TY  - THES
A1  - Rossmanith, Eva
T1  - Breeding biology, mating system and population dynamics of the Lesser Spotted Woodepcker (Picoides minor) : combining empirical and model investigations
T1  - Zu Brutbiologie, Paarungssystem und Populationsdynamik des Kleinspechts (Picoides minor) : Verknüpfung von empirischen Untersuchungen mit ökologischer Modellierung
N2  - The protection of species is one major focus in conservation biology. The basis for any management concept is the knowledge of the species autecology. In my thesis, I studied the life-history traits and population dynamics of the endangered Lesser Spotted Woodpecker (Picoides minor) in Central Europe. Here, I combine a range of approaches, from empirical investigations of a Lesser Spotted Woodpecker population in the Taunus low mountain range in Germany, the analysis of empirical data and the development of an individual-based stochastic model simulating the population dynamics. In the field studies I collected basic demographic data of reproductive success and mortality. Moreover, breeding biology and behaviour were investigated in detail. My results showed a significant decrease of the reproductive success with later timing of breeding, caused by deterioration in food supply. Moreover, mate fidelity was of benefit, since pairs composed of individuals that bred together the previous year started earlier with egg laying and obtained a higher reproductive success. Both sexes were involved in parental care, but the care was only shared equally during incubation and the early nestling stage. In the late nestling stage, parental care strategies differed between sexes: Females considerably decreased feeding rate with number of nestlings and even completely deserted small broods. Males fed their nestlings irrespective of brood size and compensated for the females absence. The organisation of parental care in the Lesser Spotted Woodpecker is discussed to provide the possibility for females to mate with two males with separate nests and indeed, polyandry was confirmed. To investigate the influence of the observed flexibility in the social mating system on the population persistence, a stochastic individual-based model simulating the population dynamics of the Lesser Spotted Woodpecker was developed, based on empirical results. However, pre-breeding survival rates could not be obtained empirically and I present in this thesis a pattern-oriented modelling approach to estimate pre-breeding survival rates by comparing simulation results with empirical pattern of population structure and reproductive success on population level. Here, I estimated the pre-breeding survival for two Lesser Spotted Woodpecker populations on different latitudes to test the reliability of the results. Finally, I used the same simulation model to investigate the effect of flexibility in the mating system on the persistence of the population. With increasing rate of polyandry in the population, the persistence increased and even low rates of polyandry had a strong influence. Even when presuming only a low polyandry rate and costs of polyandry in terms of higher mortality and lower reproductive success for the secondary male, the positive effect of polyandry on the persistence of the population was still strong. This thesis greatly helped to increase the knowledge of the autecology of an endangered woodpecker species. Beyond the relevance for the species, I could demonstrate here that in general flexibility in mating systems are buffer mechanisms and reduce the impact of environmental and demographic noise.
N2  - Der Schutz von Arten ist eine der Hauptaufgaben des Naturschutzes. Für die Erstellung von Schutzkonzepten sind Informationen zur Autökologie der Zielart notwendige Voraussetzung. Der Kleinspecht (Picoides minor) ist in vielen Teilen seines Verbreitungsgebietes bestandsbedroht, das Wissen zur Biologie und Verhalten der Art ist jedoch lückenhaft. Ziel meiner Arbeit war es daher, demographische Parameter der Populationsdynamik des Kleinspechts zu erfassen, die als Grundlage für Populationsgefährdungsanalysen benötigt werden. Da Untersuchungen in Schweden eine gewisse Flexibilität im Paarungssystem des Kleinspechts zeigten, sollte darüber hinaus das Paarungssystem und sein Einfluss auf die Persistenz der Population untersucht werden. Die Arbeit umfasste eine Reihe von methodischen Ansätzen, von empirischen Untersuchungen an einer Kleinspechtpopulation im hessischen Vordertaunus über die Aufbereitung von empirischen Daten bis hin zur Entwicklung und Auswertung eines stochastischen individuenbasierten Modells zur Simulation der Populationsdynamik. Die Ergebnisse der empirischen Untersuchung zeigten eine Abnahme des Reproduktionserfolgs mit fortschreitendem Legebeginn. Die Zusammensetzung der Nestlingsnahrung ließ vermuten, dass dies durch eine Verschlechterung der Nahrungsversorgung begründet war. Paartreue war bei der Reproduktion von Vorteil, da Individuen, die schon im vorherigen Jahr zusammen gebrütet hatten, einen früheren Legebeginn und damit einen höheren Fortpflanzungserfolg aufwiesen als neu formierte Paare. Beide Geschlechter investierten in die Brutpflege, jedoch war die Aufteilung nur während der Bebrütung der Eier und in der ersten Hälfte der Nestlingsperiode gleichmäßig. In der späten Nestlingsperiode konnten geschlechtsspezifische Strategien im elterlichen Investment identifiziert werden: die Weibchen verringerten die Versorgungsrate in Abhängigkeit des Wertes der Brut - gemessen in der Zahl der Nestlinge - und gaben die Versorgung kleiner Bruten ganz auf. Die Männchen dagegen kompensierten dieses Verhalten, so dass auch von den Weibchen verlassene Bruten erfolgreich waren. Interessanterweise konnte mehrmals die Verpaarung von einem Weibchen mit zwei Männchen beobachtet werden. Das Auftreten dieses polyandrischen Paarungssystems wird in der Arbeit als Resultat der Aufteilung der Brutpflege diskutiert.  Die bestätigte Flexibilität im Paarungssystem könnte Einfluss auf die Persistenz der Population haben. Die Persistenz von Populationen kann jedoch nicht empirisch gemessen werden. Daher entwickelte ich ein individuen-basiertes stochastisches Modell zur Simulation der Populationsdynamik des Kleinspechts, dass auf den empirischen Daten basiert. Allerdings fehlten Überlebensraten der ausgeflogenen Jungvögel, die im Feld nicht ermittelt werden kann. Daher testete ich hier eine Methode, die durch den Vergleich von Simulationsergebnissen mit eigenen empirischen Daten zur Populationsstruktur und zum Reproduktionserfolg auf der Ebene der Gesamtpopulation die Überlebensrate der Jungvögel abschätzt. Die Überlebensraten wurde zusätzlich für eine Population des Kleinspechtes ermittelt, deren Datengrundlage aus Freilandstudien in Schweden stammten. Durch den Vergleich der Raten für die beiden Populationen konnte die Aussagefähigkeit des Modells und die Güte der Abschätzungen untersucht werden. Im letzten Teil meiner Arbeit nutzte ich das Modell schließlich, um die Auswirkungen des Paarungssystems auf die Überlebensfähigkeit der Population zu untersuchen. Im Modell konnte ein Weibchen polyandrisch sein, wenn es gute Brutbedingungen hatte und das Geschlechterverhältnis zum Männchen hin verschoben war. Zusätzlich variierte ich die Wahrscheinlichkeit, dass unter diesen Umständen Polyandrie auftritt. Im Model wurden 3 Szenarien getestet: (i) strenge Monogamie, (ii) gelegentliche Polyandrie und (iii) gelegentliche Polyandrie unter der Annahme von Kosten für das sekundäre Männchen in Form von höherer Mortalität und geringerem Reproduktionserfolg. Es zeigte sich, dass selbst sehr geringe Polyandrieraten und die Annahme von Kosten noch einen deutlichen positiven Einfluss auf die Persistenz der Population ausüben. Die Flexibilität im Paarungssystem dient damit als Puffermechanismus gegen demographisches Rauschen und Umweltrauschen.  Diese Arbeit trät dazu bei, die Autökologie des Kleinspechts besser zu verstehen und ist damit wichtige Grundlage für Schutzkonzepte in Mitteleuropa. Über die artspezifische Bedeutung hinaus, leistet die Arbeit einen Beitrag zur Untersuchung von Methoden zur Abschätzung fehlender demographischer Parameter sowie zur Identifizierung von Puffermechanismen. Eine wichtige Schlussfolgerung meiner Arbeit ist es, dass die Flexibilität artspezifischen Verhaltens in zukünftigen Populationsgefährdungsanalysen integriert werden sollte, um die Qualität von Prognosen zur Persistenz von Populationen zu verbessern.
KW  - Modellierung
KW  - Öko-Ethologie
KW  - Paarungssystem
KW  - Polyandrie
KW  - Mortalität
KW  - Reproduktionserfolg
KW  - pattern-oriented modelling
KW  - polyandry
KW  - survival rate
KW  - reproduction success
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-5328
ER  - 
TY  - THES
A1  - Huber, Veronika Emilie Charlotte
T1  - Climate impact on phytoplankton blooms in shallow lakes
T1  - Der Einfluss des Klimas auf Algenblüten in Flachseen
N2  - Lake ecosystems across the globe have responded to climate warming of recent decades. However, correctly attributing observed changes to altered climatic conditions is complicated by multiple anthropogenic influences on lakes. This thesis contributes to a better understanding of climate impacts on freshwater phytoplankton, which forms the basis of the food chain and decisively influences water quality. The analyses were, for the most part, based on a long-term data set of physical, chemical and biological variables of a shallow, polymictic lake in north-eastern Germany (Müggelsee), which was subject to a simultaneous change in climate and trophic state during the past three decades. Data analysis included constructing a dynamic simulation model, implementing a genetic algorithm to parameterize models, and applying statistical techniques of classification tree and time-series analysis. Model results indicated that climatic factors and trophic state interactively determine the timing of the phytoplankton spring bloom (phenology) in shallow lakes. Under equally mild spring conditions, the phytoplankton spring bloom collapsed earlier under high than under low nutrient availability, due to a switch from a bottom-up driven to a top-down driven collapse. A novel approach to model phenology proved useful to assess the timings of population peaks in an artificially forced zooplankton-phytoplankton system. Mimicking climate warming by lengthening the growing period advanced algal blooms and consequently also peaks in zooplankton abundance. Investigating the reasons for the contrasting development of cyanobacteria during two recent summer heat wave events revealed that anomalously hot weather did not always, as often hypothesized, promote cyanobacteria in the nutrient-rich lake studied. The seasonal timing and duration of heat waves determined whether critical thresholds of thermal stratification, decisive for cyanobacterial bloom formation, were crossed. In addition, the temporal patterns of heat wave events influenced the summer abundance of some zooplankton species, which as predators may serve as a buffer by suppressing phytoplankton bloom formation. This thesis adds to the growing body of evidence that lake ecosystems have strongly responded to climatic changes of recent decades. It reaches beyond many previous studies of climate impacts on lakes by focusing on underlying mechanisms and explicitly considering multiple environmental changes. Key findings show that climate impacts are more severe in nutrient-rich than in nutrient-poor lakes. Hence, to develop lake management plans for the future, limnologists need to seek a comprehensive, mechanistic understanding of overlapping effects of the multi-faceted human footprint on aquatic ecosystems.
N2  - Weltweit haben Seeökosysteme auf den Klimawandel der letzten Jahrzehnte reagiert. Beobachtete Veränderungen eindeutig dem Klimawandel zuzuordnen, wird jedoch häufig dadurch erschwert, dass Seen gleichzeitig vielfachen anthropogenen Einflüssen ausgesetzt sind. Diese Arbeit trägt zu einem besseren Verständnis des Klimaeinflusses auf Algen bei, die am Anfang der Nahrungskette stehen und maßgeblich die Wasserqualität eines Sees beeinflussen können. Zum größten Teil stützt sich die Arbeit auf eine dreißigjährige Datenreihe eines unregelmäßig geschichteten Flachsees im Nordosten von Deutschland (Müggelsee), in dem sowohl steigende Wassertemperaturen als auch sinkende Nährstoffeinträge zu verzeichnen waren. Bei der Datenanalyse wurde ein neu erstelltes dynamisches Simulationsmodell, genetische Algorithmen zur Parametrisierung von Modellen, und statistische Methoden der Klassifizierung und Zeitreihenanalyse genutzt. Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass nicht nur klimatische Faktoren sondern auch die Nährstoffverfügbarkeit im See den Zeitpunkt der Algenfrühjahrsblüte (Phänologie) beeinflussen. Durch eine Veränderung der Mechanismen, die zum Kollaps der Blüte führen, trat diese trotz ähnlich milder Winterbedingungen bei hoher Nährstoffverfügbarkeit früher auf als bei niedriger. Ein neuentwickelter Ansatz zur Modellierung von Phänologie erwies sich als geeignet, um vorherzusagen, wann Algen und ihre Räuber in einem künstlich periodisch angetriebenen Laborsystem ihre Populationshöhepunkte erreichten. Eine Verlängerung der Wachstumsperiode führte dazu, dass diese früher auftraten. Die Untersuchung, warum sich Blaualgen im betrachteten See während jüngster Hitzewellenereignisse überraschend unterschiedlich entwickelt hatten, ergab, dass ungewöhnlich warmes Wetter nicht wie häufig vermutet generell förderlich für ihre Entwicklung ist. Der Zeitpunkt und die Dauer der Hitzewellen waren entscheidend dafür, ob für Blaualgen kritische Schwellenwerte der thermischen Schichtung im See überschritten wurden. Zudem zeigte sich, dass saisonale Erwärmungsmuster einen bedeutenden Einfluss auf Räuber nahmen, die das Auftreten von Algenblüten verhindern können. Diese Arbeit reiht sich in eine wachsende Anzahl von Studien ein, die zeigen, dass Seeökosysteme bereits stark auf die Klimaveränderungen der letzen Jahrzehnte reagiert haben. Mit ihrem Fokus auf Mechanismen und der expliziten Berücksichtigung simultaner anthropogener Einflüsse geht diese Arbeit gleichzeitig über viele bisherige Studien hinaus, die sich auf reine Beobachtung und die Betrachtung klimatischer Faktoren beschränkten. Kernergebnisse deuten daraufhin, dass Klimafolgen in nährstoffreichen Seen stärker ausfallen als in nährstoffarmen Seen. Nur mit einem umfassenden, mechanistischen Verständnis des vielfältigen anthropogenen Einflusses wird eine hohe Wasserqualität in Seen auch in Zukunft aufrechtzuerhalten sein.
KW  - Klimawandel
KW  - Gewässer
KW  - Phytoplankton
KW  - Phänologie
KW  - Modellierung
KW  - climate change
KW  - freshwater
KW  - phytoplankton
KW  - phenology
KW  - modelling
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-42346
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schütte, Moritz
T1  - Evolutionary fingerprints in genome-scale networks
T1  - Evolutionäre Spuren in genomskaligen Netzwerken
N2  - Mathematical modeling of biological phenomena has experienced increasing interest since new high-throughput technologies give access to growing amounts of molecular data. These modeling approaches are especially able to test hypotheses which are not yet experimentally accessible or guide an experimental setup. One particular attempt investigates the evolutionary dynamics responsible for today's composition of organisms. Computer simulations either propose an evolutionary mechanism and thus reproduce a recent finding or rebuild an evolutionary process in order to learn about its mechanism. The quest for evolutionary fingerprints in metabolic and gene-coexpression networks is the central topic of this cumulative thesis based on four published articles. An understanding of the actual origin of life will probably remain an insoluble problem. However, one can argue that after a first simple metabolism has evolved, the further evolution of metabolism occurred in parallel with the evolution of the sequences of the catalyzing enzymes. Indications of such a coevolution can be found when correlating the change in sequence between two enzymes with their distance on the metabolic network which is obtained from the KEGG database. We observe that there exists a small but significant correlation primarily on nearest neighbors. This indicates that enzymes catalyzing subsequent reactions tend to be descended from the same precursor. Since this correlation is relatively small one can at least assume that, if new enzymes are no "genetic children" of the previous enzymes, they certainly be descended from any of the already existing ones. Following this hypothesis, we introduce a model of enzyme-pathway coevolution. By iteratively adding enzymes, this model explores the metabolic network in a manner similar to diffusion. With implementation of an Gillespie-like algorithm we are able to introduce a tunable parameter that controls the weight of sequence similarity when choosing a new enzyme. Furthermore, this method also defines a time difference between successive evolutionary innovations in terms of a new enzyme. Overall, these simulations generate putative time-courses of the evolutionary walk on the metabolic network. By a time-series analysis, we find that the acquisition of new enzymes appears in bursts which are pronounced when the influence of the sequence similarity is higher. This behavior strongly resembles punctuated equilibrium which denotes the observation that new species tend to appear in bursts as well rather than in a gradual manner. Thus, our model helps to establish a better understanding of punctuated equilibrium giving a potential description at molecular level. From the time-courses we also extract a tentative order of new enzymes, metabolites, and even organisms. The consistence of this order with previous findings provides evidence for the validity of our approach. While the sequence of a gene is actually subject to mutations, its expression profile might also indirectly change through the evolutionary events in the cellular interplay. Gene coexpression data is simply accessible by microarray experiments and commonly illustrated using coexpression networks where genes are nodes and get linked once they show a significant coexpression. Since the large number of genes makes an illustration of the entire coexpression network difficult, clustering helps to show the network on a metalevel. Various clustering techniques already exist. However, we introduce a novel one which maintains control of the cluster sizes and thus assures proper visual inspection. An application of the method on Arabidopsis thaliana reveals that genes causing a severe phenotype often show a functional uniqueness in their network vicinity. This leads to 20 genes of so far unknown phenotype which are however suggested to be essential for plant growth. Of these, six indeed provoke such a severe phenotype, shown by mutant analysis. By an inspection of the degree distribution of the A.thaliana coexpression network, we identified two characteristics. The distribution deviates from the frequently observed power-law by a sharp truncation which follows after an over-representation of highly connected nodes. For a better understanding, we developed an evolutionary model which mimics the growth of a coexpression network by gene duplication which underlies a strong selection criterion, and slight mutational changes in the expression profile. Despite the simplicity of our assumption, we can reproduce the observed properties in A.thaliana as well as in E.coli and S.cerevisiae. The over-representation of high-degree nodes could be identified with mutually well connected genes of similar functional families: zinc fingers (PF00096), flagella, and ribosomes respectively. In conclusion, these four manuscripts demonstrate the usefulness of mathematical models and statistical tools as a source of new biological insight. While the clustering approach of gene coexpression data leads to the phenotypic characterization of so far unknown genes and thus supports genome annotation, our model approaches offer explanations for observed properties of the coexpression network and furthermore substantiate punctuated equilibrium as an evolutionary process by a deeper understanding of an underlying molecular mechanism.
N2  - Die biologische Zelle ist ein sehr kompliziertes Gebilde. Bei ihrer Betrachtung gilt es, das Zusammenspiel von Tausenden bis Millionen von Genen, Regulatoren, Proteinen oder Molekülen zu beschreiben und zu verstehen. Durch enorme Verbesserungen experimenteller Messgeräte gelingt es mittlerweile allerdings in geringer Zeit enorme Datenmengen zu messen, seien dies z.B. die Entschlüsselung eines Genoms oder die Konzentrationen der Moleküle in einer Zelle. Die Systembiologie nimmt sich dem Problem an, aus diesem Datenmeer ein quantitatives Verständnis für die Gesamtheit der Wechselwirkungen in der Zelle zu entwickeln. Dabei stellt die mathematische Modellierung und computergestützte Analyse ein eminent wichtiges Werkzeug dar, lassen sich doch am Computer in kurzer Zeit eine Vielzahl von Fällen testen und daraus Hypothesen generieren, die experimentell verifiziert werden können. Diese Doktorarbeit beschäftigt sich damit, wie durch mathematische Modellierung Rückschlüsse auf die Evolution und deren Mechanismen geschlossen werden können. Dabei besteht die Arbeit aus zwei Teilen. Zum Einen wurde ein Modell entwickelt, dass die Evolution des Stoffwechsels nachbaut. Der zweite Teil beschäftigt sich mit der Analyse von Genexpressionsdaten, d.h. der Stärke mit der ein bestimmtes Gen in ein Protein umgewandelt, "exprimiert", wird. Der Stoffwechsel bezeichnet die Gesamtheit der chemischen Vorgänge in einem Organismus; zum Einen werden Nahrungsstoffe für den Organismus verwertbar zerlegt, zum Anderen aber auch neue Stoffe aufgebaut. Da für nahezu jede chemische Reaktion ein katalysierendes Enzym benötigt wird, ist davon auszugehen, dass sich der Stoffwechsel parallel zu den Enzymen entwickelt hat. Auf dieser Annahme basiert das entwickelte Modell zur Enzyme-Stoffwechsel-Koevolution. Von einer Anfangsmenge von Enzymen und Molekülen ausgehend, die etwa in einer primitiven Atmosphäre vorgekommen sind, werden sukzessive Enzyme und die nun katalysierbaren Reaktionen hinzugefügt, wodurch die Stoffwechselkapazität anwächst. Die Auswahl eines neuen Enzyms geschieht dabei in Abhängigkeit von der Ähnlichkeit mit bereits vorhandenen und ist so an den evolutionären Vorgang der Mutation angelehnt: je ähnlicher ein neues Enzym zu den vorhandenen ist, desto schneller kann es hinzugefügt werden. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis der Stoffwechsel die heutige Form angenommen hat. Interessant ist vor allem der zeitliche Verlauf dieser Evolution, der mittels einer Zeitreihenanalyse untersucht wird. Dabei zeigt sich, dass neue Enzyme gebündelt in Gruppen kurzer Zeitfolge auftreten, gefolgt von Intervallen relativer Stille. Dasselbe Phänomen kennt man von der Evolution neuer Arten, die ebenfalls gebündelt auftreten, und wird Punktualismus genannt. Diese Arbeit liefert somit ein besseres Verständnis dieses Phänomens durch eine Beschreibung auf molekularer Ebene. Im zweiten Projekt werden Genexpressionsdaten von Pflanzen analysiert. Einerseits geschieht dies mit einem eigens entwickelten Cluster-Algorithmus. Hier läßt sich beobachten, dass Gene mit einer ähnlichen Funktion oft auch ein ähnliches Expressionsmuster aufweisen. Das Clustering liefert einige Genkandidaten, deren Funktion bisher unbekannt war, von denen aber nun vermutet werden konnte, dass sie enorm wichtig für das Wachstum der Pflanze sind. Durch Experimente von Pflanzen mit und ohne diese Gene zeigte sich, dass sechs neuen Genen dieses essentielle Erscheinungsbild zugeordnet werden kann. Weiterhin wurden Netzwerke der Genexpressionsdaten einer Pflanze, eines Pilzes und eines Bakteriums untersucht. In diesen Netzwerken werden zwei Gene verbunden, falls sie ein sehr ähnliches Expressionsprofil aufweisen. Nun zeigten diese Netzwerke sehr ähnliche und charakteristische Eigenschaften auf. Im Rahmen dieser Arbeit wurde daher ein weiteres evolutionäres Modell entwickelt, das die Expressionsprofile anhand von Duplikation, Mutation und Selektion beschreibt. Obwohl das Modell auf sehr simplen Eigenschaften beruht, spiegelt es die beobachteten Eigenschaften sehr gut wider, und es läßt sich der Schluss ziehen, dass diese als Resultat der Evolution betrachtet werden können. Die Ergebnisse dieser Arbeiten sind als Doktorarbeit in kumulativer Form bestehend aus vier veröffentlichten Artikeln vereinigt.
KW  - Systembiologie
KW  - Modellierung
KW  - Evolution
KW  - Stoffwechsel
KW  - Gen-Koexpression
KW  - Systems Biology
KW  - Modeling
KW  - Evolution
KW  - Metabolism
KW  - Gene co-expression
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-57483
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lischke, Betty
T1  - Food web regulation under different forcing regimes in shallow lakes
T1  - Nahrungsnetzregulation unter verschiedenen Einflussfaktoren in Flachseen
BT  - synthesis and modelling
BT  - Synthese und Modellierung
N2  - The standing stock and production of organismal biomass depends strongly on the organisms’ biotic environment, which arises from trophic and non-trophic interactions among them. The trophic interactions between the different groups of organisms form the food web of an ecosystem, with the autotrophic and bacterial production at the basis and potentially several levels of consumers on top of the producers. Feeding interactions can regulate communities either by severe grazing pressure or by shortage of resources or prey production, termed top-down and bottom-up control, respectively. The limitations of all communities conglomerate in the food web regulation, which is subject to abiotic and biotic forcing regimes arising from external and internal constraints. This dissertation presents the effects of alterations in two abiotic, external forcing regimes, terrestrial matter input and long-lasting low temperatures in winter. Diverse methodological approaches, a complex ecosystem model study and the analysis of two whole-lake measurements, were performed to investigate effects for the food web regulation and the resulting consequences at the species, community and ecosystem scale. Thus, all types of organisms, autotrophs and heterotrophs, at all trophic levels were investigated to gain a comprehensive overview of the effects of the two mentioned altered forcing regimes. In addition, an extensive evaluation of the trophic interactions and resulting carbon fluxes along the pelagic and benthic food web was performed to display the efficiencies of the trophic energy transfer within the food webs. All studies were conducted in shallow lakes, which is worldwide the most abundant type of lakes. The specific morphology of shallow lakes allows that the benthic production contributes substantially to the whole-lake production. Further, as shallow lakes are often small they are especially sensitive to both, changes in the input of terrestrial organic matter and the atmospheric temperature. Another characteristic of shallow lakes is their appearance in alternative stable states. They are either in a clear-water or turbid state, where macrophytes and phytoplankton dominate, respectively. Both states can stabilize themselves through various mechanisms.
	These two alternative states and stabilizing mechanisms are integrated in the complex ecosystem model PCLake, which was used to investigate the effects of the enhanced terrestrial particulate organic matter (t-POM) input to lakes. The food web regulation was altered by three distinct pathways: (1) Zoobenthos received more food, increased in biomass which favored benthivorous fish and those reduced the available light due to bioturbation. (2) Zooplankton substituted autochthonous organic matter in their diet by suspended t-POM, thus the autochthonous organic matter remaining in the water reduced its transparency. (3) T-POM suspended into the water and reduced directly the available light. As macrophytes are more light-sensitive than phytoplankton they suffered the most from the lower transparency. Consequently, the resilience of the clear-water state was reduced by enhanced t-POM inputs, which makes the turbid state more likely at a given nutrient concentration. In two subsequent winters long-lasting low temperatures and a concurrent long duration of ice coverage was observed which resulted in low overall adult fish biomasses in the two study lakes – Schulzensee and Gollinsee, characterized by having and not having submerged macrophytes, respectively. Before the partial winterkill of fish Schulzensee allowed for a higher proportion of piscivorous fish than Gollinsee. However, the partial winterkill of fish aligned both communities as piscivorous fish are more sensitive to low oxygen concentrations. Young of the year fish benefitted extremely from the absence of adult fish due to lower predation pressure. Therefore, they could exert a strong top-down control on crustaceans, which restructured the entire zooplankton community leading to low crustacean biomasses and a community composition characterized by copepodites and nauplii. As a result, ciliates were released from top-down control, increased to high biomasses compared to lakes of various trophic states and depths and dominated the zooplankton community. While being very abundant in the study lakes and having the highest weight specific grazing rates among the zooplankton, ciliates exerted potentially a strong top-down control on small phytoplankton and particle-attached bacteria. This resulted in a higher proportion of large phytoplankton compared to other lakes. Additionally, the phytoplankton community was evenly distributed presumably due to the numerous fast growing and highly specific ciliate grazers. Although, the pelagic food web was completely restructured after the subsequent partial winterkills of fish, both lakes were resistant to effects of this forcing regime at the ecosystem scale. The consistently high predation pressure on phytoplankton prevented that Schulzensee switched from the clear-water to the turbid state. Further mechanisms, which potentially stabilized the clear-water state, were allelopathic effects by macrophytes and nutrient limitation in summer. The pelagic autotrophic and bacterial production was an order of magnitude more efficient transferred to animal consumers than the respective benthic production, despite the alterations of the food web structure after the partial winterkill of fish. Thus, the compiled mass-balanced whole-lake food webs suggested that the benthic bacterial and autotrophic production, which exceeded those of the pelagic habitat, was not used by animal consumers. This holds even true if the food quality, additional consumers such as ciliates, benthic protozoa and meiobenthos, the pelagic-benthic link and the potential oxygen limitation of macrobenthos were considered. Therefore, low benthic efficiencies suggest that lakes are primarily pelagic systems at least at the animal consumer level.
	Overall, this dissertation gives insights into the regulation of organism groups in the pelagic and benthic habitat at each trophic level under two different forcing regimes and displays the efficiency of the carbon transfer in both habitats. The results underline that the alterations of external forcing regimes affect all hierarchical level including the ecosystem.
N2  - Die Produktion neuer Organismenbiomasse bildet die Grundlage allen Lebens und hängt von zahlreichen Faktoren, wie den trophischen Interaktionen, ab. Diese limitieren Organismengemeinschaften entweder durch starken Fraß oder begrenzte Ressourcenverfügbarkeit, genannt top-down beziehungsweise bottom-up Kontrolle. Die Nahrungsnetzregulation umfasst die trophischen Interaktionen des Nahrungsnetzes. In dieser Dissertation wurde die Beeinflussung der Nahrungsnetzregulation durch die externen, abiotischen Einflussfaktoren (1) erhöhter Eintrag terrestrischen Kohlenstoffs und (2) lang anhaltende niedrige Temperaturen im Winter in Flachseen untersucht. Flachseen sind aufgrund ihrer Morphometrie sensitiv gegenüber diesen Einflussfaktoren, durch einen erheblichen Anteil benthischer Produktion an der Gesamtseeproduktion gekennzeichnet und treten im trüben oder klaren Zustand auf. 
	Der erhöhte Eintrag terrestrischen Kohlenstoffs in Flachseen verringerte die Resilienz des klaren, Makrophyten dominierten Sees. Unter Nutzung eines komplexen Ökosystemmodells konnten verschiedene Wirkmechanismen dargestellt werden, die jeweils die Lichtverfügbarkeit für Makrophyten reduzierten. Dabei wirkte der zusätzliche terrestrische Kohlenstoff als Nahrungszuschuss für bottom-up kontrollierte benthische Konsumenten, wohingegen top-down kontrollierte pelagische Konsumenten autochthone Nahrungsquellen durch terrestrischen Kohlenstoff ersetzten. Niedrige Temperaturen im Winter verursachten lang anhaltende Eisbedeckung und somit ein Sauerstoffdefizit in beiden Untersuchungsseen. Dies führte zu einem Fischsterben, bei welchem der Anteil piscivorer Fische des Makrophyten dominierten Sees überproportional stark abnahm. Die Fischgemeinschaft beider Seen wurde ähnlicher und war insgesamt von 0+ Fischen gekennzeichnet, welche eine starke top-down Kontrolle auf die Crustaceen ausübten, was diese dezimierte und Ciliaten vom Fraßdruck befreite. Die Zooplanktongemeinschaft wurde von Ciliaten dominiert, welche durch hohe Fraßraten den Biomasseaufbau von Teilen des Phytoplanktons und den Bakterien limitierten. Die energetische Weitergabeeffizienz der pelagischen autotrophen und bakteriellen Produktion zu tierischen Konsumenten war trotz des erheblichen Einflusses des Fischsterbens um ein zehnfaches höher als im benthischen Nahrungsnetz, wie die Synthese von umfangreichen Messungen in Ganzseenexperimenten auf allen trophischen Ebenen zeigte. Die benthischen Konsumenten scheinen weder bottom-up, noch top-down und nur zum Teil Habitat limitiert zu sein, womit ihre Regulation noch unklar bleibt.  
	Die untersuchten Einflussfaktoren wirkten regulierend auf der Art-, Gemeinschafts- und Ökosystemebene. Beide Seen waren resistent gegenüber der drastischen Nahrungsnetzrestrukturierung nach dem Fischsterben, wohingegen der Eintrag terrestrischen Kohlenstoffs die Resilienz des Makrophyten dominierten Zustands verringerte. Dies verdeutlicht die weitreichenden Folgen externer Einflussfaktoren und zeigt, dass methodisch diverse Analysen der Nahrungsnetzregulation entscheidend zum Verständnis der ablaufenden Prozesse beitragen.
KW  - lake food web
KW  - complex model
KW  - ciliates
KW  - benthic food web
KW  - allochthonous matter
KW  - particulate organic matter
KW  - plankton
KW  - winter fish kill
KW  - trophic transfer efficiency
KW  - bistability
KW  - Nahrungsnetz
KW  - Bistabilität
KW  - allochthoner Eintrag
KW  - Flachseen
KW  - Ciliaten
KW  - Phytoplankton
KW  - Zooplankton
KW  - benthische Nahrungskette
KW  - pelagische Nahrungskette
KW  - trophische Transfereffizienz
KW  - Winterfischsterben
KW  - Modellierung
KW  - Ökosystem
Y1  - 2015
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-89149
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kath, Nadja Jeanette
T1  - Functional traits determine biomass dynamics, coexistence and energetics in plankton food webs
N2  - Plankton food webs are the basis of marine and limnetic ecosystems. Especially aquatic ecosystems of high biodiversity provide important ecosystem services for humankind as providers of food, coastal protection, climate regulation, and tourism. Understanding the dynamics of biomass and coexistence in these food webs is a first step to understanding the ecosystems. It also lays the foundation for the development of management strategies for the maintenance of the marine and freshwater biodiversity despite anthropogenic influences.
Natural food webs are highly complex, and thus often equally complex methods are needed to analyse and understand them well. Models can help to do so as they depict simplified parts of reality. In the attempt to get a broader understanding of the complex food webs, diverse methods are used to investigate different questions.
In my first project, we compared the energetics of a food chain in two versions of an allometric trophic network model. In particular, we solved the problem of unrealistically high trophic transfer efficiencies (up to 70%) by accounting for both basal respiration and activity respiration, which decreased the trophic transfer efficiency to realistic values of ≤30%. Next in my second project I turned to plankton food webs and especially phytoplankton traits. Investigating a long-term data set from Lake Constance we found evidence for a trade-off between defence and growth rate in this natural phytoplankton community. I continued working with this data set in my third project focusing on ciliates, the main grazer of phytoplankton in spring. Boosted regression trees revealed that temperature and predators have the highest influence on net growth rates of ciliates. We finally investigated in my fourth project a food web model inspired by ciliates to explore the coexistence of plastic competitors and to study the new concept of maladaptive switching, which revealed some drawbacks of plasticity: faster adaptation led to higher maladaptive switching towards undefended phenotypes which reduced autotroph biomass and coexistence and increased consumer biomass.
It became obvious that even well-established models should be critically questioned as it is important not to forget reality on the way to a simplistic model. The results showed furthermore that long-term data sets are necessary as they can help to disentangle complex natural processes. Last, one should keep in mind that the interplay between models and experiments/ field data can deliver fruitful insights about our complex world.
N2  - Plankton-Nahrungsnetze sind die Grundlage mariner und limnischer Ökosysteme. Besonders die aquatischen Ökosysteme mit hoher Biodiversität erbringen wichtige Ökosystemdienstleistungen für uns Menschen wie beispielsweise die Bereitstellung von Nahrung, Küstenschutz, Klimaregulation sowie Tourismus. Die Dynamiken und die Koexistenz der Arten in diesen Ökosystemen zu verstehen, ist ein erster Schritt für die Entwicklung von Möglichkeiten zum Schutz ihrer Biodiversität.
Aufgrund der hohen Komplexität natürlicher Nahrungsnetze braucht es oft ebenso komplexe Methoden um sie zu analysieren und zu verstehen. Modelle können dabei unterstützen, da sie Teile der Realität vereinfacht abbilden. In meiner Dissertation arbeitete ich mit verschiedenen Nahrungsnetzmodellen, um die Dynamiken in Nahrungsnetzen zu verstehen.
In meinem ersten Projekt haben wir die Energieflüsse einer Nahrungskette in zwei Versionen eines allometrisch skalierten Nahrungsnetzmodells untersucht. Wenn nur die klassische basale Respiration einbezogen wird, steigt die trophische Transfereffizienz auf bis zu unrealistische 70 %. Durch die Einbeziehung der aktivitätsbezogenen Respiration sank die trophische Transfereffizienz auf realistische Werte von maximal 30 %. Danach wandte ich mich in meinem zweiten Projekt Plankton-Nahrungsnetzen und den Eigenschaften des Phytoplanktons zu. Bei der Untersuchung eines Langzeitdatensatzes von 21 Jahren aus dem Bodensee fanden wir einen Beweis für einen Trade-off zwischen Verteidigung und Wachstumsrate in einer natürlichen Phytoplankton-gemeinschaft. In diesem Datensatz konzentrierte ich mich anschließend in meinem dritten Projket auf Ciliaten, welche die wichtigsten Fraßfeinde von Phytoplankton im Frühjahr darstellen. Die Methode der boosted regression trees zeigte, dass Temperatur und Räuber den größten Einfluss auf die Nettowachstumsraten der Ciliaten haben. Schließlich nutzten wir in meinem vierten Projekt ein von Ciliaten inspiriertes Nahrungsnetzmodell, um die Koexistenz von Konkurrenten mit veränderlichen Eigenschaften und das neue Konzept des maladaptive switching zu untersuchen, welches Nachteile der Plastizität zeigt: höhere Wechselraten zwischen den Phänotypen führten zu höherem maladaptive switching in Richtung der unverteidigten Phänotypen, was die Biomasse und Koexistenz der Autotrophen reduziert und die Biomasse des Konsumenten erhöht.
Es wurde offensichtlich, dass auch etablierte Modelle kritisch hinterfragt werden müssen, da es wichtig ist, die Realität auf dem Weg zu einem einfachen Modell nicht zu vergessen. Meine Ergebnisse zeigten des Weiteren, wie wichtig Langzeitdatensätze sind, da sie helfen können, komplexe natürliche Prozesse zu beleuchten. Dieses Wechselspiel zwischen Modellen und Daten aus Experimenten oder Felduntersuchungen kann fruchtbare Ergebnisse liefern und zu einem größeren Verständnis unserer komplexen Welt beitragen.
KW  - functional traits
KW  - plankton food web
KW  - coexistence
KW  - modelling
KW  - Modellierung
KW  - Planktonnahrungsnetz
KW  - Koexistenz
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-551239
ER  - 
TY  - THES
A1  - Baufeld, Ralf
T1  - GIS-gestützte Prognose der Biotopentwicklung auf Grundlage von Biotoptypen- und Vegetationserhebungen auf geplanten Rückdeichungsflächen an der Mittleren Elbe in Sachsen-Anhalt
T1  - GIS supported forecast of biotope development based on investigations of biotopes and vegetation on planned areas for setting back dykes at the Middle Elbe in Saxony-Anhalt
N2  - Durch die anthropogene Nutzung sind viele Auen in Mitteleuropa verändert worden, wobei insbesondere die Retentionsflächen stark verringert wurden. Während Auen seit längerem im Fokus der wissenschaftlichen Bearbeitung stehen, gibt es bisher große Wissensdefizite in der Frage der Auenreaktivierungen. Zum einen sind derartige Projekte bisher kaum verwirklicht und zum anderen ist ein langfristiges Monitoring notwendig, um die Anpassung von Biozönosen an die veränderten Standortbedingungen beobachten zu können. Um die Folgen derartiger Eingriffe zu analysieren, bieten sich computergestützte Modellierungen der Landschaftsentwicklung an, wie sie in der vorliegenden Arbeit verwirklicht wurden. Ziel der Arbeit war, mit Hilfe eines Geografischen Informationssystems (GIS) das Entwicklungspotenzial der Landschaft bei verschiedenen Rückdeichungsvarianten auf der Ebene der Biotoptypen darzustellen. Dabei ging es nicht um die Erstellung eines allgemein gültigen Auenmodells sondern um die Erarbeitung eines Modells für einen konkreten Anwendungsfall. Der erarbeitete Ansatz sollte zudem für die landschaftsplanerische Praxis geeignet sein. Als Beispielgebiete wurden Flächen an der Mittleren Elbe bei Rogätz und Sandau, beide im nördlichen Teil von Sachsen-Anhalt, ausgewählt. Die vorliegende Arbeit gliedert sich in zwei Teile. Im ersten Teil werden Erhebungen und Auswertungen als Grundlage der Modellentwicklung dargestellt. Dazu wurden die Biotoptypen der Beispielgebiete flächendeckend erhoben und mit punktuellen Vegetationserhebungen ergänzt. Aus dem Forschungsprojekt "Rückgewinnung von Retentionsflächen und Altauenreaktivierung an der Mittleren Elbe in Sachsen-Anhalt" des Bundesministeriums für Bildung und Forschung (BMBF) standen standortökologische Daten der Hydrologie und Bodenkunde zur Verfügung. Ziel der Auswertung war, Schlüsselfaktoren für Hydrologie und Bodenbedingungen innerhalb der rezenten Aue zu identifizieren, die zur Ausprägung bestimmter Biotoptypen führen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein Modell für Biotoptypenpotenziale auf den geplanten Rück–deichungsflächen entwickelt. Das Modell bearbeitet die Datenbank der verwendeten GIS-Dateien, die auf Daten zum Bestand beruht und um solche der Prognose der Standortökologie (Hydrologie und Boden) im Rückdeichungsfalle aus dem BMBF-Projekt erweitert wurde. Weitere Voraussetzung für die Modellierung war die Erarbeitung von Leitbildern, in denen unterschiedliche Nutzungsszenarios für die Landschaft nach Deichrückverlegung hypothetisch festgelegt wurden. Insbesondere die Nutzungsintensität wurde variiert, von einer Variante intensiver land- und forstwirtschaftlicher Nutzung über sogenannte integrierte Entwicklungsziele aus dem BMBF-Projekt bis hin zu einer Variante der Naturschutznutzung. Zusätzlich wurde eine zukünftige Potentielle Natürliche Vegetation modelliert. Eine Überprüfung des Modell fand für den Raum der rezenten Aue in der intensiven Nutzungsvariante statt, die der gegenwärtigen Nutzung am nächsten kommt. Werden Informationen des Bestandsbiotoptyps als Korrekturgröße in das Modell einbezogen, konnte für viele Biotoptypen eine Trefferquote von über 90 % erreicht werden. Bei flächenmäßig weniger bedeutenden Bio–toptypen lag dieser Wert aufgrund der schmaleren Datenbasis zwischen 20 und 40 %. Als Ergebnis liegt für unterschiedliche Deichvarianten und Leitbilder in den Beispielgebieten die Landschaftsentwicklung als Biotoppotenzial vor. Als eine vereinfachte Regionalisierung der punktuellen Vegetationsdaten wurde im Modell geprüft, inwieweit die modellierten Biotopflächen der Charakteristik der pflanzensoziologischen Aufnahmen aus der rezenten Aue entsprechen. In dem Falle wurde die Pflanzengesellschaft der jeweiligen ökologisch im Rahmen der Untersuchung einheitlichen Flächeneinheit zugeordnet. Anteilig lässt sich damit die Biotopprognosefläche pflanzensoziologisch konkretisieren. Die vorliegende Arbeit gehört zu den bisher wenigen Arbeiten, die sich mit den Folgen von Auenreaktivierung auf die Entwicklung der Landschaft auseinandersetzen. Sie zeigt eine Möglichkeit auf, Prognosemodelle für Biotoptypen und Vegetation anhand begrenzter Felduntersuchungen zu entwerfen. Derartige Modelle können zum Verständnis von Eingriffen in den Naturhaushalt, wie sie die Deichrückverlegungen darstellen, beitragen und eine Folgenabschätzung unterstützen.
N2  - Most of the floodplains in Central Europe are highly altered by man. In particular, recent inundation areas have been dramatically reduced. Before the Elbe-flood-disaster of the year 2002 there had already been considerations about combining flood-protection and restoration of floodplains. While research has focused on floodplains for a considerable time, knowledge on the reactivation of floodplains is still significantly lacking. Until now, only a few projects have been realized, and there has not been enough long-term moni–toring of the adaption of habitats to changing conditions. Computerized models of landscape development, as utilized in the presented work, can help to address these questions. The aim of the study was to show the potential development of the landscape on the scale of biotopes under different scenarios of floodplain expansion by application of a geographic information system (GIS). It was not intended to create a general floodplain-model. The model aimed at a specific applied case and should also be applicable for questions of landscape planning. Two areas near the villages of Sandau and Rogätz at the Middle Elbe River in the north of the German federal state of Saxony-Anhalt were selected. The presented work is divided into two parts. The first describes the sampling and evaluation of data as a basis for modeling. For this, the biotopes were mapped in total in the two study areas. Additionally, vegetation data were collected from selected sites mainly in the grassland and forest-biotopes. Hydrological and soil condition data were available through the project "Rückgewinnung von Retentionsflächen und Altauenreaktivierung an der Mittleren Elbe in Sachsen-Anhalt" of the German Ministry of Education and Science (BMBF). This part of the study aimed to identify the ecological key factors in the recent floodplain that lead to the development of the different biotopes. In the second part of the presented work a model for the potential biotopes on the expanded floodplain after setting back the dikes was developed. The model alters the GIS database and adds a potential biotope. First this database must be expanded to integrate the hydrological and soil data of the BMBF-project for the expanded floodplain. Different hypo–thetical land use scenarios were assumed and applied to the model. The three different variants of land use adapted from the BMBF-project were intensive land use, land use under conditions of nature-conservation an integration of both extremes. In the case of intensive land –use arable fields were modeled in areas which are flooded on average only every ten years or less. As a fourth scenario the potential natural vegetation was modeled. An evaluation of the model was made for the recent floodplain under intensive land use conditions, which are close to the current land use. By correcting the models results with information of the current biotope composition, many biotopes could be predicted correctly with 90 % accuracy. For biotopes which are rare in the study area the prediction rate lay between 20 and 40 %. The result of the second part of the presented work was the modeling of the potential biotopes for the different land use scenarios and the different variants of setting back the dikes. Integrated in the model was a module of a simplified regionalization of the vegetation data. It was tested whether the characteristics of the processed unit of the GIS-database fit the results of the vegetation sampling of the first part of the study. Where this was the case, the whole unit was characterized as a phytosociologic vegetation-unit. Thus, for part of the modeling area the biotope-potentials could be expanded with information on the actual vegetation. The present work is one of the few studies so far dealing with the consequences for the landscape of reactivating floodplains which are separated from rivers by dikes. It shows the possibility to use models to predict changes in biotopes and vegetation based on limited field data. Such models can help to understand the altering of nature caused by such impacts and to estimate the possible consequences.
KW  - Modellierung
KW  - Geoinformationssystem
KW  - Vegetation
KW  - Biotoptypen
KW  - Deichrückverlegung
KW  - Auenreaktivierung
KW  - biotopes
KW  - setting back dykes
KW  - restoration of floodplains
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-2523
ER  - 
TY  - THES
A1  - Fuhrmann, Saskia
T1  - Physiologically-based pharmacokinetic and mechanism-based pharmacodynamic modelling of monoclonal antibodies with a focus on tumour targeting
T1  - Physiologie-basierte pharmakokinetische und mechanistische pharmakodynamische Modellierung von monoklonalen Antikörpern mit Fokus auf zielgerichtete Tumortherapie
N2  - Monoclonal antibodies (mAbs) are an innovative group of drugs with increasing clinical importance in oncology, combining high specificity with generally low toxicity. There are, however, numerous challenges associated with the development of mAbs as therapeutics. Mechanistic understanding of factors that govern the pharmacokinetics (PK) of mAbs is critical for drug development and the optimisation of effective therapies; in particular, adequate dosing strategies can improve patient quality life and lower drug cost. Physiologically-based PK (PBPK) models offer a physiological and mechanistic framework, which is of advantage in the context of animal to human extrapolation. Unlike for small molecule drugs, however, there is no consensus on how to model mAb disposition in a PBPK context. Current PBPK models for mAb PK hugely vary in their representation of physiology and parameterisation. Their complexity poses a challenge for their applications, e.g., translating knowledge from animal species to humans.

In this thesis, we developed and validated a consensus PBPK model for mAb disposition taking into account recent insights into mAb distribution (antibody biodistribution coefficients and interstitial immunoglobulin G (IgG) pharmacokinetics) to predict tissue PK across several pre-clinical species and humans based on plasma data only. The model allows to a priori predict target-independent (unspecific) mAb disposition processes as well as mAb disposition in concentration ranges, for which the unspecific clearance (CL) dominates target-mediated CL processes. This is often the case for mAb therapies at steady state dosing.

The consensus PBPK model was then used and refined to address two important problems: 
1) Immunodeficient mice are crucial models to evaluate mAb efficacy in cancer therapy. Protection from elimination by binding to the neonatal Fc receptor is known to be a major pathway influencing the unspecific CL of both, endogenous and therapeutic IgG. The concentration of endogenous IgG, however, is reduced in immunodeficient mouse models, and this effect on unspecific mAb CL is unknown, yet of great importance for the extrapolation to human in the context of mAb cancer therapy. 
2) The distribution of mAbs into solid tumours is of great interest. To comprehensively investigate mAb distribution within tumour tissue and its implications for therapeutic efficacy, we extended the consensus PBPK model by a detailed tumour distribution model incorporating a cell-level model for mAb-target interaction. We studied the impact of variations in tumour microenvironment on therapeutic efficacy and explored the plausibility of different mechanisms of action in mAb cancer therapy.
The mathematical findings and observed phenomena shed new light on therapeutic utility and dosing regimens in mAb cancer treatment.
N2  - Monoklonale Antikörper (mAK) stellen durch ihre hohe Spezifität und geringe Toxizität eine innovative Arzneistoffklasse mit großer klinischer Bedeutung in der Krebstherapie dar. Es gibt jedoch eine Vielzahl an Herausforderungen, die mit der Entwicklung von mAK als Krebstherapeutika verbunden sind. Mechanistisches Verständnis der Pharmakokinetik (PK) von mAK ist wichtig für die Arzneimittelentwicklung sowie für die Therapieoptimierung. Adäquate Dosierungsstrategien können die Lebensqualität der Patienten erhöhen und die Gesundheitskosten senken. Physiologie-basierte PK (PBPK) Modelle bieten einen physiologischen und mechanistischen Rahmen für die Extrapolation von Tiermodellen auf den Menschen. Im Gegensatz zu kleinen chemischen Molekülen besteht für die PBPK Modellierung von mAK kein Konsens: Aktuelle Modelle unterscheiden sich stark hinsichtlich Physiologie und deren Parameterisierung. Die Komplexität dieser Modelle stellt eine große Herausforderung für ihre Anwendung dar.

In der vorliegenden Arbeit entwickelten und validierten wir ein Konsens-PBPK-Modell für die mAK Disposition. Dabei wurden aktuelle Erkenntnisse zur mAK Verteilung berücksichtigt, um basierend auf Plasmadaten Vorhersagen für die PK im Gewebe verschiedener präklinischer sowie klinischer Spezies zu treffen. Das Modell erlaubt a priori Vorhersagen für die unspezifische (target-unabhängige) mAK Disposition als auch für die mAK Disposition in einem Konzentrationsbereich, für den die unspezifische Clearance (CL) die target-abhängige CL dominiert. Dies ist oft der Fall für mAK Therapien bei Steady-state-Dosierung. 

Anschließend wurde das Konsens-PBPK-Modell genutzt und verfeinert, um zwei wichtige Aspekte näher zu untersuchen: 1) Immundefiziente Mäuse sind wichtige Tiermodelle für die Evaluierung der mAK Wirksamkeit in der Tumortherapie. Die Bindung von Antikörpern an den neonatalen Fc Rezeptor schützt diese vor dem Abbau und beeinflusst somit maßgeblich die unspezifische CL von endogenen sowie therapeutischen Antikörpern. Die Konzentration von endogenem IgG in immundefizienten Mäusen ist reduziert. Dieser Effekt auf die unspezifische mAK CL ist unbekannt, jedoch wichtig für die Extrapolation auf den Menschen in der mAK Tumortherapie. 
2) Die Verteilung von mAK innerhalb eines soliden Tumors ist von großer Bedeutung. Für die umfassende Untersuchung der mAK Verteilung innerhalb des Tumorgewebes wurde das Konsens-PBPK-Modell um ein detailliertes Tumor-Verteilungsmodell, welches die mAK-Target Interaktion auf Zellebene berücksichtigt, erweitert. Wir untersuchten den Einfluss von Variationen in der Tumor-Mikroumgebung auf die klinische Wirksamkeit von mAK und untersuchten die Plausibilität verschiedener Wirkmechanismen in der mAK Tumortherapie. 
Die mathematischen Ergebnisse sowie beobachteten Phänomene werfen ein neues Licht auf den therapeutischen Nutzen sowie Dosierungsschemata in der mAK Krebstherapie.
KW  - PBPK
KW  - monoclonal antibodies
KW  - modelling
KW  - PBPK
KW  - monoklonale Antikörper
KW  - Modellierung
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-418861
ER  - 
TY  - THES
A1  - Raatz, Michael
T1  - Strategies within predator-prey interactions – from individuals to ecosystems
T1  - Strategien in Räuber-Beute Interaktionen – vom Individuum bis zum Ökosystem
N2  - Predator-prey interactions provide central links in food webs. These interaction are directly or indirectly impacted by a number of factors. These factors range from physiological characteristics of individual organisms, over specifics of their interaction to impacts of the environment. They may generate the potential for the application of different strategies by predators and prey. Within this thesis, I modelled predator-prey interactions and investigated a broad range of different factors driving the application of certain strategies, that affect the individuals or their populations. In doing so, I focused on phytoplankton-zooplankton systems as established model systems of predator-prey interactions.

At the level of predator physiology I proposed, and partly confirmed, adaptations to fluctuating availability of co-limiting nutrients as beneficial strategies. These may allow to store ingested nutrients or to regulate the effort put into nutrient assimilation. We found that these two strategies are beneficial at different fluctuation frequencies of the nutrients, but may positively interact at intermediate frequencies. The corresponding experiments supported our model results. We found that the temporal structure of nutrient fluctuations indeed has strong effects on the juvenile somatic growth rate of {\itshape Daphnia}. 

Predator colimitation by energy and essential biochemical nutrients gave rise to another physiological strategy. High-quality prey species may render themselves indispensable in a scenario of predator-mediated coexistence by being the only source of essential biochemical nutrients, such as cholesterol. Thereby, the high-quality prey may even compensate for a lacking defense and ensure its persistence in competition with other more defended prey species. 

We found a similar effect in a model where algae and bacteria compete for nutrients. Now, being the only source of a compound that is required by the competitor (bacteria) prevented the competitive exclusion of the algae. In this case, the essential compounds were the organic carbon provided by the algae. Here again, being indispensable served as a prey strategy that ensured its coexistence. 

The latter scenario also gave rise to the application of the two metabolic strategies of autotrophy and heterotrophy by algae and bacteria, respectively. We found that their coexistence allowed the recycling of resources in a microbial loop that would otherwise be lost. Instead, these resources were made available to higher trophic levels, increasing the trophic transfer efficiency in food webs.

The predation process comprises the next higher level of factors shaping the predator-prey interaction, besides these factors that originated from the functioning or composition of individuals. Here, I focused on defensive mechanisms and investigated multiple scenarios of static or adaptive combinations of prey defense and predator offense. I confirmed and extended earlier reports on the coexistence-promoting effects of partially lower palatability of the prey community. When bacteria and algae are coexisting, a higher palatability of bacteria may increase the average predator biomass, with the side effect of making the population dynamics more regular. This may facilitate experimental investigations and interpretations. If defense and offense are adaptive, this allows organisms to maximize their growth rate. Besides this fitness-enhancing effect, I found that co-adaptation may provide the predator-prey system with the flexibility to buffer external perturbations.

On top of these rather internal factors, environmental drivers also affect predator-prey interactions. I showed that environmental nutrient fluctuations may create a spatio-temporal resource heterogeneity that selects for different predator strategies. I hypothesized that this might favour either storage or acclimation specialists, depending on the frequency of the environmental fluctuations.

We found that many of these factors promote the coexistence of different strategies and may therefore support and sustain biodiversity. Thus, they might be relevant for the maintenance of crucial ecosystem functions that also affect us humans. Besides this, the richness of factors that impact predator-prey interactions might explain why so many species, especially in the planktonic regime, are able to coexist.
N2  - Organismen interagieren miteinander und mit ihrer Umwelt. Innerhalb dieses Netzwerks von Interaktionen sind Fraßbeziehungen zwischen Räubern und ihrer Beute von zentraler Bedeutung. Sie werden auf verschiedenen Ebenen von unterschiedlichen Faktoren beeinflusst, was zur Ausprägung von diversen Strategien von Räuber oder Beute führen kann. Diese Faktoren und die Strategien die sie hervor bringen sind Gegenstand dieser Doktorarbeit. In mehreren Modellierungsstudien habe ich vielseitige Faktoren untersucht, die sich dem Aufbau einzelner Organismen, Verteidigungs- und Angriffsmechanismen sowie Umwelteinflüssen zuordnen lassen. Dabei konzentrierte ich mich auf ein etabliertes Modellsystem zur Erforschung von Räuber-Beute-Dynamiken und untersuchte die Fraßbeziehung zwischen Phytoplankton als Beute und Zooplankton als Räuber. Ich fand heraus, dass die Bereitstellung von essentiellen Ressourcen für Konkurrenten oder Räuber eine Strategie sein kann, mit der Beutearten sich vor dem Aussterben schützen können. Auch die direkte Verteidigung gegen den Räuber ist eine häufige Strategie zur Verringerung des Fraßdrucks und kann ebenfalls Koexistenz fördern. Für anpassungsfähige Verteidigung der Beute und Angriffsstärke des Räubers konnte ich zeigen, dass dies sowohl die Fitness erhöhen, als auch die Robustheit der Räuber-Beute-Dynamiken gegen äußere Störungen erhöhen kann. Weiterhin fand ich heraus, dass physiologische Anpassungsmechanismen wie Speicherung oder anpassungsfähige Aufnahme von Nährstoffen die Wachstumsrate des Räubers verbessern können, wenn die Qualität der verfügbaren Beute in der Umwelt des Räubers fluktuiert. Viele der Strategien, die ich in dieser Arbeit herausgestellt habe, können die Koexistenz von verschiedenen Arten fördern und damit zu erhöhter Biodiversität beitragen, welche wiederum entscheidend ist für die Stabilität von Ökosystemen und deren Nutzbarkeit.
KW  - predator-prey
KW  - biodiversity
KW  - modelling
KW  - Räuber-Beute
KW  - Biodiversität
KW  - Modellierung
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-426587
ER  - 
TY  - THES
A1  - Grimbs, Sergio
T1  - Towards structure and dynamics of metabolic networks
T1  - Struktur und Dynamik metabolischer Netzwerke
N2  - This work presents mathematical and computational approaches to cover various aspects of metabolic network modelling, especially regarding the limited availability of detailed kinetic knowledge on reaction rates. It is shown that precise mathematical formulations of problems are needed i) to find appropriate and, if possible, efficient algorithms to solve them, and ii) to determine the quality of the found approximate solutions. Furthermore, some means are introduced to gain insights on dynamic properties of metabolic networks either directly from the network structure or by additionally incorporating steady-state information. Finally, an approach to identify key reactions in a metabolic networks is introduced, which helps to develop simple yet useful kinetic models. The rise of novel techniques renders genome sequencing increasingly fast and cheap. In the near future, this will allow to analyze biological networks not only for species but also for individuals. Hence, automatic reconstruction of metabolic networks provides itself as a means for evaluating this huge amount of experimental data. A mathematical formulation as an optimization problem is presented, taking into account existing knowledge and experimental data as well as the probabilistic predictions of various bioinformatical methods. The reconstructed networks are optimized for having large connected components of high accuracy, hence avoiding fragmentation into small isolated subnetworks. The usefulness of this formalism is exemplified on the reconstruction of the sucrose biosynthesis pathway in Chlamydomonas reinhardtii. The problem is shown to be computationally demanding and therefore necessitates efficient approximation algorithms. The problem of minimal nutrient requirements for genome-scale metabolic networks is analyzed. Given a metabolic network and a set of target metabolites, the inverse scope problem has as it objective determining a minimal set of metabolites that have to be provided in order to produce the target metabolites. These target metabolites might stem from experimental measurements and therefore are known to be produced by the metabolic network under study, or are given as the desired end-products of a biotechological application. The inverse scope problem is shown to be computationally hard to solve. However, I assume that the complexity strongly depends on the number of directed cycles within the metabolic network. This might guide the development of efficient approximation algorithms. Assuming mass-action kinetics, chemical reaction network theory (CRNT) allows for eliciting conclusions about multistability directly from the structure of metabolic networks. Although CRNT is based on mass-action kinetics originally, it is shown how to incorporate further reaction schemes by emulating molecular enzyme mechanisms. CRNT is used to compare several models of the Calvin cycle, which differ in size and level of abstraction. Definite results are obtained for small models, but the available set of theorems and algorithms provided by CRNT can not be applied to larger models due to the computational limitations of the currently available implementations of the provided algorithms. Given the stoichiometry of a metabolic network together with steady-state fluxes and concentrations, structural kinetic modelling allows to analyze the dynamic behavior of the metabolic network, even if the explicit rate equations are not known. In particular, this sampling approach is used to study the stabilizing effects of allosteric regulation in a model of human erythrocytes. Furthermore, the reactions of that model can be ranked according to their impact on stability of the steady state. The most important reactions in that respect are identified as hexokinase, phosphofructokinase and pyruvate kinase, which are known to be highly regulated and almost irreversible. Kinetic modelling approaches using standard rate equations are compared and evaluated against reference models for erythrocytes and hepatocytes. The results from this simplified kinetic models can simulate acceptably the temporal behavior for small changes around a given steady state, but fail to capture important characteristics for larger changes. The aforementioned approach to rank reactions according to their influence on stability is used to identify a small number of key reactions. These reactions are modelled in detail, including knowledge about allosteric regulation, while all other reactions were still described by simplified reaction rates. These so-called hybrid models can capture the characteristics of the reference models significantly better than the simplified models alone. The resulting hybrid models might serve as a good starting point for kinetic modelling of genome-scale metabolic networks, as they provide reasonable results in the absence of experimental data, regarding, for instance, allosteric regulations, for a vast majority of enzymatic reactions.
N2  - In dieser Arbeit werden mathematische und informatische Ansätze zur Behandlung diverser Probleme im Zusammenhang mit der Modellierung metabolischer Netzwerke vorgestellt, insbesondere unter Berücksichtigung der eingeschränkten Verfügbarkeit detaillierter Enzymkinetiken. Es wird gezeigt, dass präzise mathematische Formulierungen der Probleme notwendig sind, um erstens angemessene und, falls möglich, effiziente Algorithmen zur Lösung zu entwickeln. Und zweitens, um die Güte der so gefundenen Lösungen zu bewerten. Des weiteren werden Methoden zur Analyse dynamischer Eigenschaften metabolischer Netzwerke eingeführt, welche entweder nur auf der Struktur der Netzwerke basieren oder zusätzlich noch Informationen über stationäre Zustände mit berücksichtigen. Außerdem wird eine Strategie zur Bestimmung von Schlüsselreaktionen eines Netzwerkes vorgestellt, welche die Entwicklung kinetischer Modelle vereinfacht. Der Erfolg neuer Technologien ermöglicht eine immer billigere und schnellere Sequenzierung des Genoms. Dies wird in naher Zukunft die Analyse biologischer Netzwerke nicht nur für Spezies, sondern auch für einzelne Individuen ermöglichen. Die automatische Rekonstruktion metabolischer Netzwerke ist bestens dafür geeignet, diese großen Datenmengen auszuwerten. Eine mathematische Formulierung der Rekonstruktion als Optimierungsproblem wird vorgestellt, die sowohl bereits vorhandenes Wissen als auch theoretische Vorhersagen verschiedenster bioinformatischer Methoden berücksichtigt. Die rekonstruierten Netzwerke sind hinsichtlich möglichst großer und plausibler Zusammenhangskomponenten hin optimiert, um fragmentierte und isolierte Teilnetzwerke zu vermeiden. Als Beispiel dient die Rekonstruktion der Saccharosesynthese in Chlamydomonas reinhardtii. Es wird gezeigt, dass das Problem sehr rechenintensiv ist und somit Approximationsalgorithmen erforderlich macht. Das 'inverse scope' Problem hat als Optimierungsziel, für ein gegebenes metabolisches Netzwerk die minimale Menge notwendiger Metabolite zu bestimmen, um eine ebenfalls gegebene Menge von gewünschten Zielmetaboliten zu produzieren. Diese Zielmetabolite können entweder durch experimentellen Messungen festgelegt werden, oder sie sind die gewünschten Endprodukte einer biotechnologischen Anwendung. Es wird gezeigt, dass das 'inverse scope' Problem rechenintensiv ist. Allerdings wird angenommen, dass die Berechnungskomplexität stark von der Anzahl gerichteter Zyklen innerhalb des metabolischen Netzwerkes abhängt. Dies könnte die Entwicklung effizienter Approximationsalgorithmen ermöglichen. Unter der Annahme von Massenwirkungskinetiken erlaubt es die 'chemical reaction network theory' (CRNT), anhand der Struktur metabolischer Netzwerke Rückschlüsse auf Multistabilität zu ziehen. Auch weitere Kinetiken können durch Modellierung von Enzymmechanismen mit berücksichtigt werden. CRNT wird zum Vergleich von mehreren Modellen des Calvinzyklus, welche sich in Größe und Abstraktionsniveau unterscheiden, verwendet. Obwohl für kleinere Modelle Ergebnisse erzielt werden, erlauben es die verfügbaren Theoreme und Algorithmen der CRNT nicht, Aussagen für größere Modelle zu machen, da die gegenwärtigen Implementierungen der Algorithmen an ihre Berechnungsgrenzen stoßen. Sind sowohl die Stoichiometrie eines metabolischen Netzwerkes, als auch die Metabolitkonzentrationen und Flüsse im stationären Zustand bekannt, so kann 'structural kinetic modelling' angewandt werden, um das dynamische Verhalten des Netzwerkes zu analysieren, selbst wenn die expliziten Ratengleichung unbekannt sind. Dieser Ansatz wird verwendet, um den stabilisierenden Einfluss allosterischer Regulation in menschlichen Erythrozyten zu untersuchen. Des weiteren werden die Reaktionen anhand ihrer Bedeutung hinsichtlich Stabilität im stationären Zustand angeordnet. Die wichtigsten Reaktionen bezüglich dieser Ordnung sind Hexokinase, Phosphofructokinase und Pyruvatkinase, welche bekanntermaßen stark reguliert und irreversibel sind. Kinetische Modelle, die auf generischen Ratengleichung beruhen, werden mit detaillierten Referenzmodellen für Erythrozyten und Hepatozyten verglichen. Die generischen Modelle simulieren das Verhalten nur in der Nähe eines gegebenen stationären Zustandes recht gut. Der zuvor erwähnte Ansatz, wichtige Reaktionen bezüglich Stabilität zu identifizieren, wird zur Bestimmung von Schlüsselreaktionen genutzt. Diese Schlüsselreaktionen werden im Detail modelliert, während für alle anderen Reaktionen weiterhin generische Ratengleichung verwendet werden. Die so entstandenen Hybridmodelle können das Verhalten des Referenzmodells signifikant besser beschreiben. Die Hybridmodelle können als Ausgangspunkt zur Erstellung genomweiter kinetischer Modelle dienen.
KW  - metabolische Netzwerke
KW  - Modellierung
KW  - Struktur
KW  - Dynamik
KW  - Bioinformatik
KW  - metabolic networks
KW  - modelling
KW  - structure
KW  - dynamics
KW  - bioinformatics
Y1  - 2009
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus-32397
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