TY  - THES
A1  - Martin, Johannes
T1  - Synthesis of protein-polymer conjugates and block copolymers via sortase-mediated ligation
N2  - In den vergangenen Jahrzehnten haben therapeutische Proteine in der pharmazeutischen Industrie mehr und mehr an Bedeutung gewonnen. Werden Proteine nichtmenschlichen Ursprungs verwendet, kann es jedoch zu einer Immunreaktion kommen, sodass das Protein sehr schnell aus dem Körper ausgeschieden oder abgebaut wird. Um die Zirkulationszeit im Blut signifikant zu verlängern, werden die Proteine mit synthetischen Polymeren modifiziert (Protein-Polymer-Konjugate). Die Proteine aller heute auf dem Markt erhältlichen Medikamente dieser Art tragen eine oder mehrere Polymerketten aus Poly(ethylenglycol) (PEG). Ein Nachteil der PEGylierung ist, dass viele Patienten bei regelmäßiger Einnahme dieser Medikamente Antikörper gegen PEG entwickeln, die den effizienzsteigernden Effekt der PEGylierung wieder aufheben.
Ein weiterer Nachteil der PEGylierung ist die oftmals deutlich verringerte Aktivität der Konjugate im Vergleich zum nativen Protein. Der Grund dafür ist die Herstellungsmethode der Konjugate, bei der meist die primären Amine der Lysin-Seitenketten und der N-Terminus des Proteins genutzt werden. Da die meisten Proteine mehrere gut zugängliche Lysine aufweisen, werden oft unterschiedliche und teilweise mehrere Lysine mit PEG funktionalisiert, was zu einer Mischung an Regioisomeren führt. Je nach Position der PEG-Kette kann das aktive Zentrum abgeschirmt oder die 3D-Struktur des Proteins verändert werden, was zu einem teilweise drastischen Aktivitätsabfall führt.
In dieser Arbeit wurde eine neuartige Methode zur Ligation von Makromolekülen untersucht. Die Verwendung eines Enzyms als Katalysator zur Verbindung zweier Makromoleküle ist bisher wenig untersucht und ineffizient. Als Enzym wurde Sortase A ausgewählt, eine gut untersuchte Ligase aus der Familie der Transpeptidasen, welche die Ligation zweier Peptide katalysieren kann.
Ein Nachteil dieser Sortase-vermittelten Ligation ist, dass es sich um eine Gleichgewichtsreaktion handelt, wodurch hohe Ausbeuten schwierig zu erreichen sind. Im Rahmen dieser Dissertation wurden zwei zuvor entwickelte Methoden zur Verschiebung des Gleichgewichts ohne Einsatz eines großen Überschusses von einem Edukt für Makromoleküle überprüft. 
Zur Durchführung der Sortase-vermittelten Ligation werden zwei komplementäre Peptidsequenzen verwendet, die Erkennungssequenz und das Nukleophil. Um eine systematische Untersuchung durchführen zu können, wurden alle nötigen Bausteine (Protein-Erkennungssequenz zur Reaktion mit Nukleophil-Polymer und Polymer-Erkennungssequenz mit Nukleophil-Protein) hergestellt. Als Polymerisationstechnik wurde die radikalische Polymerisation mit reversibler Deaktivierung (im Detail, Atom Transfer Radical Polymerization, ATRP und Reversible Addition-Fragmentation Chain Transfer, RAFT polymerization) gewählt, um eine enge Molmassenverteilung zu erreichen. 
Die Herstellung der Bausteine begann mit der Synthese der Peptide via automatisierter Festphasen-Peptidsynthese, um eine einfache Änderung der Peptidsequenz zu gewährleisten und um eine Modifizierung der Polymerkette nach der Polymerisation zu umgehen. Um die benötigte unterschiedliche Funktionalität der zwei Peptidsequenzen (freier C-Terminus bei der Erkennungssequenz bzw. freier N-Terminus bei dem Nukleophil) zu erreichen, wurden verschiedene Linker zwischen Harz und Peptid verwendet. Danach wurde der Kettenüberträger (chain transfer agent, CTA) zur Kontrolle der Polymerisation mit dem auf dem Harz befindlichen Peptid gekoppelt. Die für die anschließende Polymerisation verwendeten Monomere basierten auf Acrylamiden und Acrylaten und wurden anhand ihrer Eignung als Alternativen zu PEG ausgewählt. Es wurde eine kürzlich entwickelte Technik basierend auf der RAFT-Polymerisation (xanthate-supported photo-iniferter RAFT, XPI-RAFT) verwendet um eine Reihe an Peptid-Polymeren mit unterschiedlichen Molekulargewichten und engen Molekulargewichtsverteilungen herzustellen. Nach Entfernung der Schutzgruppen der Peptid-Seitenketten wurden die Peptid-Polymere zunächst genutzt, um mittels Sortase-vermittelter Ligation zwei Polymerketten zu einem Blockcopolymer zu verbinden. Unter Verwendung von Ni2+-Ionen in Kombination mit einer Verlängerung der Erkennungssequenz um ein Histidin zur Unterdrückung der Rückreaktion konnte ein maximaler Umsatz von 70 % erreicht werden. Dabei zeigte sich ein oberes Limit von durchschnittlich 100 Wiederholungseinheiten; die Ligation von längeren Polymeren war nicht erfolgreich. 
Danach wurden ein Modellprotein und ein Nanobody mit vielversprechenden medizinischen Eigenschaften mit den für die enzymkatalysierte Ligation benötigten Peptidsequenzen für die Kopplung mit den zuvor hergestellten Peptid-Polymeren verwendet. Dabei konnte bei Verwendung des Modellproteins keine Bildung von Protein-Polymer-Konjugaten beobachtet werden.
Der Nanobody konnte dagegen C-terminal mit einem Polymer funktionalisiert werden. Dabei wurde eine ähnliche Limitierung in der Polymer-Kettenlänge beobachtet wie zuvor. Die auf Ni-Ionen basierte Strategie zur Gleichgewichtsverschiebung hatte hier keinen ausschlaggebenden Effekt, während die Verwendung von einem Überschuss an Polymer zur vollständigen Umsetzung des Edukt-Nanobody führte. 
Die erhaltenen Daten aus diesem Projekt bilden eine gute Basis für weitere Forschung in dem vielversprechenden Feld der enzymkatalysierten Herstellung von Protein-Polymer-Konjugaten und Blockcopolymeren. Langfristig könnte diese Herangehensweise eine vielseitig einsetzbare Herstellungsmethode von ortsspezifischen therapeutischen Protein-Polymer Konjugaten darstellen, welche sowohl eine hohe Aktivität als auch eine lange Zirkulationszeit im Blut aufweisen.
N2  - During the last decades, therapeutical proteins have risen to great significance in the pharmaceutical industry. As non-human proteins that are introduced into the human body cause a distinct immune system reaction that triggers their rapid clearance, most newly approved protein pharmaceuticals are shielded by modification with synthetic polymers to significantly improve their blood circulation time. All such clinically approved protein-polymer conjugates contain polyethylene glycol (PEG) and its conjugation is denoted as PEGylation. However, many patients develop anti-PEG antibodies which cause a rapid clearance of PEGylated molecules upon repeated administration. Therefore, the search for alternative polymers that can replace PEG in therapeutic applications has become important. In addition, although the blood circulation time is significantly prolonged, the therapeutic activity of some conjugates is decreased compared to the unmodified protein. The reason is that these conjugates are formed by the traditional conjugation method that addresses the protein's lysine side chains. As proteins have many solvent exposed lysines, this results in a somewhat uncontrolled attachment of polymer chains, leading to a mixture of regioisomers, with some of them eventually affecting the therapeutic performance. 
This thesis investigates a novel method for ligating macromolecules in a site-specific manner, using enzymatic catalysis. Sortase A is used as the enzyme: It is a well-studied transpeptidase which is able to catalyze the intermolecular ligation of two peptides. This process is commonly referred to as sortase-mediated ligation (SML). SML constitutes an equilibrium reaction, which limits product yield. Two previously reported methods to overcome this major limitation were tested with polymers without using an excessive amount of one reactant.
Specific C- or N-terminal peptide sequences (recognition sequence and nucleophile) as part of the protein are required for SML. The complementary peptide was located at the polymer chain end. Grafting-to was used to avoid damaging the protein during polymerization. To be able to investigate all possible combinations (protein-recognition sequence and nucleophile-protein as well as polymer-recognition sequence and nucleophile-polymer) all necessary building blocks were synthesized. Polymerization via reversible deactivation radical polymerization (RDRP) was used to achieve a narrow molecular weight distribution of the polymers, which is required for therapeutic use.
The synthesis of the polymeric building blocks was started by synthesizing the peptide via automated solid-phase peptide synthesis (SPPS) to avoid post-polymerization attachment and to enable easy adaptation of changes in the peptide sequence. To account for the different functionalities (free N- or C-terminus) required for SML, different linker molecules between resin and peptide were used.
To facilitate purification, the chain transfer agent (CTA) for reversible addition-fragmentation chain-transfer (RAFT) polymerization was coupled to the resin-immobilized recognition sequence peptide. The acrylamide and acrylate-based monomers used in this thesis were chosen for their potential to replace PEG.
Following that, surface-initiated (SI) ATRP and RAFT polymerization were attempted, but failed. As a result, the newly developed method of xanthate-supported photo-iniferter (XPI) RAFT polymerization in solution was used successfully to obtain a library of various peptide-polymer conjugates with different chain lengths and narrow molar mass distributions. 
After peptide side chain deprotection, these constructs were used first to ligate two polymers via SML, which was successful but revealed a limit in polymer chain length (max. 100 repeat units). When utilizing equimolar amounts of reactants, the use of Ni2+ ions in combination with a histidine after the recognition sequence to remove the cleaved peptide from the equilibrium maximized product formation with conversions of up to 70 %.
Finally, a model protein and a nanobody with promising properties for therapeutical use were biotechnologically modified to contain the peptide sequences required for SML. Using the model protein for C- or N-terminal SML with various polymers did not result in protein-polymer conjugates. The reason is most likely the lack of accessibility of the protein termini to the enzyme. Using the nanobody for C-terminal SML, on the other hand, was successful. However, a similar polymer chain length limit was observed as in polymer-polymer SML. Furthermore, in case of the synthesis of protein-polymer conjugates, it was more effective to shift the SML equilibrium by using an excess of polymer than by employing the Ni2+ ion strategy.
Overall, the experimental data from this work provides a good foundation for future research in this promising field; however, more research is required to fully understand the potential and limitations of using SML for protein-polymer synthesis. In future, the method explored in this dissertation could prove to be a very versatile pathway to obtain therapeutic protein-polymer conjugates that exhibit high activities and long blood circulation times.
KW  - biohybrid molecules
KW  - sortaseA
KW  - polymerization
KW  - RAFT
KW  - ATRP
KW  - peptide synthesis
KW  - enzymatic conjugation
KW  - sortagging
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-645669
ER  - 
TY  - THES
A1  - Pregla, Andreas
T1  - Word order variability in OV languages
T1  - Wortstellungsvariabilität in verbfinalen Sprachen
BT  - a study on scrambling, verb movement, and postverbal elements with a focus on Uralic languages
BT  - eine Untersuchung von Scrambling, Verbbewegung und postverbalen Elementen mit besonderem Augenmerk auf die uralischen Sprachen
N2  - This thesis explores word order variability in verb-final languages. Verb-final languages have a reputation for a high amount of word order variability. However, that reputation amounts to an urban myth due to a lack of systematic investigation. This thesis provides such a systematic investigation by presenting original data from several verb-final languages with a focus on four Uralic ones: Estonian, Udmurt, Meadow Mari, and South Sámi. As with every urban myth, there is a kernel of truth in that many unrelated verb-final languages share a particular kind of word order variability, A-scrambling, in which the fronted elements do not receive a special information-structural role, such as topic or contrastive focus. That word order variability goes hand in hand with placing focussed phrases further to the right in the position directly in front of the verb. Variations on this pattern are exemplified by Uyghur, Standard Dargwa, Eastern Armenian, and three of the Uralic languages, Estonian, Udmurt, and Meadow Mari. So far for the kernel of truth, but the fourth Uralic language, South Sámi, is comparably rigid and does not feature this particular kind of word order variability. Further such comparably rigid, non-scrambling verb-final languages are Dutch, Afrikaans, Amharic, and Korean. In contrast to scrambling languages, non-scrambling languages feature obligatory subject movement, causing word order rigidity next to other typical EPP effects.

The EPP is a defining feature of South Sámi clause structure in general. South Sámi exhibits a one-of-a-kind alternation between SOV and SAuxOV order that is captured by the assumption of the EPP and obligatory movement of auxiliaries but not lexical verbs. Other languages that allow for SAuxOV order either lack an alternation because the auxiliary is obligatorily present (Macro-Sudan SAuxOVX languages), or feature an alternation between SVO and SAuxOV (Kru languages; V2 with underlying OV as a fringe case). In the SVO–SAuxOV languages, both auxiliaries and lexical verbs move. Hence, South Sámi shows that the textbook difference between the VO languages English and French, whether verb movement is restricted to auxiliaries, also extends to OV languages. SAuxOV languages are an outlier among OV languages in general but are united by the presence of the EPP.

Word order variability is not restricted to the preverbal field in verb-final languages, as most of them feature postverbal elements (PVE). PVE challenge the notion of verb-finality in a language. Strictly verb-final languages without any clause-internal PVE are rare. This thesis charts the first structural and descriptive typology of PVE. Verb-final languages vary in the categories they allow as PVE. Allowing for non-oblique PVE is a pivotal threshold: when non-oblique PVE are allowed, PVE can be used for information-structural effects. Many areally and genetically unrelated languages only allow for given PVE but differ in whether the PVE are contrastive. In those languages, verb-finality is not at stake since verb-medial orders are marked. In contrast, the Uralic languages Estonian and Udmurt allow for any PVE, including information focus. Verb-medial orders can be used in the same contexts as verb-final orders without semantic and pragmatic differences. As such, verb placement is subject to actual free variation. The underlying verb-finality of Estonian and Udmurt can only be inferred from a range of diagnostics indicating optional verb movement in both languages. In general, it is not possible to account for PVE with a uniform analysis: rightwards merge, leftward verb movement, and rightwards phrasal movement are required to capture the cross- and intralinguistic variation.

Knowing that a language is verb-final does not allow one to draw conclusions about word order variability in that language. There are patterns of homogeneity, such as the word order variability driven by directly preverbal focus and the givenness of postverbal elements, but those are not brought about by verb-finality alone. Preverbal word order variability is restricted by the more abstract property of obligatory subject movement, whereas the determinant of postverbal word order variability has to be determined in the future.
N2  - Diese Dissertation behandelt die Wortstellungsvariabilität verbfinaler Sprachen. Verbfinale Sprachen haben den Ruf, ein hohes Maß an Wortstellungsvariabilität aufzuweisen. Dieser Ruf beruht jedoch lediglich auf anekdotischen Befunden, da es einer systematischen Untersuchung eines solchen Zusammenhangs ermangelt. Die vorliegende Dissertation stellt eine solche systematische Untersuchung dar. Dafür werden neu erhobene Daten zu mehreren verbfinalen Sprachen präsentiert. Der Schwerpunkt liegt dabei auf vier uralischen Sprachen: Estnisch, Udmurtisch, Wiesenmari und Südsamisch. Der Ruf der Wortstellungsvariabilität erweist sich teils als wahr, da viele nicht miteinander verwandte, verbfinale Sprachen dieselbe Art Wortstellungsvariabilität teilen, das sogenannte A-Scrambling. A-Scrambling zeichnet sich gegenüber anderen Arten der Wortstellungsvariabilität dadurch aus, dass vorangestellten Elementen keine spezielle informationsstrukturelle Rolle wie Topic oder kontrastiver Fokus zukommt. A-Scrambling geht mit einem rechtsbefindlichen, unmittelbar präverbalen Fokus einher. Variationen des Musters aus A-Scrambling und präverbalem Fokus finden sich im Uigurischen, Standard-Dargwa, Ostarmenischen und in drei der uralischen Sprachen, nämlich Estnisch, Udmurtisch und Wiesenmari. Insofern bestätigt sich der Eindruck einer homogenen Wortstellungsvariabilität in verbfinalen Sprachen. Die vierte untersuchte uralische Sprache, Südsamisch, widerspricht diesem Eindruck jedoch. Südsamisch weist eine vergleichsweise feste Wortstellung auf trägt nicht die Kennzeichen von A-Scrambling. Darüberhinaus gibt es noch weitere, vergleichsweise starre, scramblinglose verbfinale Sprachen: Niederländisch, Afrikaans, Amharisch und Koreanisch. Im Gegensatz zu Sprachen mit A-Scrambling weisen scramblinglose Sprachen obligatorische Subjektbewegung (EPP) auf. Das EPP führt neben anderen typischen EPP-Effekten zu einer starren Wortstellung.

Das EPP ist ein zentrales Merkmal der Satzstruktur im Südsamischen. Das Südsamische weist eine bislang nicht attestierte Alternation zwischen SOV- und SAuxOV-Stellung auf. Diese Alternation kann durch das Zusammenspiel von EPP und der obligatorischen Bewegung von Hilfsverben, nicht jedoch von lexikalischen Verben, erfasst werden. Andere Sprachen mit SAuxOV-Stellung weisen entweder keine systematische Alternation auf, weil das Hilfsverb obligatorisch vorhanden ist (Makro-Sudanische SAuxOVX-Sprachen), oder sie weisen eine Alternation zwischen SVO und SAuxOV auf (Kru-Sprachen; V2 mit zugrundeliegender Verbfinalität als Zweifelsfall). In den SVO–SAuxOV-Sprachen bewegen sich sowohl Hilfsverben als auch lexikalische Verben. Somit zeigt das Südsamische, dass eine sonst nur für VO-Sprachen bekannte parametrische Unterscheidung auch für OV-Sprachen gilt: der weithin bekannte Unterschied zwischen VO-Sprachen wie Englisch und Französisch, ob Verbbewegung auf Hilfsverben beschränkt ist. SAuxOV-Sprachen bilden insgesamt eine Ausnahme unter den OV-Sprachen, aber sie sind durch das Vorhandensein des EPP vereint.

Wortstellungsvariabilität beschränkt sich in verbfinalen Sprachen nicht auf die präverbale Domäne. Die meisten verbfinalen Sprachen weisen postverbale Elemente (PVE) auf. PVE stellen den Status der Verbfinalität infrage. Strikt verbfinale Sprachen ohne jegliche satzinterne PVE sind jedoch selten. Diese Dissertation stellt zum ersten Mal eine strukturelle und deskriptive PVE-Typologie vor. Verbfinale Sprachen variieren in den Kategorien, die sie als PVE zulassen. Das Zulassen von nicht-oblike PVE ist eine entscheidende Schwelle: Wenn nicht-oblike PVE erlaubt sind, können PVE für informationsstrukturelle Effekte verwendet werden. Viele areal und genetisch nicht verwandte Sprachen erlauben nur gegebene PVE, unterscheiden sich jedoch darin, ob die PVE kontrastiv kontrastiv sein können. In diesen Sprachen steht die Verbfinalität nicht zur Debatte, da verbmediale Ordnungen nicht neutral sind. Im Gegensatz dazu erlauben die uralischen Sprachen Estnisch und Udmurtisch jede Art von PVE, einschließlich Informationsfoki. Verbmediale Stellungen können dort also in denselben Kontexten wie verbfinale Stellungen verwendet werden, ohne dass es zu semantischen und pragmatischen Unterschieden kommt. Hier kann also die Rede von tatsächlicher freier Variation in der Verbstellung sein. Die zugrunde liegende Verbfinalität des Estnischen und Udmurtischen kann nur mithilfe einer Reihe syntaktischer Tests abgeleitet werden, die auf optionale Verbbewegung in beiden Sprachen hinweisen. Insgesamt ist es nicht möglich, PVE mit einer einheitlichen Analyse zu erfassen: Merger nach rechts, linksgerichtete Verbbewegung und rechtsgerichtete Phrasenbewegung sind erforderlich, um die inter- und intralinguistische Variation zu erfassen.

Zu wissen, dass eine Sprache verbfinal ist, erlaubt keine unfehlbaren Schlüsse über die Wortstellungsvariabilität in dieser Sprache. Es gibt Muster der Homogenität, wie die durch unmittelbar präverbalen Fokus und die Gegebenheit postverbaler Elemente getriebene Wortstellungsvariabilität. Diese Muster ergeben sich aber nicht allein aus der Verbfinalität. Die präverbale Wortstellungsvariabilität wird durch die abstraktere Eigenschaft der obligatorischen Subjektbewegung (EPP) bestimmt. Was die Möglichkeiten postverbaler Wortstellungsvariabilität bestimmt muss künftig ermittelt werden.
KW  - Uralic languages
KW  - syntax
KW  - word order
KW  - information structure
KW  - verb-final languages
KW  - uralische Sprachen
KW  - Syntax
KW  - Informationsstruktur
KW  - Wortstellung
KW  - verbfinale Sprachen
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-643636
ER  - 
TY  - THES
A1  - Haskamp, Thomas
T1  - Products design organizations
T1  - Produkte designen Organisationen
BT  - how industrial-aged companies accomplish digital product innovation
BT  - wie etablierte Industrieunternehmen digitale Produktinnovationen erreichen
N2  - The automotive industry is a prime example of digital technologies reshaping mobility. Connected, autonomous, shared, and electric (CASE) trends lead to new emerging players that threaten existing industrial-aged companies. To respond, incumbents need to bridge the gap between contrasting product architecture and organizational principles in the physical and digital realms. Over-the-air (OTA) technology, that enables seamless software updates and on-demand feature additions for customers, is an example of CASE-driven digital product innovation. Through an extensive longitudinal case study of an OTA initiative by an industrial- aged automaker, this dissertation explores how incumbents accomplish digital product innovation. Building on modularity, liminality, and the mirroring hypothesis, it presents a process model that explains the triggers, mechanisms, and outcomes of this process. In contrast to the literature, the findings emphasize the primacy of addressing product architecture challenges over organizational ones and highlight the managerial implications for success.
N2  - Die Entwicklung neuer digitaler Produktinnovation erfordert in etablierten Industrieunternehmen die Integration von digitalen und physischen Elementen. Dies ist besonders in der Automobilindustrie sichtbar, wo der Trend zu vernetzter, autonomer, gemeinsam genutzter und elektrischer Mobilität zu einem neuen Wettbewerb führt, welcher etablierte Marktteilnehmer bedroht. Diese müssen lernen wie die Integration von gegensätzlichen Produktarchitekturen und Organisationsprinzipien aus der digitalen und physischen Produktentwicklung funktioniert.
Die vorliegende Dissertation widmet sich diesem Problem. Basierend auf einer Fallstudie einer digitalen Produktinnovationsinitiative eines Premiummobilitätsanbieters rund um die Integration von Over-the-Air-Technologie für Software-Updates liefert sie wichtige Erkenntnisse. Erstens, etablierte Organisationen müssen Ihre Produktarchitektur befähigen, um verschiedene Produktarchitekturprinzipien in Einklang zu bringen. Zweitens, verschiedene Produktentwicklungsprozesse pro Produktebene müssen aufeinander abgestimmt werden. Drittens, die Organisationsstruktur muss erweitert werden, um die verschiedenen Produktebenen abzubilden. Darüber hinaus müssen auch Ressourcenallokationsprozesse auf die Entwicklungsprozesse abgestimmt werden.
Basierend auf diesen Erkenntnissen und mit der bestehenden Fachliteratur wird in der Dissertation ein Prozessmodell entwickelt, welches erklären soll, wie etablierte Industrieunternehmen digitale Produktinnovation erreichen. Kernauslöser sind externer Marktdruck sowie existierende Architekturprinzipien. Wechselseitige Mechanismen wie die Befähigung der Produktarchitektur, die Erweiterung der Organisationstruktur, die Anpassung der Produktentwicklungsprozesse und die Anpassung der Ressourcenallokationsprozesse erklären den Prozess welcher in einer neuen Produktarchitektur sowie einer erweiterten Organisationsstruktur mündet. Der Forschungsbeitrag der Arbeit liegt im Bereich der digitalen Produktinnovation. Sie verlagert den Forschungsfokus auf Fragen der Produktarchitektur und verbindet diese durch Konzepte der Modularität mit organisatorischen Fragestellungen. Für die Praxis ergeben sich vier Hebel die Entscheidungsträger/innen nutzen können, um die Fähigkeiten zur digitalen Produktinnovation zu stärken.
KW  - digital product innovation
KW  - digital transformation
KW  - digital innovation
KW  - digitale Produktinnovation
KW  - digitale Transformation
KW  - digitale Innovation
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-646954
ER  - 
TY  - THES
A1  - Wojcik, Laurie Anne Myriam
T1  - Beyond a single diversity facet: implications for the links between biodiversity, environmental changes and ecosystem functioning
T1  - Mehr als eine einzelne Facette der Biodiversität: Auswirkungen auf die Verbindungen zwischen Biodiversität, Umweltveränderungen und der Funktionalität von Ökosystemen
N2  - Human activities modify nature worldwide via changes in the environment, biodiversity and the functioning of ecosystems, which in turn disrupt ecosystem services and feed back negatively on humans. A pressing challenge is thus to limit our impact on nature, and this requires detailed understanding of the interconnections between the environment, biodiversity and ecosystem functioning. These three components of ecosystems each include multiple dimensions, which interact with each other in different ways, but we lack a comprehensive picture of their interconnections and underlying mechanisms. Notably, diversity is often viewed as a single facet, namely species diversity, while many more facets exist at different levels of biological organisation (e.g. genetic, phenotypic, functional, multitrophic diversity), and multiple diversity facets together constitute the raw material for adaptation to environmental changes and shape ecosystem functioning. Consequently, investigating the multidimensionality of ecosystems, and in particular the links between multifaceted diversity, environmental changes and ecosystem functions, is crucial for ecological research, management and conservation. This thesis aims to explore several aspects of this question theoretically.

I investigate three broad topics in this thesis. First, I focus on how food webs with varying levels of functional diversity across three trophic levels buffer environmental changes, such as a sudden addition of nutrients or long-term changes (e.g. warming or eutrophication). I observed that functional diversity generally enhanced ecological stability (i.e. the buffering capacity of the food web) by increasing trophic coupling. More precisely, two aspects of ecological stability (resistance and resilience) increased even though a third aspect (the inverse of the time required for the system to reach its post-perturbation state) decreased with increasing functional diversity. Second, I explore how several diversity facets served as a raw material for different sources of adaptation and how these sources affected multiple ecosystem functions across two trophic levels. Considering several sources of adaptation enabled the interplay between ecological and evolutionary processes, which affected trophic coupling and thereby ecosystem functioning. Third, I reflect further on the multifaceted nature of diversity by developing an index K able to quantify the facet of functional diversity, which is itself multifaceted. K can provide a comprehensive picture of functional diversity and is a rather good predictor of ecosystem functioning. Finally I synthesise the interdependent mechanisms (complementarity and selection effects, trophic coupling and adaptation) underlying the relationships between multifaceted diversity, ecosystem functioning and the environment, and discuss the generalisation of my findings across ecosystems and further perspectives towards elaborating an operational biodiversity-ecosystem functioning framework for research and conservation.
N2  - Menschliche Aktivität verändert die Natur weltweit durch Einflussnahme auf die Umwelt, Biodiversität und Funktionsweise von Ökosystemen, die wiederum Ökosystemdienstleistungen stören und sich negativ auf den Menschen auswirken. Eine dringende Herausforderung besteht daher darin, unsere Wirkung auf die Natur zu begrenzen, was ein tiefgreifendes Verständnis der Zusammenhänge zwischen Umwelt, Biodiversität und dem Funktionalität von Ökosystemen voraussetzt. Diese drei Komponenten von Ökosystemen umfassen jedoch jeweils mehrere Dimensionen, die auf unterschiedliche Weise interagieren, und bisher haben wir kein umfassendes Bild von ihren Zusammenhängen und den zugrundeliegenden Mechanismen. Vor allem Diversität wird oft als eine einzige Facette betrachtet, nämlich als Artendiversität, während es auf verschiedenen biologischen Organisationsebenen viele weitere Facetten gibt, z. B. genetische, phänotypische, funktionelle, multitrophische Diversität, die zusammen mehrere Quellen für Rohmaterial zur die Anpassung an Umweltveränderungen bilden und die Funktionsweise von Ökosystemen beeinflussen. Folglich ist die Untersuchung der Multidimensionalität von Ökosystemen, insbesondere der Zusammenhänge zwischen multifacettierter Diversität, Umweltveränderungen und Ökosystemfunktionen, von entscheidender Bedeutung für Forschung, Management und Naturschutz. In dieser Arbeit sollen mehrere Aspekte dieser Frage theoretisch untersucht werden.

In dieser Arbeit untersuche ich drei große Themenbereiche. Erstens konzentriere ich mich auf die Frage, wie Nahrungsnetze mit unterschiedlichem Grad funktioneller Diversität auf drei trophischen Ebenen Umweltveränderungen abpuffern, wie etwa eine plötzliche Zugabe von Nährstoffen oder langfristige Veränderungen (z. B. Erwärmung oder Eutrophierung). Hier habe ich festgestellt, dass die funktionelle Diversität die ökologische Stabilität (d. h. die Pufferkapazität des Nahrungsnetzes) durch eine stärkere trophische Kopplung allgemein erhöht. Im Speziellen nahmen zwei Aspekte der ökologischen Stabilität (Resistenz und Resilienz) zu, obwohl ein dritter Aspekt, der Kehrwert der Zeit, die das System benötigt, um den Post-Störungszustand zu erreichen, mit zunehmender funktioneller Diversität abnahm. Zweitens untersuche ich, wie mehrere Facetten der Diversität als Basis für mehrere Anpassungsprozesse aus verschiedenen Quellen dienten und wie diese Quellen mehrere Ökosystemfunktionen auf zwei trophischen Ebenen beeinflussten. Die Berücksichtigung mehrerer Anpassungsquellen ermöglichte das Zusammenspiel zwischen ökologischen und evolutionären Prozessen, die sich auf die trophische Kopplung und damit auf die Funktionalität des Ökosystems auswirkten. Drittens reflektiere ich weiter über die Facetten der Diversität, indem ich einen Index K entwickle, der die Facette der funktionalen Diversität quantifizieren kann, welche wiederum selbst vielschichtig ist. K kann ein umfassendes Bild der funktionellen Diversität vermitteln und ist ein recht guter Prädiktor für das Funktionieren von Ökosystemen. Schließlich fasse ich die voneinander abhängigen Mechanismen (Komplementarität und Selektionseffekte, trophische Kopplung und Anpassung) zusammen, die den Beziehungen zwischen multi-facettierter Diversität, dem Funktionieren von Ökosystemen und der Umwelt zugrunde liegen, und erörtere die Möglichkeiten zur Verallgemeinerung meiner Ergebnisse über Ökosysteme hinweg sowie Perspektiven für die Ausarbeitung eines operativen Rahmens für der Biodiversität-Ökosystem- Funktionalität für Forscher und Anwender.
KW  - multifaceted diversity
KW  - multi-facettierter Diversität
KW  - perturbation
KW  - Störung
KW  - trait-based approaches
KW  - merkmalsbasierte Ansätze
KW  - food web models
KW  - Modelle der Nahrungsnetze
KW  - ecological stability
KW  - ökologische Stabilität
KW  - trait adaptation
KW  - Anpassung
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-646925
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lagodzinski, Julius Albert Gregor
T1  - Counting homomorphisms over fields of prime order
T1  - Zählen von Homomorphismen über Körper mit Primzahlordnung
N2  - Homomorphisms are a fundamental concept in mathematics expressing the similarity of structures. They provide a framework that captures many of the central problems of computer science with close ties to various other fields of science. Thus, many studies over the last four decades have been devoted to the algorithmic complexity of homomorphism problems. Despite their generality, it has been found that non-uniform homomorphism problems, where the target structure is fixed, frequently feature complexity dichotomies. Exploring the limits of these dichotomies represents the common goal of this line of research.

We investigate the problem of counting homomorphisms to a fixed structure over a finite field of prime order and its algorithmic complexity. Our emphasis is on graph homomorphisms and the resulting problem #_{p}Hom[H] for a graph H and a prime p. The main research question is how counting over a finite field of prime order affects the complexity. 

In the first part of this thesis, we tackle the research question in its generality and develop a framework for studying the complexity of counting problems based on category theory. In the absence of problem-specific details, results in the language of category theory provide a clear picture of the properties needed and highlight common ground between different branches of science. The proposed problem #Mor^{C}[B] of counting the number of morphisms to a fixed object B of C is abstract in nature and encompasses important problems like constraint satisfaction problems, which serve as a leading example for all our results. We find explanations and generalizations for a plethora of results in counting complexity. Our main technical result is that specific matrices of morphism counts are non-singular. The strength of this result lies in its algebraic nature. First, our proofs rely on carefully constructed systems of linear equations, which we know to be uniquely solvable. Second, by exchanging the field that the matrix is defined by to a finite field of order p, we obtain analogous results for modular counting. For the latter, cancellations are implied by automorphisms of order p, but intriguingly we find that these present the only obstacle to translating our results from exact counting to modular counting. If we restrict our attention to reduced objects without automorphisms of order p, we obtain results analogue to those for exact counting. This is underscored by a confluent reduction that allows this restriction by constructing a reduced object for any given object. We emphasize the strength of the categorial perspective by applying the duality principle, which yields immediate consequences for the dual problem of counting the number of morphisms from a fixed object.

In the second part of this thesis, we focus on graphs and the problem #_{p}Hom[H]. We conjecture that automorphisms of order p capture all possible cancellations and that, for a reduced graph H, the problem #_{p}Hom[H] features the complexity dichotomy analogue to the one given for exact counting by Dyer and Greenhill. This serves as a generalization of the conjecture by Faben and Jerrum for the modulus 2. The criterion for tractability is that H is a collection of complete bipartite and reflexive complete graphs. From the findings of part one, we show that the conjectured dichotomy implies dichotomies for all quantum homomorphism problems, in particular counting vertex surjective homomorphisms and compactions modulo p. Since the tractable cases in the dichotomy are solved by trivial computations, the study of the intractable cases remains. As an initial problem in a series of reductions capable of implying hardness, we employ the problem of counting weighted independent sets in a bipartite graph modulo prime p. A dichotomy for this problem is shown, stating that the trivial cases occurring when a weight is congruent modulo p to 0 are the only tractable cases. We reduce the possible structure of H to the bipartite case by a reduction to the restricted homomorphism problem #_{p}Hom^{bip}[H] of counting modulo p the number of homomorphisms between bipartite graphs that maintain a given order of bipartition. This reduction does not have an impact on the accessibility of the technical results, thanks to the generality of the findings of part one. In order to prove the conjecture, it suffices to show that for a connected bipartite graph that is not complete, #_{p}Hom^{bip}[H] is #_{p}P-hard. Through a rigorous structural study of bipartite graphs, we establish this result for the rich class of bipartite graphs that are (K_{3,3}\{e}, domino)-free. This overcomes in particular the substantial hurdle imposed by squares, which leads us to explore the global structure of H and prove the existence of explicit structures that imply hardness.
N2  - Homomorphismen sind ein grundlegendes Konzept der Mathematik, das die Ähnlichkeit von Strukturen ausdrückt. Sie bieten einen Rahmen, der viele der zentralen Probleme der Informatik umfasst und enge Verbindungen zu verschiedenen Wissenschaftsbereichen aufweist. Aus diesem Grund haben sich in den letzten vier Jahrzehnten viele Studien mit der algorithmischen Komplexität von Homomorphismusproblemen beschäftigt. Trotz ihrer Allgemeingültigkeit wurden Komplexitätsdichotomien häufig für nicht-uniforme Homomorphismusprobleme nachgewiesen, bei denen die Zielstruktur fixiert ist. Die Grenzen dieser Dichotomien zu erforschen, ist das gemeinsame Ziel dieses Forschungskalküls.

Wir untersuchen das Problem und seine algorithmische Komplexität, Homomorphismen zu einer festen Struktur über einem endlichen Körper mit Primzahlordnung zu zählen. Wir konzentrieren uns auf Graphenhomomorphismen und das daraus resultierende Problem #_{p}Hom[H] für einen Graphen H und eine Primzahl p. Die Hauptforschungsfrage ist, wie das Zählen über einem endlichen Körper mit Primzahlordnung die Komplexität beeinflusst. 

Im ersten Teil wird die Forschungsfrage in ihrer Allgemeinheit behandelt und ein Rahmen für die Untersuchung der Komplexität von Zählproblemen auf der Grundlage der Kategorientheorie entwickelt. Losgelöst von problemspezifischen Details liefern die Ergebnisse in der Sprache der Kategorientheorie ein klares Bild der benötigten Eigenschaften und zeigen Gemeinsamkeiten zwischen verschiedenen Wissenschaftsgebieten auf. Das vorgeschlagene Problem #Mor^{C}[B] des Zählens der Anzahl von Morphismen zu einem festen Objekt B von C ist abstrakter Natur und umfasst wichtige Probleme wie Constraint Satisfaction Problems, die als leitendes Beispiel für alle unsere Ergebnisse dienen. Wir finden Erklärungen und Verallgemeinerungen für eine Vielzahl von Ergebnissen in der Komplexitätstheorie von Zählproblemen. Unser wichtigstes technisches Ergebnis ist, dass bestimmte Matrizen von Morphismenzahlen nicht singulär sind. Die Stärke dieses Ergebnisses liegt in seiner algebraischen Natur. Erstens basieren unsere Beweise auf sorgfältig konstruierten linearen Gleichungssystemen, von denen wir wissen, dass sie eindeutig lösbar sind. Zweitens, indem wir den Körper, über dem die Matrix definiert ist, durch einen endlichen Körper der Ordnung p ersetzen, erhalten wir analoge Ergebnisse für das modulare Zählen. Für letztere sind Annullierungen durch Automorphismen der Ordnung p impliziert, aber faszinierenderweise stellen diese das einzige Hindernis für die Übertragung unserer Ergebnisse von der exakten auf die modulare Zählung dar. Wenn wir unsere Aufmerksamkeit auf reduzierte Objekte ohne Automorphismen der Ordnung p beschränken, erhalten wir Ergebnisse, die zu denen des exakten Zählens analog sind. Dies wird durch eine konfluente Reduktion unterstrichen, die für jedes beliebige Objekt ein reduziertes Objekt konstruiert. Wir heben die Stärke der kategorialen Perspektive durch die Anwendung des Dualitätsprinzips hervor, das direkte Konsequenzen für das duale Problem des Zählens der Anzahl der Morphismen von einem fixen Objekts aus liefert.

Im zweiten Teil konzentrieren wir uns auf Graphen und das Problem #_{p}Hom[H]. Wir stellen die Vermutung auf, dass Automorphismen der Ordnung p alle möglichen Annullierungen erklären und dass das Problem #_{p}Hom[H] für einen reduzierten Graphen H eine Komplexitätsdichotomie analog zu der aufweist, die von Dyer und Greenhill für das exakte Zählen bewiesen wurde. Dies stellt eine Verallgemeinerung der Vermutung von Faben und Jerrum für den Modulus 2 dar. Das Kriterium für die effiziente Lösbarkeit ist, dass H lediglich aus vollständigen bipartiten und reflexiven vollständigen Graphen besteht. Basierend auf den Ergebnisse des ersten Teils zeigen wir, dass die Vermutung Dichotomien für alle Quantenhomomorphismenprobleme impliziert, insbesondere für das Zählen modulo p von Homomorphismen surjektiv auf Knoten und von Verdichtungen. Da die effizient lösbaren Fälle in der Dichotomie durch triviale Berechnungen gelöst werden, bleibt es, die unlösbaren Fälle zu untersuchen. Als erstes Problem in einer Reihe von Reduktionen, deren Ziel es ist, Härte zu implizieren, verwenden wir das Problem des Zählens gewichteter unabhängiger Mengen in einem bipartiten Graphen modulo p. Für dieses Problem beweisen wir eine Dichotomie, die besagt, dass nur die trivialen Fälle effizient lösbar sind. Diese treten auf, wenn ein Gewicht kongruent modulo p zu 0 ist. Durch eine Reduktion auf das eingeschränkte Homomorphismusproblem #_{p}Hom^{bip}[H] reduzieren wir die mögliche Struktur von H auf den bipartiten Fall. Hierbei handelt es sich um das Problem des Zählens modulo p der Homomorphismen zwischen bipartiten Graphen, die eine gegebene Ordnung der Bipartition erhalten. Dank der Allgemeingültigkeit der Ergebnisse des ersten Teils hat diese Reduktion keinen Einfluss auf die Verfügbarkeit der technischen Ergebnisse. Für einen Beweis der Vermutung genügt es zu zeigen, dass #_{p}Hom^{bip}[H] für einen zusammenhängenden und nicht vollständigen bipartiten Graphen #_{p}P-schwer ist. Durch eine rigorose Untersuchung der Struktur von bipartiten Graphen beweisen wir dieses Ergebnis für die umfangreiche Klasse von bipartiten Graphen, die (K_{3,3}\{e}, domino)-frei sind. Dies überwindet insbesondere die substantielle Hürde, die durch Quadrate gegeben ist und uns dazu veranlasst, die globale Struktur von H zu untersuchen und die Existenz expliziter Strukturen zu beweisen, die Härte implizieren.
KW  - complexity theory
KW  - (modular) counting
KW  - relational structures
KW  - categories
KW  - homomorphisms
KW  - Zählen
KW  - Kategorien
KW  - Komplexitätstheorie
KW  - Homomorphismen
KW  - relationale Strukturen
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-646037
ER  - 
TY  - THES
A1  - Felisatti, Arianna
T1  - Spatial-numerical associations: From biological foundations to embodied learning to contextual flexibility
T1  - Räumlich-numerische Assoziationen: Von den biologischen Grundlagen über das verkörperte Lernen bis zur kontextuellen Flexibilität
N2  - Among the different meanings carried by numerical information, cardinality is fundamental for survival and for the development of basic as well as of higher numerical skills. Importantly, the human brain inherits from evolution a predisposition to map cardinality onto space, as revealed by the presence of spatial-numerical associations (SNAs) in humans and animals. Here, the mapping of cardinal information onto physical space is addressed as a hallmark signature characterizing numerical cognition.

According to traditional approaches, cognition is defined as complex forms of internal information processing, taking place in the brain (cognitive processor). On the contrary, embodied cognition approaches define cognition as functionally linked to perception and action, in the continuous interaction between a biological body and its physical and sociocultural environment.

Embracing the principles of the embodied cognition perspective, I conducted four novel studies designed to unveil how SNAs originate, develop, and adapt, depending on characteristics of the organism, the context, and their interaction. I structured my doctoral thesis in three levels. At the grounded level (Study 1), I unfold the biological foundations underlying the tendency to map cardinal information across space; at the embodied level (Study 2), I reveal the impact of atypical motor development on the construction of SNAs; at the situated level (Study 3), I document the joint influence of visuospatial attention and task properties on SNAs. Furthermore, I experimentally investigate the presence of associations between physical and numerical distance, another numerical property fundamental for the development of efficient mathematical minds (Study 4).

In Study 1, I present the Brain’s Asymmetric Frequency Tuning hypothesis that relies on hemispheric asymmetries for processing spatial frequencies, a low-level visual feature that the (in)vertebrate brain extracts from any visual scene to create a coherent percept of the world. Computational analyses of the power spectra of the original stimuli used to document the presence of SNAs in human newborns and animals, support the brain’s asymmetric frequency tuning as a theoretical account and as an evolutionarily inherited mechanism scaffolding the universal and innate tendency to represent cardinality across horizontal space.

In Study 2, I explore SNAs in children with rare genetic neuromuscular diseases: spinal muscular atrophy (SMA) and Duchenne muscular dystrophy (DMD). SMA children never accomplish independent motoric exploration of their environment; in contrast, DMD children do explore but later lose this ability. The different SNAs reported by the two groups support the critical role of early sensorimotor experiences in the spatial representation of cardinality.

In Study 3, I directly compare the effects of overt attentional orientation during explicit and implicit processing of numerical magnitude. First, the different effects of attentional orienting based on the type of assessment support different mechanisms underlying SNAs during explicit and implicit assessment of numerical magnitude. Secondly, the impact of vertical shifts of attention on the processing of numerical distance sheds light on the correspondence between numerical distance and peri-personal distance.

In Study 4, I document the presence of different SNAs, driven by numerical magnitude and numerical distance, by employing different response mappings (left vs. right and near vs. distant).

In the field of numerical cognition, the four studies included in the present thesis contribute to unveiling how the characteristics of the organism and the environment influence the emergence, the development, and the flexibility of our attitude to represent cardinal information across space, thus supporting the predictions of the embodied cognition approach. Furthermore, they inform a taxonomy of body-centred factors (biological properties of the brain and sensorimotor system) modulating the spatial representation of cardinality throughout the course of life, at the grounded, embodied, and situated levels.

If the awareness for different variables influencing SNAs over the course of life is important, it is equally important to consider the organism as a whole in its sensorimotor interaction with the world. Inspired by my doctoral research, here I propose a holistic perspective that considers the role of evolution, embodiment, and environment in the association of cardinal information with directional space. The new perspective advances the current approaches to SNAs, both at the conceptual and at the methodological levels.

Unveiling how the mental representation of cardinality emerges, develops, and adapts is necessary to shape efficient mathematical minds and achieve economic productivity, technological progress, and a higher quality of life.
N2  - Unter den verschiedenen Bedeutungsaspekten numerischer Informationen ist die Kardinalität fundamental für das Überleben und die Entwicklung grundlegender sowie fortgeschrittener numerischer Fähigkeiten. Ein wichtiger Aspekt ist, dass das menschliche Gehirn evolutionär die Prädisposition besitzt, Kardinalität auf den Raum abzubilden, wie das Vorhandensein von räumlich-numerischen Assoziationen [engl. spatial-numerical associations, SNA] bei Menschen und Tieren zeigt. Hier wird die Abbildung kardinaler Informationen auf den physischen Raum als charakteristisches Merkmal der numerischen Kognition untersucht. 

Nach traditionellen Ansätzen wird Kognition als eine komplexe Form der internen Informationsverarbeitung definiert, die im Gehirn stattfindet (kognitiver Prozessor). Im Gegensatz dazu betrachten Ansätze der verkörperten Kognition (Embodied Cognition) Kognition als funktionell mit Wahrnehmung und Handlung verbunden, eingebettet in die kontinuierliche Interaktion zwischen einem biologischen Körper und seiner physischen sowie soziokulturellen Umgebung.

In Anlehnung an die Prinzipien der Embodied-Cognition-Perspektive habe ich vier innovative Studien durchgeführt, um herauszufinden, wie SNA in Abhängigkeit von den Merkmalen des Organismus, des Kontexts und ihrer Interaktion entstehen, sich entwickeln und anpassen. Meine Doktorarbeit ist auf drei Ebenen strukturiert. Auf der geerdeten („grounded“) Ebene (Studie 1) zeige ich die biologischen Grundlagen auf, die der Tendenz zugrunde liegen, kardinale Informationen über den Raum hinweg abzubilden; auf der verkörperten („embodied“) Ebene (Studie 2) zeige ich die Auswirkungen einer atypischen motorischen Entwicklung auf die Konstruktion von SNA; auf der situativen („situated“) Ebene (Studie 3) dokumentiere ich den gemeinsamen Einfluss von visuell-räumlicher Aufmerksamkeit und von Aufgabeneigenschaften auf SNA. Darüber hinaus untersuche ich experimentell das Vorliegen von Assoziationen zwischen physischer und numerischer Distanz, einer weiteren numerischen Eigenschaft, die für die Entwicklung eines effizienten mathematischen Verstandes grundlegend ist (Studie 4).

In Studie 1 stelle ich die Hypothese der asymmetrischen Frequenzabstimmung des Gehirns vor, die sich auf hemisphärische Asymmetrien bei der Verarbeitung räumlicher Frequenzen stützt. Diese räumlichen Frequenzen sind ein visuelles Merkmal auf niedriger Verarbeitungsebene, das das Gehirn von (Nicht-)Wirbeltieren aus jeder visuellen Szene extrahiert, um eine kohärente Wahrnehmung der Welt zu gewährleisten. Computergestützte Analysen der Leistungsspektren der ursprünglichen Stimuli, die verwendet wurden, um die Existenz von SNA bei menschlichen Neugeborenen und Tieren zu dokumentieren, unterstützen die asymmetrische Frequenzabstimmung des Gehirns als theoretische Erklärung. Dieser evolutionär vererbte Mechanismus könnte die universelle und angeborene Tendenz zur Darstellung von Kardinalität im horizontalen Raum erklären.

In Studie 2 untersuche ich SNA bei Kindern mit seltenen genetisch bedingten neuromuskulären Krankheiten, nämlich Spinaler Muskelatrophie (SMA) und Duchenne-Muskeldystrophie (DMD). Kinder mit SMA sind nicht in der Lage, ihre Umwelt selbstständig motorisch zu erkunden, während Kinder mit DMD diese Fähigkeit anfangs besitzen, sie aber im Laufe der Zeit verlieren. Die unterschiedlichen SNA, die von den beiden Gruppen berichtet werden, belegen die entscheidende Rolle früher sensomotorischer Erfahrungen für die räumliche Repräsentation von Kardinalität.

In Studie 3 vergleiche ich direkt die Auswirkungen der offenen Aufmerksamkeitsorientierung während der expliziten und impliziten Verarbeitung numerischer Größenordnungen. Erstens zeigen die unterschiedlichen Auswirkungen der Aufmerksamkeitsorientierung je nach Art der Bewertung unterschiedliche Mechanismen auf, die den SNA bei der expliziten und impliziten Beurteilung numerischer Größen zugrunde liegen. Zweitens deutet die Wirkung der vertikalen Aufmerksamkeitsverschiebung auf die Verarbeitung numerischer Distanzen auf eine Korrelation zwischen numerischer Distanz und peripersonaler Distanz hin.

In Studie 4 belege ich das Vorliegen unterschiedlicher SNA, die durch numerische Größe und numerische Distanz gesteuert werden, mittels verschiedener Antwortzuordnungen (links vs. rechts und nah vs. fern).

Die vier Studien dieser Arbeit auf dem Gebiet der numerischen Kognition zeigen, wie die Eigenschaften des Organismus und der Umwelt die Entstehung, Entwicklung und Flexibilität der Fähigkeit beeinflussen, kardinale Informationen über den Raum hinweg zu repräsentieren, und unterstützen damit die Vorhersagen des Ansatzes der verkörperten Kognition. Darüber hinaus liefern sie Einblicke in eine Taxonomie körperbezogener Faktoren, darunter biologische Merkmale des Gehirns und des sensomotorischen Systems, die die räumliche Repräsentation von Kardinalität im Laufe des Lebens auf den „grounded“, „embodied“ und „situated“ Ebenen modulieren.

Die Kenntnis der verschiedenen Variablen, die die SNA im Laufe des Lebens beeinflussen, ist ebenso wichtig wie die Betrachtung des Organismus als Ganzes in seiner sensomotorischen Interaktion mit der Welt. Inspiriert von meiner Doktorarbeit schlage ich hier eine ganzheitliche Perspektive vor, die die Rolle der Evolution, der Verkörperung und der Umwelt bei unserer Assoziation von kardinalen Informationen mit Raum berücksichtigt. Diese neue Perspektive erweitert die derzeitigen Ansätze zu SNA sowohl auf konzeptioneller als auch auf methodologischer Ebene.

Die Erforschung der Entstehung, Entwicklung und Anpassung der mentalen Repräsentation von Kardinalität ist entscheidend, um effiziente mathematische Fähigkeiten zu entwickeln sowie wirtschaftliche Produktivität, technologischen Fortschritt und eine verbesserte Lebensqualität zu fördern.
KW  - numerical cognition
KW  - spatial-numerical associations
KW  - SNARC effect
KW  - numerical distance effect
KW  - hemispheric asymmetry
KW  - child development
KW  - visuospatial attention
KW  - embodied cognition
KW  - grounded cognition
KW  - situated cognition
KW  - numerische Kognition
KW  - räumlich-numerische Assoziationen
KW  - SNARC-Effekt
KW  - numerischer Abstandseffekt
KW  - hemisphärische Asymmetrie
KW  - kindliche Entwicklung
KW  - visuell-räumliche Aufmerksamkeit
KW  - verkörperte Kognition
KW  - geerdete („grounded“) Kognition
KW  - situierte („situated“ Kognition
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-641791
ER  - 
TY  - THES
A1  - Rasche, Daniel
T1  - Cosmic-ray neutron sensing for the estimation of soil moisture
T1  - Cosmic-Ray Neutron Sensing zur Messung der Bodenfeuchte
BT  - from the atmosphere to the near-surface and to larger depths
N2  - Water stored in the unsaturated soil as soil moisture is a key component of the hydrological cycle influencing numerous hydrological processes including hydrometeorological extremes. Soil moisture influences flood generation processes and during droughts when precipitation is absent, it provides plant with transpirable water, thereby sustaining plant growth and survival in agriculture and natural ecosystems.
Soil moisture stored in deeper soil layers e.g. below 100 cm is of particular importance for providing plant transpirable water during dry periods. Not being directly connected to the atmosphere and located outside soil layers with the highest root densities, water in these layers is less susceptible to be rapidly evaporated and transpired. Instead, it provides longer-term soil water storage increasing the drought tolerance of plants and ecosystems.
Given the importance of soil moisture in the context of hydro-meteorological extremes in a warming climate, its monitoring is part of official national adaption strategies to a changing climate. Yet, soil moisture is highly variable in time and space which challenges its monitoring on spatio-temporal scales relevant for flood and drought risk modelling and forecasting.
Introduced over a decade ago, Cosmic-Ray Neutron Sensing (CRNS) is a noninvasive geophysical method that allows for the estimation of soil moisture at relevant spatio-temporal scales of several hectares at a high, subdaily temporal resolution. CRNS relies on the detection of secondary neutrons above the soil surface which are produced from high-energy cosmic-ray particles in the atmosphere and the ground. Neutrons in a specific epithermal energy range are sensitive to the amount of hydrogen present in the surroundings of the CRNS neutron detector. Due to same mass as the hydrogen nucleus, neutrons lose kinetic energy upon collision and are subsequently absorbed when reaching low, thermal energies. A higher amount of hydrogen therefore leads to fewer neutrons being detected per unit time. Assuming that the largest amount of hydrogen is stored in most terrestrial ecosystems as soil moisture, changes of soil moisture can be estimated through an inverse relationship with observed neutron intensities.
Although important scientific advancements have been made to improve the methodological framework of CRNS, several open challenges remain, of which some are addressed in the scope of this thesis. These include the influence of atmospheric variables such as air pressure and absolute air humidity, as well as, the impact of variations in incoming primary cosmic-ray intensity on observed epithermal and thermal neutron signals and their correction. Recently introduced advanced neutron-to-soil moisture transfer functions are expected to improve CRNS-derived soil moisture estimates, but potential improvements need to be investigated at study sites with differing environmental conditions. Sites with strongly heterogeneous, patchy soil moisture distributions challenge existing transfer functions and further research is required to assess the impact of, and correction of derived soil moisture estimates under heterogeneous site conditions. Despite its capability of measuring representative averages of soil moisture at the field scale, CRNS lacks an integration depth below the first few decimetres of the soil. Given the importance of soil moisture also in deeper soil layers, increasing the observational window of CRNS through modelling approaches or in situ measurements is of high importance for hydrological monitoring applications.
By addressing these challenges, this thesis aids to closing knowledge gaps and finding answers to some of the open questions in CRNS research. Influences of different environmental variables are quantified, correction approaches are being tested and developed. Neutron-to-soil moisture transfer functions are evaluated and approaches to reduce effects of heterogeneous soil moisture distributions are presented. Lastly, soil moisture estimates from larger soil depths are derived from CRNS through modified, simple modelling approaches and in situ estimates by using CRNS as a downhole technique. Thereby, this thesis does not only illustrate the potential of new, yet undiscovered applications of CRNS in future but also opens a new field of CRNS research. Consequently, this thesis advances the methodological framework of CRNS for above-ground and downhole applications. Although the necessity of further research in order to fully exploit the potential of CRNS needs to be emphasised, this thesis contributes to current hydrological research and not least to advancing hydrological monitoring approaches being of utmost importance in context of intensifying hydro-meteorological extremes in a changing climate.
N2  - Wasser, das als Bodenfeuchte in der ungesättigten Bodenzone gespeichert ist, beeinflusst zahlreiche hydrologische Prozesse. Sie ist von großer Bedeutung für hydrometeorologische Extremereignisse, da sie sowohl die Prozesse zur Entstehung von Hochwassereignissen beeinflusst als auch pflanzenverfügbares Wasser in Dürreperioden bereitstellt, in denen Regen ausbleibt. Vor allem Bodenfeuchte in tieferen Schichten des Bodens wird zum Beispiel durch die geringere Dichte an Pflanzenwurzeln langsamer aufgenommen und reduziert. Die Bodenfeuchte in diesen tieferen Schichten kann daher vor allem in Trockenperioden zum Überleben der Pflanzen in landwirtschaftlichen Gebieten und natürlichen Ökosystemen beitragen. Im Kontext hydro-meteorologischer Extremereignisse kommt der Bodenfeuchte so eine besondere Bedeutung zu und ist daher Teil nationaler Monitoring- und Anpassungsstrategien an sich verändernde Klimabedingungen.
Cosmic-Ray Neutron Sensing (CRNS) ist ein geophysikalisches Messverfahren, das natürlich vorkommende Neutronen aus kosmischer Strahlung zur Bodenfeuchtebestimmung nutzt. Die Intensität der über dem Boden gemessenen Neutronen ist dabei abhängig von der Menge anWasserstoff in der Umgebung des Neutronendetektors. Da in den meisten Bereichen an Land die Bodenfeuchte den größten Teil des Wasserstoffs ausmacht, lassen Veränderungen in der gemessenen Neutronenintensität auf veränderte Bodenfeuchtebedingungen schließen. Ein Vorteil dieser nichtinvasiven Methode ist ihr großer Messbereich von mehreren Hektar. Die, selbst über kurze Distanzen und Zeiträume auftretenden, Unterschiede werden somit repräsentativ gemittelt und gemessene Bodenfeuchtewerte können so besser für Vorhersagemodelle von Hochwasser- und Dürreereignissen genutzt werden.
Trotz des Potentials von CRNS für das Monitoring von Bodenfeuchte bleiben zahlreiche offene Forschungsfragen, von denen einige im Rahmen dieser Arbeit betrachtet werden. Hierzu zählt die Bestimmung und Korrektur von Einflussgrößen, die das Neutronensignal zusätzlich zur Bodenfeuchte beeinflussen. Ebenso gehört die Ableitung von Bodenfeuchte aus dem Neutronensignal selbst sowie der Umgang mit stark unterschiedlichen Bodenfeuchtebedingungen im Messbereich dazu. Obwohl CRNS einen großen horizontalen Messbereich besitzt, ist die Messtiefe auf die oberen ca. 30 cm des Bodens begrenzt. Hierzu werden Ansätze untersucht, die Bodenfeuchte mathematisch in größere Tiefen zu extrapolieren und sie direkt dort zu messen, indem Neutronendetektoren in Bohrlöchern installiert werden. Mit der Betrachtung der Forschungsfragen kann diese Arbeit einen wichtigen Beitrag zur Weiterentwicklung von CRNS und der Anwendbarkeit der Methode z.B. im Rahmen nationaler Monitoring-Programme leisten, denen im Kontext zunehmend intensiverer hydro-meteorologischer Extremereignisse eine besondere Bedeutung zukommt.
KW  - cosmic-ray neutron sensing
KW  - soil moisture
KW  - Cosmic-Ray Neutron Sensing
KW  - Bodenfeuchte
KW  - soil hydrology
KW  - geophysics
KW  - Bodenhydrologie
KW  - Geophysik
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-636465
ER  - 
TY  - THES
A1  - Dronsella, Beau B.
T1  - Overcoming natural biomass limitations in gram-negative bacteria through synthetic carbon fixation
T1  - Überwindung natürlicher Biomasselimitationen in gramnegativen Bakterien mittels synthetischer Kohlenstofffixierung
N2  - The carbon demands of an ever-increasing human population and the concomitant rise in net carbon emissions requires CO2 sequestering approaches for production of carbon-containing molecules. Microbial production of carbon-containing products from plant-based sugars could replace current fossil-based production. However, this form of sugar-based microbial production directly competes with human food supply and natural ecosystems. Instead, one-carbon feedstocks derived from CO2 and renewable energy were proposed as an alternative. The one carbon molecule formate is a stable, readily soluble and safe-to-store energetic mediator that can be electrochemically generated from CO2 and (excess off-peak) renewable electricity. Formate-based microbial production could represent a promising approach for a circular carbon economy. However, easy-to-engineer and efficient formate-utilizing microbes are lacking. Multiple synthetic metabolic pathways were designed for better-than-nature carbon fixation. Among them, the reductive glycine pathway was proposed as the most efficient pathway for aerobic formate assimilation. While some of these pathways have been successfully engineered in microbial hosts, these synthetic strains did so far not exceed the performance of natural strains. In this work, I engineered and optimized two different synthetic formate assimilation pathways in gram-negative bacteria to exceed the limits of a natural carbon fixation pathway, the Calvin cycle.
The first chapter solidified Cupriavidus necator as a promising formatotrophic host to produce value-added chemicals. The formate tolerance of C. necator was assessed and a production pathway for crotonate established in a modularized fashion. Last, bioprocess optimization was leveraged to produce crotonate from formate at a titer of 148 mg/L.
In the second chapter, I chromosomally integrated and optimized the synthetic reductive glycine pathway in C. necator using a transposon-mediated selection approach. The insertion methodology allowed selection for condition-specific tailored pathway expression as improved pathway performance led to better growth. I then showed my engineered strains to exceed the biomass yields of the Calvin cycle utilizing wildtype C. necator on formate. This demonstrated for the first time the superiority of a synthetic formate assimilation pathway and by extension of synthetic carbon fixation efforts as a whole.
In chapter 3, I engineered a segment of a synthetic carbon fixation cycle in Escherichia coli. The GED cycle was proposed as a Calvin cycle alternative that does not perform a wasteful oxygenation reaction and is more energy efficient. The pathways simple architecture and reasonable driving force made it a promising candidate for enhanced carbon fixation. I created a deletion strain that coupled growth to carboxylation via the GED pathway segment. The CO2 dependence of the engineered strain and 13C-tracer analysis confirmed operation of the pathway in vivo.
In the final chapter, I present my efforts of implementing the GED cycle also in C. necator, which might be a better-suited host, as it is accustomed to formatotrophic and hydrogenotrophic growth. To provide the carboxylation substrate in vivo, I engineered C. necator to utilize xylose as carbon source and created a selection strain for carboxylase activity. I verify activity of the key enzyme, the carboxylase, in the decarboxylative direction. Although CO2-dependent growth of the strain was not obtained, I showed that all enzymes required for operation of the GED cycle are active in vivo in C. necator.
I then evaluate my success with engineering a linear and cyclical one-carbon fixation pathway in two different microbial hosts. The linear reductive glycine pathway presents itself as a much simpler metabolic solution for formate dependent growth over the sophisticated establishment of hard-to-balance carbon fixation cycles. Last, I highlight advantages and disadvantages of C. necator as an upcoming microbial benchmark organism for synthetic metabolism efforts and give and outlook on its potential for the future of C1-based manufacturing.
N2  - Der Rohstoffbedarf einer ständig wachsenden menschlichen Bevölkerung und der damit einhergehende Anstieg der Kohlenstoffemissionen erfordert Konzepte zur CO2-Bindung für die Produktion von kohlenstoffhaltigen Molekülen. Hier bietet die mikrobielle Produktion von Chemikalien eine nachhaltige Alternative zu den bisher etablierten Syntheseprozessen. Da die Nutzung von pflanzlich hergestelltem Zucker durch die entsprechenden Mikroben allerdings in direkter Konkurrenz zur menschlichen Nahrungsmittelversorgung steht, soll aus CO2 und erneuerbarer Energie synthetisiertes Formiat (Ameisensäure) als alternativer Nährstoff nutzbar gemacht werden. Formiat fungiert als ein stabiler, leicht löslicher und sicher zu lagernder Energiespeicher, der als Ausgangsstoff mikrobieller Produktionen einen vielversprechenden Ansatz für eine nachhaltige Kreislaufwirtschaft eröffnet. Dieses Potenzial wurde bisher nicht realisiert, da es an einfach zu modifizierenden Mikroben, die Formiat effizient nutzen, mangelt. Zwecks mikrobieller Formiatnutzung wurden deshalb synthetische Stoffwechselwege entwickelt, die die Ein-Kohlenstoff Quelle deutlich effizienter als natürliche Alternativen in den Metabolismus einbringen. Die effizienteste Variante für die aerobe Formiat-Assimilation ist hierbei der reduktive Glycin-Stoffwechselweg. Während Letzterer zwar bereits erfolgreich in Mikroben eingebracht wurde, übertraf die Leistung dieser synthetischen Stämme trotz der theoretisch höheren Stoffwechseleffizienz nicht die des natürlichen Stoffwechsels.
In dieser Arbeit entwickelte und optimierte ich zwei verschiedene synthetische Ein-Kohlenstoff-Fixierungswege in gramnegativen Bakterien, um die Grenzen der natürlichen CO2 Nutzung zu überschreiten. Das erste Kapitel untersuchte das Potenzial von Cupriavidus necator als vielversprechenden formatotrophen Wirt für die Produktion von Chemikalien mit hohem Mehrwert. Die Ameisensäuretoleranz von C. necator wurde getestet und ein Produktionsweg für Crotonat in einer modularen Weise etabliert. Schließlich wurde Bioprozessoptimierung genutzt, um Crotonat aus Formiat mit einem Titer von 148 mg/L zu produzieren.
Im zweiten Kapitel integrierte ich den synthetischen reduktiven Glycinweg anstelle der nativen Formiatassimilierung chromosomal in C. necator und optimierte die Expressionsniveaus der beteiligten Enzyme und somit Wachstum des Stammes mit Hilfe eines transposonbasierten Selektionsansatzes. Die Kombination von randomisierter Insertionsmethodik und erzwungener Nutzung des Stoffwechselwegs für Wachstum auf Formiat ermöglichte hier die Selektion für bedingungsspezifisch optimale Expression des Stoffwechselweges, da eine höhere Operationsrate des Stoffwechselweges zu verbessertem Wachstum führte. Anschließend zeigte ich, dass meine optimierten synthetischen Stämme die Biomasseerträge des Calvin-Zyklus von C. necator auf Formiat übertrafen. Dies zeigte zum ersten Mal die bisher nur theoretisch 
prognostizierte Überlegenheit eines synthetischen Formiat-Assimilationsweges und damit der synthetischen Kohlenstofffixierung gegenüber natürlicher Kohlenstofffixierung.
In Kapitel 3 entwickelte ich ein Segment des GED-Zyklus zur synthetischen CO2-Fixierung in Escherichia coli. Der GED-Zyklus ist eine Alternative zum Calvin-Zyklus, die im Gegensatz zu Letzterem keine ungewollte Aktivität mit Sauerstoff hat und somit energieeffizienter CO2 fixiert. Die einfache Architektur des Kreislaufs mit nur einer kritischen Reaktion macht ihn zu einem vielversprechenden Kandidaten für verbesserte Kohlenstofffixierung. Ich erzeugte einen Deletionsstamm, dessen Wachstum an besagte Reaktion, genauer die Carboxylierung mittels des GED-Segments, gekoppelt war. Die Fähigkeit des Stammes, CO2-abhängig zu wachsen, und die 13C-Tracer-Analyse bestätigten die Funktionalität des Weges in vivo.
Im letzten Kapitel versuchte ich den GED-Zyklus auch in C. necator zu implementieren, da C. necator durch sein formatotrophes Wachstum potenziell ein vielversprechenderer Wirt sein könnte. Hierbei war das Wachstum des Calvin-Zyklus abhängigen Wildtyps, wie auch für den reduktiven Glycin-Weg, ein guter Referenzwert für den Vergleich mit den synthetischen Stämmen. Ich veränderte C. necator genetisch, sodass es das GED Substrat Xylose nutzt und zeigte, dass alle Enzyme für den Betrieb des Kohlenstofffixierungsweges in separierten Testeinheiten in vivo in C. necator funktional sind.
Schließlich vergleiche ich meine Ergebnisse bezüglich der Entwicklung von linearer und zyklischer Ein-Kohlenstoff-Fixierung in zwei verschiedenen mikrobiellen Wirten. Es zeigt sich, dass der simplere lineare reduktive Glycinweg synthetische Formatotrophie von bisher unerschlossener Effizienz erlaubt, während sich die Realisierung komplexer autokatalytischer Kohlenstofffixierungszyklen als deutlich schwieriger erweist. Ich hebe die Vor- und Nachteile von C. necator als zukünftigem Plattformorganismus für synthetische Stoffwechselprozesse hervor und gebe einen Ausblick auf sein Potenzial für die Zukunft der C1-basierten Produktion.
KW  - synthetic biology
KW  - metabolic engineering
KW  - synthetic metabolism
KW  - carbon fixation
KW  - C1 assimilation
KW  - formate
KW  - reductive glycine pathway
KW  - GED cycle
KW  - cupriavidus necator
KW  - Ralstonia eutropha
KW  - H16
KW  - Alcaligenes eutrophus
KW  - Wautersia eutropha
KW  - Hydrogenomonas eutrophus
KW  - Escherichia coli
KW  - bio-economy
KW  - Calvin cycle
KW  - Alcaligenes eutrophus
KW  - C1-Assimilation
KW  - Calvinzyklus
KW  - Escherichia coli
KW  - GED-Zyklus
KW  - H16
KW  - Hydrogenomonas eutrophus
KW  - Ralstonia eutropha
KW  - Wautersia eutropha
KW  - Bioökonomie
KW  - Kohlenstofffixerung
KW  - Cupriavidus necator
KW  - Formiat
KW  - metabolisches Modifizieren
KW  - reduktiver Glycinstoffwechselweg
KW  - synthetische Biologie
KW  - synthetischer Metabolismus
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-646273
ER  - 
TY  - THES
A1  - Brembach, Theresa-Charlotte
T1  - Regulators and effects of neutrophilic granulocytes in hidradenitis suppurativa
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