also develop more stable cross-β structures ultimately forming amyloid aggregates. Amyloid aggregates are associated with neurodegenerative diseases such as Alzheimer’s disease and Huntington’s disease. The formation of amyloid deposits, their toxicity and cellular defense mechanisms have been intensively studied. However, surprisingly little is known about the effects of protein aggregates on cellular signal transduction. It is also not understood whether the presence of aggregation-prone, but still soluble proteins affect signal transduction. In this study, the still soluble aggregation-prone HttExon1Q74 and its amyloid aggregates were used to analyze the effect of amyloid aggregates on internalization and receptor activation of G protein-coupled receptors (GPCRs), the largest protein family of mammalian cell surface receptors involved in signal transduction. The aggregated HttExon1Q74, but not its soluble form, could inhibit ligand-induced clathrin-mediated endocytosis (CME) of various GPCRs. Most likely this inhibitory effect is based on a terminal sequestration of the HSC70 chaperone to the aggregates which is necessary for CME. Using the vasopressinV1a receptor (V1aR) and the corticotropin-releasing factor receptor 1 (CRF1R) as a model, it could be shown that the presence of HttExon1Q74 aggregates and the inhibition of ligand-induced CME leads to an accumulation of desensitized receptors at the plasma membrane. In turn, this disrupts Gq-mediated Ca2+ signaling and Gs-mediated cAMP signaling of the V1aR and the CRF1R respectively. In contrast to HttExon1Q74 amyloid aggregates, soluble HttExon1Q74 as well as amorphous aggregates did not inhibit GPCR internalization and signaling demonstrating that cellular signal transduction mechanisms are specifically impaired in response to the formation of amyloid aggregates. In addition, preliminary experiments could show that HttExon1Q74 aggregates provoke an increase in membrane expression of a protein from a structurally and functionally unrelated membrane protein family, namely the serotonin transporter SERT. As SERT is the main pharmacological target to treat depression this could shed light on this commonly occurring comorbidity in neurodegenerative diseases, in particular in early disease states. N2 - Die Prävalenz von Krankheiten, die mit fehlgefalteten Proteinen assoziiert sind, nimmt mit dem Alter zu. Wenn die zellulären Abwehrmechanismen weniger effizient werden, können fehlgefaltete Proteine nicht nur einfache Aggregate bilden, sondern auch stabilere Cross-β-Strukturen, die am Ende zu sogenannten Amyloidaggregaten führen können. Amyloidaggregate sind mit neurodegenerativen Erkrankungen wie z. B. der Alzheimer Erkrankung und dem Huntington-Syndrom assoziiert. Die Bildung von Amyloidablagerungen, ihre Toxizität und die zellulären Abwehrmechanismen wurden in den letzten Jahren intensiv untersucht. Über die Auswirkungen von Proteinaggregaten auf die zelluläre Signaltransduktion ist jedoch überraschend wenig bekannt. Es ist auch nicht bekannt, ob bereits das Vorhandensein von löslichen Vorstadien dieser zur Aggregation neigenden Protein, die Signaltransduktion von Zellen beeinflusst. In dieser Studie wurden Amyloidaggregate des auf dem Huntingtin-Protein basierenden Konstrukts HttExon1Q74 und seine noch löslichen Formen verwendet, um deren Wirkung auf die Internalisierung und Rezeptoraktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCRs) zu analysieren. GPCR bilden die größte Proteinfamilie von Oberflächenrezeptoren in Säugerzellen und spielen eine entscheidende Rolle in der zellulären Signaltransduktion. Es konnte gezeigt werden, dass aggregiertes HttExon1Q74, aber nicht seine noch lösliche Form, die ligandeninduzierte Clathrin-vermittelte Endozytose (CME) verschiedener GPCRs hemmt. Höchstwahrscheinlich beruht dieser inhibitorische Effekt auf einer Sequestrierung des HSC70-Chaperons zu den HttExon1Q74-Aggregaten. In früheren Studien konnte bereits gezeigt werden, dass HSC70 die für CME notwendig ist. Unter Verwendung des VasopressinV1a-Rezeptors (V1aR) und des Corticotropin-Releasing-Faktor-Rezeptors 1 (CRF1R) als Modellproteine, konnte in dieser Arbeit ferner gezeigt werden, dass das Vorhandensein von HttExon1Q74-Aggregaten und die Hemmung der ligandeninduzierten CME zu einer Akkumulation desensibilisierter Rezeptoren in der Plasmamembran führt. Dies stört wiederum die Gq-vermittelte Ca2+-Signalisierung und die Gs-vermittelte cAMP-Signalisierung des V1aR bzw. des CRF1R. Im Gegensatz zu HttExon1Q74-Amyloidaggregaten hemmten lösliches HttExon1Q74 sowie amorphe Proteinaggregate die GPCR-Internalisierung und –Signalisierung nicht. Dies zeigt, dass Amyloidaggregate zelluläre Signaltransduktionsmechanismen spezifisch beeinträchtigen können. Darüber hinaus konnten vorläufige Experimente zeigen, dass HttExon1Q74-Aggregate eine Erhöhung der Membranexpression des Serotonintranporters SERT verursachen, eines Membranproteins das strukturell und funktionell nicht mit GPCR verwandt ist. Da SERT das wichtigste pharmakologische Zielmolekül bei der Behandlung von depressiven Syndromen ist, könnten diese Daten dazu beitragen, besser zu verstehen, warum Depressionen in sehr frühen Stadien von neurodegenerativen Erkrankungen gehäuft auftreten. KW - GPCR KW - neurodegenerative KW - disease KW - protein trafficking KW - cell signaling KW - Huntington KW - GPCR KW - Huntington KW - Zellsignalisierung KW - neurodegenerative Erkrankung KW - Proteinhandel Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-506659 ER -