TY - THES A1 - Gopalakrishnan, Sathej T1 - Mathematical modelling of host-disease-drug interactions in HIV disease T1 - Mathematische Modellierung von Pathogen-Wirkstoff-Wirt-Interaktionen im Kontext der HIV Erkrankung N2 - The human immunodeficiency virus (HIV) has resisted nearly three decades of efforts targeting a cure. Sustained suppression of the virus has remained a challenge, mainly due to the remarkable evolutionary adaptation that the virus exhibits by the accumulation of drug-resistant mutations in its genome. Current therapeutic strategies aim at achieving and maintaining a low viral burden and typically involve multiple drugs. The choice of optimal combinations of these drugs is crucial, particularly in the background of treatment failure having occurred previously with certain other drugs. An understanding of the dynamics of viral mutant genotypes aids in the assessment of treatment failure with a certain drug combination, and exploring potential salvage treatment regimens. Mathematical models of viral dynamics have proved invaluable in understanding the viral life cycle and the impact of antiretroviral drugs. However, such models typically use simplified and coarse-grained mutation schemes, that curbs the extent of their application to drug-specific clinical mutation data, in order to assess potential next-line therapies. Statistical models of mutation accumulation have served well in dissecting mechanisms of resistance evolution by reconstructing mutation pathways under different drug-environments. While these models perform well in predicting treatment outcomes by statistical learning, they do not incorporate drug effect mechanistically. Additionally, due to an inherent lack of temporal features in such models, they are less informative on aspects such as predicting mutational abundance at treatment failure. This limits their application in analyzing the pharmacology of antiretroviral drugs, in particular, time-dependent characteristics of HIV therapy such as pharmacokinetics and pharmacodynamics, and also in understanding the impact of drug efficacy on mutation dynamics. In this thesis, we develop an integrated model of in vivo viral dynamics incorporating drug-specific mutation schemes learned from clinical data. Our combined modelling approach enables us to study the dynamics of different mutant genotypes and assess mutational abundance at virological failure. As an application of our model, we estimate in vivo fitness characteristics of viral mutants under different drug environments. Our approach also extends naturally to multiple-drug therapies. Further, we demonstrate the versatility of our model by showing how it can be modified to incorporate recently elucidated mechanisms of drug action including molecules that target host factors. Additionally, we address another important aspect in the clinical management of HIV disease, namely drug pharmacokinetics. It is clear that time-dependent changes in in vivo drug concentration could have an impact on the antiviral effect, and also influence decisions on dosing intervals. We present a framework that provides an integrated understanding of key characteristics of multiple-dosing regimens including drug accumulation ratios and half-lifes, and then explore the impact of drug pharmacokinetics on viral suppression. Finally, parameter identifiability in such nonlinear models of viral dynamics is always a concern, and we investigate techniques that alleviate this issue in our setting. N2 - Das Humane Immundefiecienz-Virus (HIV) widerstanden hat fast drei Jahrzehnten eff Orts targeting eine Heilung. Eine anhaltende Unterdrückung des Virus hat noch eine Herausforderung, vor allem aufgrund der bemerkenswerten evolutionären Anpassung, dass das Virus Exponate durch die Ansammlung von Medikamenten-resistenten Mutationen in seinem Genom. Aktuelle therapeutische Strategien zielen auf das Erreichen und die Erhaltung einer niedrigen virale Belastung und umfassen in der Regel mehrere Medikamente. Die Wahl der optimalen Kombinationen dieser Medikamente ist von entscheidender Bedeutung, besonders im Hintergrund der Behandlung Fehler eingetreten, die zuvor mit bestimmten anderen Medikamenten. Ein Verständnis für die Dynamik der viralen mutierten Genotypen Aids in die Bewertung der Behandlung Fehler mit einer bestimmten Kombination und der Erkundung potenzieller Bergung Behandlungsschemata. Mathematische Modelle für virale Dynamik haben sich als unschätzbar erwiesen hat im Verständnis der viralen Lebenszyklus und die Auswirkungen von antiretroviralen Medikamenten. Allerdings sind solche Modelle verwenden in der Regel simplified und grobkörnigen Mutation Regelungen, dass Aufkantungen den Umfang ihrer Anwendung auf Arzneimittel-ganz speziellec Mutation klinische Daten, um zu beurteilen, mögliche nächste-line Therapien. Statistische Modelle der Mutation Anhäufung gedient haben gut in präparieren Mechanismen der Resistenz Evolution durch Mutation Rekonstruktion Pathways unter verschiedenen Medikamenten-Umgebungen. Während diese Modelle führen gut in der Vorhersage der Ergebnisse der Behandlung durch statistische lernen, sie enthalten keine Droge E ffect mechanistisch. Darüber hinaus aufgrund einer innewohnenden Mangel an zeitlichen Funktionen in solchen Modellen, sie sind weniger informativ auf Aspekte wie die Vorhersage mutational Fülle an Versagen der Behandlung. Dies schränkt die Anwendung in der Analyse der Pharmakologie von antiretroviralen Medikamenten, insbesondere, Zeit-abhängige Merkmale der HIV-Therapie wie Pharmakokinetik und Pharmakodynamik, und auch in dem Verständnis der Auswirkungen von Drogen e fficacy auf Mutation Dynamik. In dieser Arbeit, die wir bei der Entwicklung eines integrierten Modells von In-vivo-virale Dynamik Einbeziehung drug-ganz speziellec Mutation Systeme gelernt aus den klinischen Daten. Unsere kombinierten Modellansatz ermöglicht uns die Untersuchung der Dynamik von diff schiedene mutierten Genotypen und bewerten mutational Fülle an virologischem Versagen. Als Anwendung unseres Modells schätzen wir In-vivo-fitness Merkmale der viralen Mutanten unter di fferent drug Umgebungen. Unser Ansatz erstreckt sich auch natürlich auf mehrere-Therapien. Weitere zeigen wir die Vielseitigkeit unseres Modells zeigen, wie es können Modified zu integrieren kürzlich aufgeklärt Mechanismen der Drug Action einschließlich Molekülen, dass target host Faktoren. Zusätzlich haben wir Adresse ein weiterer wichtiger Aspekt in der klinischen Management der HIV-Erkrankung, das heißt Drogen Pharmakokinetik. Es ist klar, dass die Zeit-abhängige Änderungen in In-vivo-Wirkstoffkonzentration könnten die Auswirkungen auf die antivirale E ffect und haben auch Einfluss auf die Entscheidungen über Dosierungsintervalle. Wir präsentieren ein Framework, bietet ein integriertes Verständnis der wichtigsten Merkmale von mehreren Dosierungsschemata einschließlich Kumulation Übersetzungen und Halbwertszeiten, und untersuchen Sie die Auswirkungen von Drogen auf die Pharmakokinetik Virussuppression. Schließlich, Parameter identifiFähigkeit in solchen nichtlineare Modelle der virale Dynamik ist immer ein Anliegen, und wir untersuchen Methoden, um dieses Problem in unserer Einstellung. KW - HIV KW - mathematical modelling KW - viral fitness KW - pharmacokinetics KW - parameter estimation KW - HIV Erkrankung KW - Pharmakokinetik KW - Fitness KW - mathematische Modellierung KW - Kombinationstherapie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-100100 ER - TY - THES A1 - Angwenyi, David T1 - Time-continuous state and parameter estimation with application to hyperbolic SPDEs T1 - Zeitkontinuierliche Zustands- und Parameterschätzung bei Anwendung auf hyperbolische SPDEs N2 - Data assimilation has been an active area of research in recent years, owing to its wide utility. At the core of data assimilation are filtering, prediction, and smoothing procedures. Filtering entails incorporation of measurements' information into the model to gain more insight into a given state governed by a noisy state space model. Most natural laws are governed by time-continuous nonlinear models. For the most part, the knowledge available about a model is incomplete; and hence uncertainties are approximated by means of probabilities. Time-continuous filtering, therefore, holds promise for wider usefulness, for it offers a means of combining noisy measurements with imperfect model to provide more insight on a given state. The solution to time-continuous nonlinear Gaussian filtering problem is provided for by the Kushner-Stratonovich equation. Unfortunately, the Kushner-Stratonovich equation lacks a closed-form solution. Moreover, the numerical approximations based on Taylor expansion above third order are fraught with computational complications. For this reason, numerical methods based on Monte Carlo methods have been resorted to. Chief among these methods are sequential Monte-Carlo methods (or particle filters), for they allow for online assimilation of data. Particle filters are not without challenges: they suffer from particle degeneracy, sample impoverishment, and computational costs arising from resampling. The goal of this thesis is to:— i) Review the derivation of Kushner-Stratonovich equation from first principles and its extant numerical approximation methods, ii) Study the feedback particle filters as a way of avoiding resampling in particle filters, iii) Study joint state and parameter estimation in time-continuous settings, iv) Apply the notions studied to linear hyperbolic stochastic differential equations. The interconnection between Itô integrals and stochastic partial differential equations and those of Stratonovich is introduced in anticipation of feedback particle filters. With these ideas and motivated by the variants of ensemble Kalman-Bucy filters founded on the structure of the innovation process, a feedback particle filter with randomly perturbed innovation is proposed. Moreover, feedback particle filters based on coupling of prediction and analysis measures are proposed. They register a better performance than the bootstrap particle filter at lower ensemble sizes. We study joint state and parameter estimation, both by means of extended state spaces and by use of dual filters. Feedback particle filters seem to perform well in both cases. Finally, we apply joint state and parameter estimation in the advection and wave equation, whose velocity is spatially varying. Two methods are employed: Metropolis Hastings with filter likelihood and a dual filter comprising of Kalman-Bucy filter and ensemble Kalman-Bucy filter. The former performs better than the latter. N2 - Die Datenassimilation war in den letzten Jahren aufgrund ihres breiten Nutzens ein aktives Forschungsgebiet. Im Zentrum der Datenassimilation stehen Filter-, Vorhersage- und Glättungsverfahren. Die Filterung beinhaltet die Einbeziehung von Messinformationen in das Modell, um einen besseren Einblick in einen gegebenen Zustand zu erhalten, der durch ein verrauschtes Zustandsraummodell gesteuert wird. Die meisten Naturgesetze werden von zeitkontinuierlichen nichtlinearen Modellen bestimmt. Das verfügbare Wissen über ein Modell ist größtenteils unvollständig; und daher werden Unsicherheiten mittels Wahrscheinlichkeiten angenähert. Die zeitkontinuierliche Filterung verspricht daher eine größere Nützlichkeit, denn sie bietet die Möglichkeit, verrauschte Messungen mit einem unvollkommenen Modell zu kombinieren, um mehr Einblick in einen bestimmten Zustand zu erhalten. Das Problem der zeitkontinuierlichen nichtlinearen Gaußschen Filterung wird durch die Kushner-Stratonovich-Gleichung gelöst. Leider fehlt der Kushner-Stratonovich-Gleichung eine geschlossene Lösung. Darüber hinaus sind die numerischen Näherungen, die auf der Taylor-Erweiterung über der dritten Ordnung basieren, mit rechnerischen Komplikationen behaftet. Aus diesem Grund wurde auf numerische Methoden zurückgegriffen, die auf Monte-Carlo-Methoden basieren. Die wichtigsten dieser Methoden sind sequentielle Monte-Carlo-Methoden (oder Partikelfilter), da sie die Online-Assimilation von Daten ermöglichen. Partikelfilter sind nicht unproblematisch: Sie leiden unter Partikelentartung, Probenverarmung und Rechenkosten, die sich aus der Neuabtastung ergeben. Das Ziel dieser Arbeit ist es, i) die Ableitung der Kushner-Stratonovich-Gleichung aus den ersten Prinzipien und ihre vorhandenen numerischen Approximationsmethoden zu überprüfen, ii) die Rückkopplungs-Partikelfilter zu untersuchen, um eine Neuabtastung in Partikelfiltern zu vermeiden, iii) Studieren Sie die Zustands- und Parameterschätzung in zeitkontinuierlichen Einstellungen, iv) Wenden Sie die untersuchten Begriffe auf lineare hyperbolische stochastische Differentialgleichungen an. Die Verbindung zwischen Itô Integralen und stochastischen partiellen Differentialgleichungen und denen von Stratonovich wird in Erwartung von Rückkopplungs-Partikelfiltern eingeführt. Mit diesen Ideen und motiviert durch die Varianten von Kalman-Bucy-Filtern, die auf der Struktur des Innovationsprozesses gegründet, wird ein Feedback-Partikelfilter mit zufällig gestörter Innovation vorgeschlagen. Darüber hinaus werden Rückkopplungspartikelfilter basierend auf der Kopplung von Vorhersage- und Analysemaßnahmen vorgeschlagen. Diese Feedback-Partikelfiltern haben eine bessere Leistung als der Bootstrap-Partikelfilter bei niedrigeren Ensemble-Größen. Wir untersuchen gemeinsame Zustands- und Parameterschätzungen, sowohl durch erweiterte Zustandsräume als auch durch Verwendung von Doppelfiltern. Rückkopplungs-Partikelfilter scheinen in beiden Fällen gut zu funktionieren. Schließlich wenden wir eine gemeinsame Zustands- und Parameterschätzung in der Advektions-und Wellengleichung an, deren Geschwindigkeit räumlich variiert. Es werden zwei Verfahren verwendet: Metropolis-Hastings mit Filterwahrscheinlichkeit und ein Doppelfilter bestehend aus Kalman-Bucy-Filter und Ensemble-Kalman-Bucy-Filter. Ersteres schneidet besser ab als letzteres. KW - state estimation KW - filtering KW - parameter estimation KW - Zustandsschätzung KW - Filterung KW - Parameter Schätzung Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-436542 ER - TY - THES A1 - Seelig, Stefan T1 - Parafoveal processing of lexical information during reading T1 - Parafoveale Verarbeitung lexikalischer Informationen beim Lesen BT - from experiments to computational modeling BT - von Experimenten zu computationaler Modellierung N2 - During sentence reading the eyes quickly jump from word to word to sample visual information with the high acuity of the fovea. Lexical properties of the currently fixated word are known to affect the duration of the fixation, reflecting an interaction of word processing with oculomotor planning. While low level properties of words in the parafovea can likewise affect the current fixation duration, results concerning the influence of lexical properties have been ambiguous (Drieghe, Rayner, & Pollatsek, 2008; Kliegl, Nuthmann, & Engbert, 2006). Experimental investigations of such lexical parafoveal-on-foveal effects using the boundary paradigm have instead shown, that lexical properties of parafoveal previews affect fixation durations on the upcoming target words (Risse & Kliegl, 2014). However, the results were potentially confounded with effects of preview validity. The notion of parafoveal processing of lexical information challenges extant models of eye movements during reading. Models containing serial word processing assumptions have trouble explaining such effects, as they usually couple successful word processing to saccade planning, resulting in skipping of the parafoveal word. Although models with parallel word processing are less restricted, in the SWIFT model (Engbert, Longtin, & Kliegl, 2002) only processing of the foveal word can directly influence the saccade latency. Here we combine the results of a boundary experiment (Chapter 2) with a predictive modeling approach using the SWIFT model, where we explore mechanisms of parafoveal inhibition in a simulation study (Chapter 4). We construct a likelihood function for the SWIFT model (Chapter 3) and utilize the experimental data in a Bayesian approach to parameter estimation (Chapter 3 & 4). The experimental results show a substantial effect of parafoveal preview frequency on fixation durations on the target word, which can be clearly distinguished from the effect of preview validity. Using the eye movement data from the participants, we demonstrate the feasibility of the Bayesian approach even for a small set of estimated parameters, by comparing summary statistics of experimental and simulated data. Finally, we can show that the SWIFT model can account for the lexical preview effects, when a mechanism for parafoveal inhibition is added. The effects of preview validity were modeled best, when processing dependent saccade cancellation was added for invalid trials. In the simulation study only the control condition of the experiment was used for parameter estimation, allowing for cross validation. Simultaneously the number of free parameters was increased. High correlations of summary statistics demonstrate the capabilities of the parameter estimation approach. Taken together, the results advocate for a better integration of experimental data into computational modeling via parameter estimation. N2 - Während des Lesens springt der Blick von Wort zu Wort, um visuelle Informationen mithilfe der hohen Auflösung der Fovea aufzunehmen. Lexikalische Eigenschaften eines zurzeit fixierten Wortes wirken sich dabei auf die Fixationsdauer aus, was eine Interaktion von Wortverarbeitung mit okulomotorischer Bewegungsplanung impliziert. Während Low-Level-Eigenschaften eines parafovealen Wortes ebenfalls die Fixationsdauer beeinflussen können, sind Ergebnisse zu Einflüssen lexikalischer Eigenschaften parafoveler Worte uneindeutig (Drieghe et al., 2008; Kliegl et al., 2006). Experimentelle Untersuchungen solcher parafoveal-on-foveal-Effekte mittels des Boundary-Paradigmas zeigten stattdessen, dass sich lexikalische Eigenschaften parafovealer Worte auf Fixationsdauern auf den Target-Wörtern auswirken (Risse & Kliegl, 2014). Diese Ergebnisse waren jedoch möglicherweise mit den Effekten der Preview-Validität konfundiert. Die Möglichkeit parafovealer Verarbeitung lexikalischer Informationen stellt bestehende Modelle für Blickbewegungen beim Lesen vor Probleme. Modelle, die auf seriellen Wortverarbeitungsannahmen fußen, können derlei Effekte nicht schlüssig erklären, da in ihnen erfolgreiche Wortverarbeitung oft starr an Bewegungsplanung gekoppelt ist, was ein Überspringen des parafovealen Wortes zur Folge hätte. Obwohl Modelle mit paralleler Wortverarbeitung weniger eingeschränkt sind, kann im SWIFT-Modell (Engbert et al., 2002) nur die Verarbeitung fovealer Worte die Sakkadenplanung direkt hemmen. Wir verbinden in dieser Arbeit die Ergebnisse eines Boundary-Experiments (Kapitel 2) mit einem prädiktiven Modellierungsansatz mit dem SWIFT-Modell, in dem wir Mechanismen parafovealer Hemmung in einer Simulationsstudie erkunden (Kapitel 4). Wir konstruieren eine Likelihood-Funktion für das SWIFT-Modell und nutzen die Experimentaldaten in einem Bayesianischen Ansatz zur Parameterschätzung (Kapitel 3 & 4). In den Ergebnissen des Experiments zeigt sich ein substanzieller Frequenzeffekt des Previews auf die Fixationsdauer auf dem Target-Wort, der klar vom Effekt der Preview-Validität unterschieden werden kann. Mittels der Blickbewegungsdaten der Probanden demonstrieren wir die Praktikabilität des gewählten Ansatzes selbst mit nur wenigen freien Parametern, indem wir Statistiken der Probanden mit jenen aus Simulationen auf der Basis geschätzter Parameter vergleichen. Schließlich können wir zeigen, dass SWIFT die lexikalischen Preview-Effekte erzeugen kann, wenn das Modell zusätzlich mit einem Mechanismus parafovealer Inhibition ausgestattet wird. Die Effekte der Preview-Validität wurden hingegen am besten modelliert, wenn eine Möglichkeit zum Abbruch der Sakkadenplanung in Abhängigkeit von der Wortverarbeitung hinzugefügt wurde. In dieser Simulationsstudie wurden lediglich Daten der Kontrollbedingung des Experiments zur Parameterschätzung genutzt, wodurch eine Kreuzvalidierung der Güte der Simulationsdaten ermöglicht wurde. Gleichzeitig wurde die Zahl der freien Parameter erhöht. Hohe Korrelationen der Statistiken verdeutlichen das Potential des Parameterschätzungsansatzes. Zusammengenommen sprechen die Ergebnisse dafür, dass Experimentaldaten mehr zur computationalen Modellierung herangezogen werden sollten, indem Möglichkeiten der Parameterschätzung ausgenutzt werden. KW - reading KW - parafoveal processing KW - predictive modeling KW - boundary paradigm KW - eye tracking KW - MCMC KW - parameter estimation KW - computational modeling KW - interindividual differences KW - lexical processing KW - MCMC KW - computationale Modellierung KW - Eye-Tracking KW - Interindividuelle Unterschiede KW - Lexikalische Verarbeitung KW - Parafoveale Verarbeitung KW - Parameterschätzung KW - Lesen KW - Boundary-Paradigma Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-508743 ER -