TY - THES A1 - Neuber, Corinna T1 - Analytik zur Biotransformation des Sphingosin 1-phosphat-abbauproduktes (2E)-Hexadecenal Y1 - 2017 ER - TY - THES A1 - Trenkmann, Tom T1 - Bedeutung von Sphingosin-1-Phosphat in der Pathogenese des Morbus Crohn und Entwicklung und Charakterisierung eines murinen Colitis-Modells Y1 - 2017 ER - TY - THES A1 - Nitezki, Tina T1 - Charakterisierung von Stereotypien bei der FVB/NJ-Maus hinsichtlich metabolischer und immunologischer Aspekte auf die Stoffwechselleistung T1 - Characterization of stereotypies in FVB/NJ mice and their impact on metabolism and immune system N2 - Im Sinne des Refinements von Tierversuchen sollen alle Bedingungen während der Zucht, der Haltung und des Transports von zu Versuchszwecken gehaltenen Tieren und alle Methoden während des Versuchs so verbessert werden, dass die verwendeten Tiere ein minimales Maß an potentiellem Distress, Schmerzen oder Leiden erfahren. Zudem soll ihr Wohlbefinden durch die Möglichkeit des Auslebens speziesspezifischer Verhaltensweisen und die Anwendung tierschonender Verfahren maximal gefördert werden. Zur Etablierung von Grundsätzen des Refinements sind grundlegende Kenntnisse über die physiologischen Bedürfnisse und Verhaltensansprüche der jeweiligen Spezies unabdingbar. Die Experimentatoren sollten das Normalverhalten der Tiere kennen, um potentielle Verhaltensabweichungen, wie Stereotypien, zu verstehen und interpretieren zu können. Standardisierte Haltungsbedingungen von zu Versuchszwecken gehaltenen Mäusen weichen in diversen Aspekten von der natürlichen Umgebung ab und erfordern eine gewisse Adaptation. Ist ein Tier über einen längeren Zeitraum unfähig, sich an die gegebenen Umstände anzupassen, können abnormale Verhaltensweisen, wie Stereotypien auftreten. Stereotypien werden definiert als Abweichungen vom Normalverhalten, die repetitiv und ohne Abweichungen im Ablauf ausgeführt werden, scheinbar keiner Funktion dienen und der konkreten Umweltsituation nicht immer entsprechen. Bisher war unklar, in welchem Ausmaß stereotypes Verhalten den metabolischen Phänotyp eines Individuums beeinflusst. Ziel dieser Arbeit war es daher, das stereotype Verhalten der FVB/NJ-Maus erstmals detailliert zu charakterisieren, systematisch zusammenzutragen, welche metabolischen Konsequenzen dieses Verhalten bedingt und wie sich diese auf das Wohlbefinden der Tiere und die Verwendung stereotyper Tiere in Studien mit tierexperimentellem Schwerpunkt auswirken. Der Versuch begann mit der Charakterisierung der mütterlichen Fürsorge in der Parentalgeneration. Insgesamt wurden 35 Jungtiere der F1-Generation vom Absatz an, über einen Zeitraum von 11 Wochen einzeln gehalten, kontinuierlich beobachtet, bis zum Versuchsende wöchentlich Kotproben gesammelt und das Körpergewicht bestimmt. Zusätzlich erfolgten begleitende Untersuchungen wie Verhaltenstests und die Erfassung der physischen Aktivität und metabolischer Parameter. Anschließend wurden u.a. die zerebralen Serotonin- und Dopamingehalte, fäkale Glucocorticoidlevels, hepatisches Glykogen und muskuläre Glykogen- und Triglyceridlevels bestimmt. Nahezu unabhängig von der mütterlichen Herkunft entwickelte sich bei mehr als der Hälfte der 35 Jungtiere in der F1-Generation stereotypes Verhalten. Diese Daten deuten darauf hin, dass es keine Anzeichen für das Erlernen oder eine direkte genetische Transmission stereotypen Verhaltens bei der FVB/NJ-Maus gibt. Über den gesamten Beobachtungszeitraum zeichneten sich die stereotypen FVB/NJ-Mäuse durch ein eingeschränktes Verhaltensrepertoire aus. Zu Gunsten der erhöhten Aktivität und des Ausübens stereotypen Verhaltens lebten sie insgesamt weniger andere Verhaltensweisen (Klettern, Graben, Nagen) aus. Darüber hinaus waren Stereotypien sowohl im 24-Stunden Open Field Test als auch in der Messeinrichtung der indirekten Tierkalorimetrie mit einer erhöhten Aktivität und Motilität assoziiert, während die circadiane Rhythmik nicht divergierte. Diese erhöhte körperliche Betätigung spiegelte sich in den niedrigeren Körpergewichtsentwicklungen der stereotypen Tiere wieder. Außerdem unterschieden sich die Körperfett- und Körpermuskelanteile. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Ausüben stereotypen Verhaltens zu Differenzen im metabolischen Phänotyp nicht-stereotyper und stereotyper FVB/NJ-Mäuse führt. Im Sinne der „Guten Wissenschaftlichen Praxis“ sollte das zentrale Ziel jedes Wissenschaftlers sein, aussagekräftige und reproduzierbare Daten hervorzubringen. Jedoch können keine validen Resultate von Tieren erzeugt werden, die in Aspekten variieren, die für den vorgesehenen Zweck der Studie nicht berücksichtigt wurden. Deshalb sollten nicht-stereotype und stereotype Individuen nicht innerhalb einer Versuchsgruppe randomisiert werden. Stereotype Tiere demzufolge von geplanten Studien auszuschließen, würde allerdings dem Gebot des zweiten R’s – der Reduction – widersprechen. Um Refinement zu garantieren, sollte der Fokus auf der maximal erreichbaren Prävention stereotypen Verhaltens liegen. Diverse Studien haben bereits gezeigt, dass die Anreicherung der Haltungsumwelt (environmental enrichment) zu einer Senkung der Prävalenz von Stereotypien bei Mäusen führt, dennoch kommen sie weiterhin vor. Daher sollte environmental enrichment zukünftig weniger ein „Kann“, sondern ein „Muss“ sein – oder vielmehr: der Goldstandard. Zudem würde eine profunde phänotypische Charakterisierung dazu beitragen, Mausstämme zu erkennen, die zu Stereotypien neigen und den für den spezifischen Zweck am besten geeigneten Mausstamm zu identifizieren, bevor ein Experiment geplant wird. N2 - In the sense of refinement animal experimentation, all conditions during breeding, husbandry and transport of animals used for experimental purposes and all methods during the experiment should be improved to reduce the degree of potential distress, pain or suffering. In addition, their well-being should be guaranteed by the possibility of expressing natural and species-specific behavioural patterns and by the application of considerate procedures. In order to establish principles for refinement, basic knowledge about the physiological needs and behavioural requirements of the respective species is indispensable. The experimenters should know the normal behaviour of animals in order to understand and interpret potential behavioural deviations, such as stereotypies. Standardized housing conditions of laboratory mice deviate from the natural environment in various aspects and might require a certain adaptation. Behavioural adaptation allows animals to adjust to environmental changes and leads to species’ characteristic behaviour. If an animal is unable to adapt to environmental conditions, abnormal behaviours like stereotypies might occur. Stereotypies are defined as deviations from normal behaviour, which are executed repetitively and without deviations in the performance, seem to serve no function and do not always correspond to the concrete environmental situation. Since it remains unclear to what extend stereotypic behaviour influences the individual’s metabolic phenotype, this study investigated behaviour of FVB/NJ mice in detail, exemplarily for stereotypy-prone mouse strains, and compiled the impact of behavioural deviations on physical activity, animal metabolism, animal welfare and on results obtained from studies with an animal specific focus. To detect early indicators for the later development of stereotypic behaviour in the F1 generation, this study started with investigating maternal care in the parental generation. Overall, 35 animals of the F1 generation were kept individually from weaning age. For 11 weeks they were observed, faecal samples were obtained and body weight was determined. Additionally, behavioural tests, metabolic parameters and physical activity were investigated. Furthermore, among others, cerebral serotonin and dopamine contents, faecal glucocorticoid levels and hepatic glycogen, muscular triglyceride and glycogen levels were assessed. Almost independently of the mother's origin, more than half of the 35 pups developed stereotypic behavior in the F1 generation. Data suggest that there is obviously no evidence of learning or a direct genetic transmission of stereotypic behavior in the FVB/NJ-mouse. The predominant portion of stereotypic animals performed the stereotypy of back-flipping (backwards jumping), some animals demonstrated stereotypic circuit running (running in circles on the cage bottom) and wire gnawing (persistent gnawing on the cage grid while hanging with the forelimbs on it). Because of the increased activity and the performance of stereotypic behaviour, stereotypic mice displayed a restricted behavioural repertoire (reduced climbing, digging, gnawing). Moreover, stereotypies were associated with increased activity and motility, both in the 24-hours open field test and in the ITK system, while the circadian rhythm did not diverge. This elevated physical activity was reflected in the expected gender-dependent lower body weight development of stereotypic animals. In addition, stereotypic FVB/NJ-mice contained more relative muscle mass and less fat mass compared to non-stereotypic FVB/NJ-mice in experimental weeks 7 and 12. Besides, significant differences in relative organ weights were found. In conclusion, the performance of stereotypic behaviour leads to differences in the metabolic phenotype between non-stereotypic and stereotypic FVB/NJ mice. In the sense of "Good Scientific Practice", the central aim of any scientist should be to generate meaningful and reproducible data. However, no valid results can be generated with data derived from animals which differ in aspects that were not considered for the designated purpose of the study. Therefore, stereotypic and non-stereotypic individuals should not be randomized within one trial group. To generally exclude stereotypic animals from further studies, though, would interfere with the commandment of the second "R" - the reduction. To guarantee a maximum refinement, the focus should be the highest achievable prevention of stereotypies. Multiple studies indicate that environmental enrichment decreases the prevalence of stereotypic behaviour in mice, nevertheless they still occur. Thus, environmental enrichment of animal housing should not be a "can" but a "must", or rather the “golden standard”. Moreover, a profound phenotypic characterization would help to identify a stereotypy-prone mouse strain and to determine the mouse strain most suitable for the specific purpose before planning an experiment. KW - Stereotypien KW - Verhalten KW - FVB/NJ Maus KW - Versuchstierkunde KW - stereotypy KW - behaviour KW - FVB/NJ mouse KW - laboratory animal sciences Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-402265 ER - TY - THES A1 - Leupelt, Anke Verena T1 - Hormonelle Körpergewichtsregulation nach Gewichtsreduktion im Rahmen der multimodalen randomisierten Interventionsstudie MAINTAIN T1 - Hormonal Regulation of Weight Maintenance: Results of a randomized controlled trial analyzing the effects of a lifestyle intervention on weight maintenance in adults N2 - Adipositas wird mit einer Vielzahl schwerwiegender Folgeerkrankungen in Verbindung gebracht. Eine Gewichtsreduktion führt zu einer Verbesserung der metabolischen Folgen der Adipositas. Es ist bekannt, dass die Mehrzahl der adipösen Personen in den Monaten nach der Gewichtsreduktion einen Großteil des abgenommenen Gewichts wieder zunimmt. Nichtsdestotrotz existiert eine hohe Variabilität hinsichtlich des Langzeiterfolges einer Gewichtsreduktion. Der erfolgreiche Erhalt des reduzierten Körpergewichts einiger Personen führt zu der Frage nach den Faktoren, die einen Gewichtserhalt beeinflussen, mit dem Ziel einen Ansatzpunkt für mögliche Therapiestrategien zu identifizieren. In der vorliegenden Arbeit wurde im Rahmen einer kontrollierten, randomisierten Studie mit 143 übergewichtigen Probanden untersucht, ob nach einer dreimonatigen Gewichtsreduktion eine zwölfmonatige gewichtsstabilisierende Lebensstilintervention einen Einfluss auf die Veränderungen der neuroendokrinen Regelkreisläufe und damit auf den langfristigen Gewichtserhalt über einen Zeitraum von achtzehn Monaten hat. Hierbei wurde im Vergleich der beiden Behandlungsgruppen primär festgestellt, dass die multimodale Lebensstilintervention zu einer Gewichtstabilisierung über die Dauer dieser zwölfmonatigen Behandlungsphase führte. In der Kontrollgruppe kam es zu einer moderaten Gewichtszunahme . Dadurch war nach Beendigung der Interventionsphase der BMI der Teilnehmer in der Kontrollgruppe höher als der in der Interventionsgruppe (34,1±6,0 kg*m-2 vs. 32,4±5,7 kg*m-2; p<0,01). Während der Nachbeobachtungszeit war die Interventionsgruppe durch eine signifikant stärkere Gewichtswiederzunahme im Vergleich zur Kontrollgruppe gekennzeichnet, so dass der BMI zwischen beiden Behandlungsgruppen bereits sechs Monate nach der Intervention keinen Unterschied mehr aufwies. Bezüglich der hormonellen Veränderung durch die Gewichtsreduktion wurde, wie erwartet, eine Auslenkung des endokrinen Systems beobachtet. Jedoch konnte kein Unterschied der untersuchten Hormone im Vergleich der beiden Behandlungsgruppen ausfindig gemacht werden. Im Verlauf der Gewichtsabnahme und der anschließenden Studienphasen zeigten sich tendenziell drei verschiedene Verlaufsmuster in den hormonellen Veränderungen. Nach einer zusätzlichen Adjustierung auf den jeweiligen BMI des Untersuchungszeitpunktes konnte für die TSH-Spiegel (p<0,05), die Schilddrüsenhormone (p<0,001) und für die IGF 1-Spiegel (p<0,001) eine über die Studienzeit anhaltende Veränderung festgestellt werden. Abschließend wurde behandlungsgruppenunabhängig untersucht, ob die Hormonspiegel nach Gewichtsreduktion oder ob die relative hormonelle Veränderung während der Gewichtsreduktion prädiktiv für den Erfolg der Gewichterhaltungsphase ist. Hier fand sich für die Mehrzahl der hormonellen Parameter kein Effekt auf die Langzeitentwicklung der Gewichtszunahme. Jedoch konnte gezeigt werden, dass eine geringere Abnahme der 24h Urin-Metanephrin-Ausscheidung während der Gewichtsabnahmephase mit einem besseren Erfolg bezüglich des Gewichtserhalts über die achtzehnmonatige Studienzeit assoziiert war (standardisiertes Beta= -0,365; r2=0,133 p<0,01). Die anderen hormonellen Achsen zeigten keinen nachweislichen Effekt. N2 - Although it is known that obesity is associated with a variety of serious conditions, there is no consensus regarding the optimal therapy for severely obese people. Unfortunately the majority of conventional weight loss therapies often fail long term and diet-induced weight loss is accompanied by several physiological changes and neuroendocrine responses that encourage weight regain. The present research addresses the question whether the hormonal counter-regulation can be modified by a behavioral weight maintenance intervention (diet, excercise, behavioral treatment) and whether such an intervention strategy could support long-term body weight maintenance. Moreover, this thesis focused on the potential predictive role of several hormonal circuits on long-term weight control. In the present study the influence of a twelve-month, weight-stabilizing lifestyle intervention on long-term weight maintenance across 18 months was assessed in a randomized controlled trial. 156 subjects participated in the weight reduction program. 143 subjects reduced their body weight by at least 8% of baseline (inclusion criterion) and were randomized to the maintenance trial. 112 female and 31 male participants were examined. Weight regain after 18 months (T18), defined as changes of BMI between randomization (T0) and T18, was the primary outcome of the trial. The evaluation of endocrine parameters involved in energy homeostasis was a pre-defined secondary outcome. Mean BMI was reduced by 4.67±1.47 kg*m-2 (12.6±3.7 %) during the initial weight loss period. The multimodal lifestyle intervention improved the weight maintenance after weight loss compared to control . However, this effect did not persist in the 6-month follow up and no BMI difference was observed at T18. Furthermore, the initial weight loss induced partially persisting hormonal changes of IGF-1, fT3, fT4, Leptin and Insulin. Changes of sympathetic nervous activity, TSH, GLP-1 and GIP were almost reversed within 18 months. The variability of weight regain at T18 was considerable, but comparable in both groups. Numerous hormonal alterations were found after weight loss. However, exclusively metanephrine excretion independently predicted regainBMI (standardized beta= -0.365, r2=0.134; p<0.01), while all other hormonal circuits analysed here had no predictive power. The 12-month lifestyle intervention did not modify any of these endocrine circuits. In conclusion, a 12-months multimodal lifestyle intervention regarding weight loss maintenance demonstrated a substantial benefit only as long as the subsequent maintenance intervention was performed. However, the hormonal response was not additionally affected by this intervention. KW - Adipositas KW - Körpergewichtsregulation KW - Hormone KW - Gewichtserhalt KW - randomisierte Studie KW - obesity KW - weight regulation KW - hormones KW - weight maintenance KW - randomized controlled trial Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-413181 ER - TY - THES A1 - König, Jeannette T1 - Lipofuscin - Entstehung und Rolle in der Zellalterung Y1 - 2017 ER - TY - THES A1 - Schraplau, Anne T1 - Regulation der Expression von Xenobiotika-metabolisierenden Enzymen und Deiodasen durch die Xenobiotika-abhängige wechselseitige Induktion von Xenosensor-Transkriptionsfaktoren und Prostaglandin E2 BT - Auswirkung auf die Aktivierung und Inaktivierung von Schilddrüsenhormonen Y1 - 2017 ER - TY - THES A1 - Trendelenburg, Valérie T1 - Therapie der Erdnussallergie durch orale Immuntherapie T1 - Oral immunotherapy for the treatment of peanut allergy BT - eine randomisierte Placebo-kontrollierte Studie N2 - Einleitung: Die Erdnussallergie zählt zu den häufigsten Nahrungsmittelallergien im Kindesalter. Bereits kleine Mengen Erdnuss (EN) können zu schweren allergischen Reaktionen führen. EN ist der häufigste Auslöser einer lebensbedrohlichen Anaphylaxie bei Kindern und Jugendlichen. Im Gegensatz zu anderen frühkindlichen Nahrungsmittelallergien entwickeln Patienten mit einer EN-Allergie nur selten eine natürliche Toleranz. Seit mehreren Jahren wird daher an kausalen Therapiemöglichkeiten für EN-Allergiker, insbesondere an der oralen Immuntherapie (OIT), geforscht. Erste kleinere Studien zur OIT bei EN-Allergie zeigten erfolgsversprechende Ergebnisse. Im Rahmen einer randomisierten, doppelblind, Placebo-kontrollierten Studie mit größerer Fallzahl werden in der vorliegenden Arbeit die klinische Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapieoption bei Kindern mit EN-Allergie genauer evaluiert. Des Weiteren werden immunologische Veränderungen sowie die Lebensqualität und Therapiebelastung unter OIT untersucht. Methoden: Kinder zwischen 3-18 Jahren mit einer IgE-vermittelten EN-Allergie wurden in die Studie eingeschlossen. Vor Beginn der OIT wurde eine orale Provokation mit EN durchgeführt. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und entsprechend der Verum- oder Placebogruppe zugeordnet. Begonnen wurde mit 2-120 mg EN bzw. Placebo pro Tag, abhängig von der Reaktionsdosis bei der oralen Provokation. Zunächst wurde die tägliche OIT-Dosis alle zwei Wochen über etwa 14 Monate langsam bis zu einer Erhaltungsdosis von mindestens 500 mg EN (= 125 mg EN-Protein, ~ 1 kleine EN) bzw. Placebo gesteigert. Die maximal erreichte Dosis wurde dann über zwei Monate täglich zu Hause verabreicht. Im Anschluss erfolgte erneut eine orale Provokation mit EN. Der primäre Endpunkt der Studie war die Anzahl an Patienten der Verum- und Placebogruppe, die unter oraler Provokation nach OIT ≥1200 mg EN vertrugen (=„partielle Desensibilisierung“). Sowohl vor als auch nach OIT wurde ein Hautpricktest mit EN durchgeführt und EN-spezifisches IgE und IgG4 im Serum bestimmt. Außerdem wurden die Basophilenaktivierung sowie die Ausschüttung von T-Zell-spezifischen Zytokinen nach Stimulation mit EN in vitro gemessen. Anhand von Fragebögen wurde die Lebensqualität vor und nach OIT sowie die Therapiebelastung während OIT erfasst. Ergebnisse: 62 Patienten wurden in die Studie eingeschlossen und randomisiert. Nach etwa 16 Monaten unter OIT zeigten 74,2% (23/31) der Patienten der Verumgruppe und nur 16,1% (5/31) der Placebogruppe eine „partielle Desensibilisierung“ gegenüber EN (p<0,001). Im Median vertrugen Patienten der Verumgruppe 4000 mg EN (~8 kleine EN) unter der Provokation nach OIT wohingegen Patienten der Placebogruppe nur 80 mg EN (~1/6 kleine EN) vertrugen (p<0,001). Fast die Hälfte der Patienten der Verumgruppe (41,9%) tolerierten die Höchstdosis von 18 g EN unter Provokation („komplette Desensibilisierung“). Es zeigte sich ein vergleichbares Sicherheitsprofil unter Verum- und Placebo-OIT in Bezug auf objektive Nebenwirkungen. Unter Verum-OIT kam es jedoch signifikant häufiger zu subjektiven Nebenwirkungen wie oralem Juckreiz oder Bauchschmerzen im Vergleich zu Placebo (3,7% der Verum-OIT-Gaben vs. 0,5% der Placebo-OIT-Gaben, p<0,001). Drei Kinder der Verumgruppe (9,7%) und sieben Kinder der Placebogruppe (22,6%) beendeten die Studie vorzeitig, je zwei Patienten beider Gruppen aufgrund von Nebenwirkungen. Im Gegensatz zu Placebo, zeigten sich unter Verum-OIT signifikante immunologische Veränderungen. So kam es zu einer Abnahme des EN-spezifischen Quaddeldurchmessers im Hautpricktest, einem Anstieg der EN-spezifischen IgG4-Werte im Serum sowie zu einer verminderten EN-spezifischen Zytokinsekretion, insbesondere der Th2-spezifischen Zytokine IL-4 und IL-5. Hinsichtlich der EN-spezifischen IgE-Werte sowie der EN-spezifischen Basophilenaktivierung zeigten sich hingegen keine Veränderungen unter OIT. Die Lebensqualität von Kindern der Verumgruppe war nach OIT signifikant verbessert, jedoch nicht bei Kindern der Placebogruppe. Während der OIT wurde die Therapie von fast allen Kindern (82%) und Müttern (82%) als positiv bewertet (= niedrige Therapiebelastung). Diskussion: Die EN-OIT führte bei einem Großteil der EN-allergischen Kinder zu einer Desensibilisierung und einer deutlich erhöhten Reaktionsschwelle auf EN. Somit sind die Kinder im Alltag vor akzidentellen Reaktionen auf EN geschützt, was die Lebensqualität der Kinder deutlich verbessert. Unter den kontrollierten Studienbedingungen zeigte sich ein akzeptables Sicherheitsprofil, mit vorrangig milder Symptomatik. Die klinische Desensibilisierung ging mit Veränderungen auf immunologischer Ebene einher. Langzeitstudien zur EN-OIT müssen jedoch abgewartet werden, um die klinische und immunologische Wirksamkeit hinsichtlich einer möglichen langfristigen oralen Toleranzinduktion sowie die Sicherheit unter langfristiger OIT zu untersuchen, bevor das Therapiekonzept in die Praxis übertragen werden kann. N2 - Background: Peanut (PN) allergy is one of the most common food allergies in childhood. Even very small amounts of PN can elicit severe allergic reactions in patients. PN is the most common cause of life-threatening anaphylaxis in children and adolescents. A natural oral tolerance development in patients with PN allergy is rare when compared to other food allergies in early childhood. Over the last years, a lot of research has been conducted on causal treatment options for food allergy, especially on oral immunotherapy (OIT). First small trials on OIT for PN with small sample size showed promising results. This randomized, double blind, placebo-controlled study with a larger sample size aims to investigate the clinical efficacy and safety of this treatment option in children with PN allergy. In addition, effects of OIT on immunological parameters and the quality of life as well as the burden of treatment will be examined. Methods: Children aged 3-18 years with IgE-mediated PN allergy were included in the study. Before starting OIT an oral food challenge with PN was performed. Patients were randomly assigned (1:1) to receive verum- or placebo-OIT. Depending on the eliciting dose during the oral food challenge, OIT started with 2-120 mg PN or placebo on a daily basis. OIT-doses were gradually increased every two weeks up to a maintenance dose of at least 500 mg PN (= 125 mg PN protein, ~1 small PN) or placebo over a period of approximately 14 months. After reaching the highest dose, patients ingested the dose daily for two months at home followed by a repeated oral food challenge with PN. The primary endpoint of the study was the proportion of patients in the verum- and placebo group tolerating ≥1200 mg PN at final food challenge after OIT (=„partial desensitization“). Before and after OIT a skin prick test (SPT) with PN was conducted and PN -specific IgE and IgG4-levels were measured in serum. In addition, mechanistic studies on basophil reactivity and cytokine production of T-cells were performed after stimulation with PN in vitro. Disease-specific questionnaires were used to measure quality of life before and after OIT and burden of treatment during OIT. Results: 62 patients were included in the study and randomized. After a median of 16 months on OIT 74.2% (23/32) of PN OIT subjects and only 16.1% (5/31) of placebo subjects showed a partial desensitization to PN (p<0,001). During oral food challenge after OIT, PN OIT patients tolerated a median dose of 4000 mg PN (~8 small PN) whereas placebo subjects tolerated only 80 mg PN (~1/6 small PN) (p<0.001). Almost half of the PN OIT subjects (41.9%) tolerated the highest dose of 18 g PN during final food challenge (=„complete desensitization”). There was a comparable safety profile during verum and placebo OIT regarding objective adverse events. However, subjective symptoms as oral pruritus or abdominal pain occurred significantly more often during verum OIT compared to placebo (3.7% of verum OIT-doses vs. 0.52% of placebo OIT-doses, p<0.001). Three PN OIT subjects (9.7%) and seven placebo subjects (22.6%) discontinued the study, two subjects of each group due to allergic side effects. In contrast to placebo, significant immunological changes could be shown during verum OIT with a reduction in PN-specific SPT wheal size, an increase in PN -specific IgG4-serum levels and a decrease in PN-specific cytokine production, especially of Th2-specific cytokines IL-4 and IL-5. With regard to PN-specific IgE levels and PN-specific basophil reactivity, no changes were observed during OIT. Quality of life in PN OIT children significantly improved after treatment but not in placebo. During OIT almost all children (82%) and mothers (82%) were positive about this treatment option (= low burden of treatment). Discussion: PN-OIT successfully induced desensitization in most of the PN-allergic children with a marked increase in the threshold to PN. Consequently, children will be protected from accidental reaction to PN in everyday life, leading to a significant improvement of their quality of life. OIT showed an acceptable safety profile under strict conditions of this clinical trial, with mainly mild symptoms. Clinical desensitization came along with immunological changes. However, long-term studies on PN-OIT are warranted, in order to investigate the clinical and immunological efficacy regarding a possible long-term oral tolerance induction as well as long-term safety, before this treatment option may be implemented as part of routine practice. KW - Erdnussallergie KW - Nahrungsmittelallergie KW - orale Immuntherapie KW - Desensibilisierung KW - Anaphylaxie KW - peanut allergy KW - food allergy KW - oral immunotherapy KW - desensitization KW - anaphylaxis Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-403557 ER - TY - THES A1 - Marschall, Talke Anu T1 - Zytotoxizität, Bioverfügbarkeit und Metabolismus kleiner Selenspezies in humanen Zellen und Entwicklung von ICP-QQQ-MS-basierten Methoden für deren Nachweis Y1 - 2017 ER -