TY  - THES
A1  - Wittenbecher, Clemens
T1  - Linking whole-grain bread, coffee, and red meat to the risk of type 2 diabetes
T1  - Der Einfluss von Vollkornbrot, Kaffee, und rotem Fleisch auf das Typ 2 Diabetesrisiko
BT  - using metabolomics networks to infer potential biological mechanisms
BT  - Verwendung von Metabolomics-Netzwerken, um auf biologische Mechanismen zu schließen
N2  - Background: Consumption of whole-grain, coffee, and red meat were consistently related to the risk of developing type 2 diabetes in prospective cohort studies, but potentially underlying biological mechanisms are not well understood. Metabolomics profiles were shown to be sensitive to these dietary exposures, and at the same time to be informative with respect to the risk of type 2 diabetes. Moreover, graphical network-models were demonstrated to reflect the biological processes underlying high-dimensional metabolomics profiles.
Aim: The aim of this study was to infer hypotheses on the biological mechanisms that link consumption of whole-grain bread, coffee, and red meat, respectively, to the risk of developing type 2 diabetes. More specifically, it was aimed to consider network models of amino acid and lipid profiles as potential mediators of these risk-relations.
Study population: Analyses were conducted in the prospective EPIC-Potsdam cohort (n = 27,548), applying a nested case-cohort design (n = 2731, including 692 incident diabetes cases). Habitual diet was assessed with validated semiquantitative food-frequency questionnaires. Concentrations of 126 metabolites (acylcarnitines, phosphatidylcholines, sphingomyelins, amino acids) were determined in baseline-serum samples. Incident type 2 diabetes cases were assed and validated in an active follow-up procedure. The median follow-up time was 6.6 years.
Analytical design: The methodological approach was conceptually based on counterfactual causal inference theory. Observations on the network-encoded conditional independence structure restricted the space of possible causal explanations of observed metabolomics-data patterns. Given basic directionality assumptions (diet affects metabolism; metabolism affects future diabetes incidence), adjustment for a subset of direct neighbours was sufficient to consistently estimate network-independent direct effects. Further model-specification, however, was limited due to missing directionality information on the links between metabolites. Therefore, a multi-model approach was applied to infer the bounds of possible direct effects. All metabolite-exposure links and metabolite-outcome links, respectively, were classified into one of three categories: direct effect, ambiguous (some models indicated an effect others not), and no-effect. 
Cross-sectional and longitudinal relations were evaluated in multivariable-adjusted linear regression and Cox proportional hazard regression models, respectively. Models were comprehensively adjusted for age, sex, body mass index, prevalence of hypertension, dietary and lifestyle factors, and medication. 
Results: Consumption of whole-grain bread was related to lower levels of several lipid metabolites with saturated and monounsaturated fatty acids. Coffee was related to lower aromatic and branched-chain amino acids, and had potential effects on the fatty acid profile within lipid classes. Red meat was linked to lower glycine levels and was related to higher circulating concentrations of branched-chain amino acids. In addition, potential marked effects of red meat consumption on the fatty acid composition within the investigated lipid classes were identified. 
Moreover, potential beneficial and adverse direct effects of metabolites on type 2 diabetes risk were detected. Aromatic amino acids and lipid metabolites with even-chain saturated (C14-C18) and with specific polyunsaturated fatty acids had adverse effects on type 2 diabetes risk. Glycine, glutamine, and lipid metabolites with monounsaturated fatty acids and with other species of polyunsaturated fatty acids were classified as having direct beneficial effects on type 2 diabetes risk. 
Potential mediators of the diet-diabetes links were identified by graphically overlaying this information in network models. Mediation analyses revealed that effects on lipid metabolites could potentially explain about one fourth of the whole-grain bread effect on type 2 diabetes risk; and that effects of coffee and red meat consumption on amino acid and lipid profiles could potentially explain about two thirds of the altered type 2 diabetes risk linked to these dietary exposures.
Conclusion: An algorithm was developed that is capable to integrate single external variables (continuous exposures, survival time) and high-dimensional metabolomics-data in a joint graphical model. Application to the EPIC-Potsdam cohort study revealed that the observed conditional independence patterns were consistent with the a priori mediation hypothesis: Early effects on lipid and amino acid metabolism had the potential to explain large parts of the link between three of the most widely discussed diabetes-related dietary exposures and the risk of developing type 2 diabetes.
N2  - Hintergrund: Evidenz aus prospektiven Kohortenstudien belegt, dass der gewohnheitsmäßige Verzehr von Vollkorn, Kaffee und rotem Fleisch mit dem Risiko an Typ 2 Diabetes zu erkranken assoziiert ist. Dieser Risikobeziehung eventuell zugrunde liegende Mechanismen sind allerdings noch weitgehend unklar. Des Weiteren wurde gezeigt, dass Metabolitenprofile im Blut durch die oben genannten Ernährungs-expositionen beeinflusst werden und außerdem in Zusammenhang mit dem Typ 2 Diabetesrisiko stehen. Zusätzlich wurde beschrieben, dass grafische Netzwerkmodelle von Metabolitenprofilen die zugrunde liegenden Stoffwechselprozesse gut abbilden. 
Zielstellung: Das Ziel dieser Arbeit war es, Hypothesen bezüglich biologischer Mechanismen zu generieren, die die Assoziationen des Vollkornverzehrs, des Kaffeekonsums und des Fleischverzehrs mit dem Typ 2 Diabetesrisiko erklären könnten. Im speziellen sollten Aminosäure- und Lipidprofile als mögliche Mediatoren des Risikozusammenhangs untersucht werden.
Studienpopulation: Analysen wurden auf Grundlage von Daten aus der prospektiven EPIC-Potsdam Kohortenstudie (n=27,548) durchgeführt, wobei ein Fall-Kohorten-Design verwendet wurde (n=2317, darunter 692 inzidente Typ 2 Diabetesfälle). Ernährungsgewohnheiten wurden mit einem validierten, semiquantitativen Verzehrshäufigkeitsfragebogen erfasst. Die Konzentrationen von 126 Metaboliten (Aminosäuren, Acylcarnitine, Sphingomyeline und Phosphatidylcholine) wurden zur Basiserhebung genommen Blutproben gemessen. Inzidente Typ 2 Diabetesfälle wurden im Rahmen einer aktiven Folgeerhebung detektiert und verifiziert. Die mediane Dauer des berücksichtigten prospektiven Erhebungszeitraums lag für diese Studie bei 6,6 Jahren.
Aufbau der Analysen: Die theoretische Grundlage für den methodischen Ansatz dieser Arbeit bildete die kontrafaktische Theorie der Kausalinferenz. Die in Netzwerken kodierte konditionale Unabhängigkeitsstruktur wurde genutzt, um den Raum möglicher Modelle zu begrenzen, die die beobachteten Zusammenhänge zwischen den Metaboliten erklären könnten. Unter Annahme weniger grundlegender Effektrichtungen (von der Ernährung auf die Netzwerke gerichtete Effekte; von den Netzwerken auf das Diabetesrisiko gerichtete Effekte) genügt die Adjustierung für eine Teilmenge der direkten Nachbarn im Netzwerk, um netzwerkunabhängige direkte Effekte konsistent zu schätzen. Eine weitere Spezifizierung der Modelle war allerdings aufgrund fehlender Richtungsinformationen zu den Metaboliten-abhängigkeiten nicht möglich. Deshalb wurde ein Multi-Modellierungsansatz gewählt, um die Grenzen möglicher Effekte zu schlussfolgern. Alle möglichen Ernährungs-Metaboliten-Beziehungen und Metaboliten-Typ 2 Diabetesrisiko-Beziehungen wurden dadurch in eine der folgenden drei Kategorien klassifiziert: Direkter Effekt, Unklar, Kein Effekt.
Querschnittsbeziehungen wurden in multivariabel adjustierten linearen Regressionsmodellen untersucht. Longitudinale Zusammenhänge wurden mit Cox-Regressionsmodellen geschätzt. Alle Modelle wurden für Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, prävalente Hypertonie, Ernährungs- und Lebensstilfaktoren und die Einnahme von Medikamenten adjustiert. 
Ergebnisse: Der Verzehr von Vollkornbrot stand im Zusammenhang mit niedrigeren Konzentrationen gesättigter und einfach ungesättigter Fettsäuren. Kaffee stand in Beziehung zu niedrigeren Konzentrationen verzweigtkettiger und aromatischer Aminosäuren und hatte potentielle Effekte auf das Fettsäureprofil in den Lipidmetaboliten. Rotes Fleisch zeigte einen Zusammenhang mit niedrigeren Glyzinspiegeln und mit höheren Konzentrationen verzweigtkettiger Aminosäuren. Außerdem stand das Fettsäureprofil in den verschieden Gruppen von Lipidmetaboliten in Zusammenhang mit dem Fleischverzehr.
Des Weiteren wurden potentielle Effekte der Metabolite auf das Typ 2 Diabetesrisiko gefunden. Aromatische Aminosäuren und Lipidmetabolite mit geradzahligen, gesättigten (C14-C16) und mit spezifischen mehrfach ungesättigten Fettsäureseitenketten standen mit einem erhöhten Typ 2 Diabetesrisiko in Beziehung. Glyzin, Glutamin und Lipidmetabolite mit einfach ungesättigten und anderen mehrfach ungesättigten Fettsäureseitenketten zeigten einen günstigen Zusammenhang mit dem Diabetesrisiko.
Mögliche Mediatoren der Beziehung der Ernährungsexpositionen wurden identifiziert, indem diese Informationen in gemeinsamen grafischen Modellen integriert wurden. Mediationsanalysen zeigten, dass die möglichen Effekte von Vollkornverzehr auf die Lipidmetabolite ungefähr ein Viertel des günstigen Einflusses von Vollkornverzehr auf das Diabetesrisikos erklären könnten. Die möglichen Effekte von Kaffeekonsum und von Fleischverzehr auf Aminosäuren und Lipidmetabolite könnten jeweils ungefähr zwei Drittel der Zusammenhänge mit dem Diabetesrisiko erklären.
Schlussfolgerung: Grundlage für die Ergebnisse dieser Arbeit war die Entwicklung eines Algorithmus, der externe Faktoren (kontinuierlich Expositionsvariablen, Ereigniszeit-Daten) und hochdimensionale Metabolitenprofile in einem gemeinsamen grafischen Modell integriert. Die Anwendung dieses Algorithmus auf Daten aus der EPIC-Potsdam Kohortenstudie hat gezeigt, dass die beobachteten konditionalen Unabhängigkeitsstrukturen mit der a priori Mediationshypothese konsistent waren. Der frühe Einfluss auf den Aminosäure- und Lipidstoffwechsel könnte die beobachteten Zusammenhänge zwischen drei wichtigen Ernährungsfaktoren und dem Risiko an Typ 2 Diabetes zu erkranken zu großen Teilen erklären.
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KW  - Mediationsanalyse
KW  - rotes Fleisch
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KW  - Kaffee
KW  - coffee
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-404592
ER  - 
TY  - THES
A1  - Verch, Ronald
T1  - Whole-body electrical muscle stimulation superimposed walking as training tool in the management of type 2 diabetes mellitus
T1  - Elektrische Ganzkörpermuskelstimulation überlagertes Gehen als Trainingsinstrument bei der Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2
N2  - Background: The worldwide prevalence of diabetes has been increasing in recent years, with a projected prevalence of 700 million patients by 2045, leading to economic burdens on societies. Type 2 diabetes mellitus (T2DM), representing more than 95% of all diabetes cases, is a multifactorial metabolic disorder characterized by insulin resistance leading to an imbalance between insulin requirements and supply. Overweight and obesity are the main risk factors for developing type 2 diabetes mellitus. The lifestyle modification of following a healthy diet and physical activity are the primary successful treatment and prevention methods for type 2 diabetes mellitus. Problems may exist with patients not achieving recommended levels of physical activity. Electrical muscle stimulation (EMS) is an increasingly popular training method and has become in the focus of research in recent years. It involves the external application of an electric field to muscles, which can lead to muscle contraction. Positive effects of EMS training have been found in healthy individuals as well as in various patient groups. New EMS devices offer a wide range of mobile applications for whole-body electrical muscle stimulation (WB-EMS) training, e.g., the intensification of dynamic low-intensity endurance exercises through WB-EMS. This dissertation project aims to investigate whether WB-EMS is suitable for intensifying low-intensive dynamic exercises such as walking and Nordic walking.
Methods: Two independent studies were conducted. The first study aimed to investigate the reliability of exercise parameters during the 10-meter Incremental Shuttle Walk Test (10MISWT) using superimposed WB-EMS (research question 1, sub-question a) and the difference in exercise intensity compared to conventional walking (CON-W, research question 1, sub-question b). The second study aimed to compare differences in exercise parameters between superimposed WB-EMS (WB-EMS-W) and conventional walking (CON-W), as well as between superimposed WB-EMS (WB-EMS-NW) and conventional Nordic walking (CON-NW) on a treadmill (research question 2). Both studies took place in participant groups of healthy, moderately active men aged 35-70 years. During all measurements, the Easy Motion Skin® WB-EMS low frequency stimulation device with adjustable intensities for eight muscle groups was used. The current intensity was individually adjusted for each participant at each trial to ensure safety, avoiding pain and muscle cramps. In study 1, thirteen individuals were included for each sub question. A randomized cross-over design with three measurement appointments used was to avoid confounding factors such as delayed onset muscle soreness. The 10MISWT was performed until the participants no longer met the criteria of the test and recording five outcome measures: peak oxygen uptake (VO2peak), relative VO2peak (rel.VO2peak), maximum walk distance (MWD), blood lactate concentration, and the rate of perceived exertion (RPE).
Eleven participants were included in study 2. A randomized cross-over design in a study with four measurement appointments was used to avoid confounding factors. A treadmill test protocol at constant velocity (6.5 m/s) was developed to compare exercise intensities. Oxygen uptake (VO2), relative VO2 (rel.VO2) blood lactate, and the RPE were used as outcome variables. Test-retest reliability between measurements was determined using a compilation of absolute and relative measures of reliability. Outcome measures in study 2 were studied using multifactorial analyses of variances.
Results: Reliability analysis showed good reliability for VO2peak, rel.VO2peak, MWD and RPE with no statistically significant difference for WB-EMS-W during 10WISWT. However, differences compared to conventional walking in outcome variables were not found. The analysis of the treadmill tests showed significant effects for the factors CON/WB-EMS and W/NW for the outcome variables VO2, rel.VO2 and lactate, with both factors leading to higher results. However, the difference in VO2 and relative VO2 is within the range of biological variability of ± 12%. The factor combination EMS∗W/NW is statistically non-significant for all three variables. WB-EMS resulted in the higher RPE values, RPE differences for W/NW and EMS∗W/NW were not significant.
Discussion: The present project found good reliability for measuring VO2peak, rel. VO2peak, MWD and RPE during 10MISWT during WB-EMS-W, confirming prior research of the test. The test appears technically limited rather than physiologically in healthy, moderately active men. However, it is unsuitable for investigating differences in exercise intensities using WB-EMS-W compared to CON-W due to different perceptions of current intensity between exercise and rest. A treadmill test with constant walking speed was conducted to adjust individual maximum tolerable current intensity for the second part of the project. The treadmill test showed a significant increase in metabolic demands during WB-EMS-W and WB-EMS-NW by an increased VO2 and blood lactate concentration. However, the clinical relevance of these findings remains debatable. The study also found that WB-EMS superimposed exercises are perceived as more strenuous than conventional exercise. While in parts comparable studies lead to higher results for VO2, our results are in line with those of other studies using the same frequency. Due to the minor clinical relevance the use of WB-EMS as exercise intensification tool during walking and Nordic walking is limited. High device cost should be considered. Habituation to WB-EMS could increase current intensity tolerance and VO2 and make it a meaningful method in the treatment of T2DM. Recent figures show that WB-EMS is used in obese people to achieve health and weight goals. The supposed benefit should be further investigated scientifically.
N2  - Hintergrund: Die weltweite Prävalenz von Diabetes hat in den letzten Jahren zugenommen. Bis zum Jahr 2045 wird mit einer Prävalenz von 700 Millionen Patienten gerechnet, was zu einer wirtschaftlichen Belastung für die Gesellschaft führt. Diabetes mellitus Typ 2, der mehr als 95 % aller Diabetesfälle ausmacht, ist eine multifaktorielle Stoffwechselstörung, die durch Insulinresistenz gekennzeichnet ist und zu einem Ungleichgewicht zwischen Insulinbedarf und -angebot führt. Übergewicht und Adipositas sind die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von Diabetes mellitus Typ 2. Die Änderung des Lebensstils durch eine gesunde Ernährung und körperliche Aktivität ist die wichtigste und erfolgreichste Behandlungs- und Präventionsmethode für Diabetes mellitus Typ 2. Probleme können bei den Patienten bestehen, den empfohlenen Umfang an körperlicher Aktivität zu erreichen. Die elektrische Muskelstimulation (EMS) ist eine zunehmend beliebte Trainingsmethode, die in den letzten Jahren in den Mittelpunkt der Forschung gerückt ist. Dabei wird von außen ein elektrisches Feld an die Muskeln angelegt, was zu einer Muskelkontraktion führen kann. Positive Effekte des EMS-Trainings wurden sowohl bei gesunden Personen als auch in verschiedenen Patientengruppen gefunden. Neue EMS-Geräte bieten eine breite Palette mobiler Anwendungen für das Ganzkörper-EMS-Training (WB-EMS), z.B. die Intensivierung von dynamischen Ausdauerübungen mit niedriger Intensität durch WB-EMS. In diesem Dissertationsprojekt soll untersucht werden, ob die WB-EMS zur Intensivierung von dynamischen Übungen mit geringer Intensität wie Walking und Nordic Walking geeignet ist.
Methodik: Zwei unabhängige Studien wurden durchgeführt. In der ersten Studie wurden die Zuverlässigkeit von Belastungsparametern während des 10-Meter-Inkremental-Penlde-Gehtests (10MISWT) unter Verwendung von überlagertem WB-EMS (Forschungsfrage 1, Unterfrage a) und der Unterschied in der Belastungsintensität zum konventionellen Gehen (Forschungsfrage 1, Unterfrage b) untersucht. Die zweite Studie beschäftigte sich mit Unterschieden in Belastungsparametern zwischen überlagertem WB-EMS (WB-EMS-W) und konventionellem Gehen (CON-W) sowie zwischen überlagertem WB-EMS (WB-EMS-NW) und konventionellem Nordic Walking (CON-NW) auf einem Laufband zu vergleichen (Forschungsfrage 2). Beide Studien wurden an Teilnehmergruppen von gesunden, mäßig aktiven Männern im Alter von 35-70 Jahren durchgeführt. Bei allen Messungen wurde das Niederfrequenz-Stimulationsgerät Easy Motion Skin® für WB-EMS mit einstellbaren Intensitäten für acht Muskelgruppen verwendet. Um die Sicherheit zu gewährleisten und Schmerzen und Muskelkrämpfe zu vermeiden, wurde die Stromintensität für jeden Teilnehmer bei jedem Versuch individuell angepasst. In Studie 1 wurden dreizehn Personen für jede Unterfrage einbezogen. Es wurde ein randomisiertes Cross-over-Design mit drei Messterminen verwendet, um Störfaktoren wie z. B. einen verzögert einsetzenden Muskelkater zu vermeiden. Der 10MISWT wurde so lange durchgeführt, bis die Teilnehmer die Kriterien des Tests, das Erreichen des Kegels bis zum nächsten akustischen Signal, nicht mehr erfüllten. Fünf Ergebnisgrößen erfasst wurden: Spitzenwertmessung der Sauerstoffaufnahme (VO2peak), relative VO2peak (rel.VO2peak), maximale Gehstrecke (MWD), Blutlaktatkonzentration und der Grad der wahrgenommenen Anstrengung (RPE). Elf Teilnehmer wurden in Studie 2 eingeschlossen. Um Störfaktoren zu vermeiden, wurde ein randomisiertes Cross-over-Design in einer Studie mit vier Messterminen verwendet. Es wurde ein Laufbandtestprotokoll mit konstanter Geschwindigkeit (6,5 m/s) entwickelt, um die Belastungsintensitäten zu vergleichen. Sauerstoffaufnahme (VO2), relative VO2 (rel. VO2), Blutlaktat und der RPE wurden als Ergebnisvariablen verwendet. Die Test-Retest-Reproduzierbarkeit zwischen den Messungen wurde anhand einer Zusammenstellung absoluter und relativer Zuverlässigkeitsmaße ermittelt. Die Ergebnisgrößen in Studie 2 wurden mit Hilfe multifaktorieller Varianzanalysen untersucht.
Ergebnisse: Die Reliabilitätsanalyse zeigte eine gute Zuverlässigkeit für VO2peak, rel.VO2peak, MWD und RPE ohne statistisch signifikanten Unterschied für das WB-EMS überlagerte Gehen zwischen den beiden Messungen während des 10WISWT. Es wurden jedoch keine Unterschiede bei den Ergebnisvariablen im Vergleich zum konventionellen Gehen festgestellt. Die Analyse der Laufbandtests zeigte signifikante Effekte für die Faktoren CON/WB-EMS und W/NW für die Ergebnisvariablen VO2, rel.VO2 und Laktat, wobei beide Faktoren zu höheren Ergebnissen führten. Der Unterschied bei VO2 und rel.VO2 liegt jedoch im Bereich der biologischen Variabilität von ± 12 %. Die Faktorenkombination EMS∗W/NW ist für alle drei Variablen statistisch nicht signifikant. WB-EMS führte zu den höheren RPE-Werten, die RPE-Unterschiede für W/NW und EMS∗W/NW waren nicht signifikant.
Diskussion: Das vorliegende Projekt ergab eine gute Zuverlässigkeit bei der Messung von VO2peak, rel.VO2peak, MWD und RPE während des 10MISWT mit WB-EMS-Überlagerung beim Gehen, was frühere Untersuchungen zu diesem Test bestätigen. Der Test scheint bei gesunden, mäßig aktiven Männern eher technisch als physiologisch begrenzt zu sein. Er ist jedoch ungeeignet für die Untersuchung von Unterschieden in der Belastungsintensität bei überlagertem WB-EMS im Vergleich zum herkömmlichen Gehen, da die Stromstärkenintensität des WB-EMS zwischen Belastung und Ruhe unterschiedlich wahrgenommen wird. Für den zweiten Teil des Projekts wurde ein Laufbandtest mit konstanter Gehgeschwindigkeit durchgeführt, um die individuell maximal tolerierbare Stromintensität während der Belastung einzustellen. Der Laufbandtest zeigte eine signifikante Erhöhung der metabolischen Anforderungen während des WB-EMS überlagerten Gehens und des Nordic Walking durch eine erhöhte VO2 und Blutlaktatkonzentration. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse bleibt jedoch umstritten. Die Studie ergab auch, dass WB-EMS-überlagerte Übungen als anstrengender empfunden werden als konventionelle Übungen. Während vergleichbare Studien zum Teil zu höheren VO2-Werten führen, stimmen unsere Ergebnisse mit denen anderer Studien überein, welche dieselbe Stromfrequenz verwenden. Aufgrund der bisher fehlenden klinischen Relevanz ist der Einsatz von WB-EMS zur Trainingsintensivierung beim Gehen und Nordic Walking begrenzt. Die hohen Gerätekosten sollten berücksichtigt werden. Die Gewöhnung an WB-EMS könnte die Toleranz gegenüber der aktuellen Intensität erhöhen, die VO2 weiter steigern und es zu einer sinnvollen Methode für die Behandlung von T2DM machen. Jüngste Zahlen zeigen, dass WB-EMS bei adipösen Menschen eingesetzt wird, um Gesundheits- und Gewichtsziele zu erreichen, der vermeintliche Nutzen sollte wissenschaftlich weiter untersucht werden.
KW  - whole-body electrical muscle stimulation
KW  - walking
KW  - type 2 diabetes mellitus
KW  - Diabetes mellitus Typ 2
KW  - Gehen
KW  - elektrische Ganzkörpermuskelstimulation
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-634240
ER  -