TY - THES A1 - Kehm, Richard T1 - The impact of metabolic stress and aging on functionality and integrity of pancreatic islets and beta-cells T1 - Der Einfluss von metabolischem Stress und Alterung auf die Funktionalität und Integrität von Langerhans-Inseln und β-Zellen N2 - The increasing age of worldwide population is a major contributor for the rising prevalence of major pathologies and disease, such as type 2 diabetes, mediated by massive insulin resistance and a decline in functional beta-cell mass, highly associated with an elevated incidence of obesity. Thus, the impact of aging under physiological conditions and in combination with diet-induced metabolic stress on characteristics of pancreatic islets and beta-cells, with the focus on functionality and structural integrity, were investigated in the present dissertation. Primarily induced by malnutrition due to chronic and excess intake of high caloric diets, containing large amounts of carbohydrates and fats, obesity followed by systemic inflammation and peripheral insulin resistance occurs over time, initiating metabolic stress conditions. Elevated insulin demands initiate an adaptive response by beta-cell mass expansion due to increased proliferation, but prolonged stress conditions drive beta-cell failure and loss. Aging has been also shown to affect beta-cell functionality and morphology, in particular by proliferative limitations. However, most studies in rodents were performed under beta-cell challenging conditions, such as high-fat diet interventions. Thus, in the first part of the thesis (publication I), a characterization of age-related alterations on pancreatic islets and beta-cells was performed by using plasma samples and pancreatic tissue sections of standard diet-fed C57BL/6J wild-type mice in several age groups (2.5, 5, 10, 15 and 21 months). Aging was accompanied by decreased but sustained islet proliferative potential as well as an induction of cellular senescence. This was associated with a progressive islet expansion to maintain normoglycemia throughout lifespan. Moreover, beta-cell function and mass were not impaired although the formation and accumulation of AGEs occurred, located predominantly in the islet vasculature, accompanied by an induction of oxidative and nitrosative (redox) stress. The nutritional behavior throughout human lifespan; however, is not restricted to a balanced diet. This emphasizes the significance to investigate malnutrition by the intake of high-energy diets, inducing metabolic stress conditions that synergistically with aging might amplify the detrimental effects on endocrine pancreas. Using diabetes-prone NZO mice aged 7 weeks, fed a dietary regimen of carbohydrate restriction for different periods (young mice - 11 weeks, middle-aged mice - 32 weeks) followed by a carbohydrate intervention for 3 weeks, offered the opportunity to distinguish the effects of diet-induced metabolic stress in different ages on the functionality and integrity of pancreatic islets and their beta-cells (publication II, manuscript). Interestingly, while young NZO mice exhibited massive hyperglycemia in response to diet-induced metabolic stress accompanied by beta-cell dysfunction and apoptosis, middle-aged animals revealed only moderate hyperglycemia by the maintenance of functional beta-cells. The loss of functional beta-cell mass in islets of young mice was associated with reduced expression of PDX1 transcription factor, increased endocrine AGE formation and related redox stress as well as TXNIP-dependent induction of the mitochondrial death pathway. Although the amounts of secreted insulin and the proliferative potential were comparable in both age groups, islets of middle-aged mice exhibited sustained PDX1 expression, almost regular insulin secretory function, increased capacity for cell cycle progression as well as maintained redox potential. The results of the present thesis indicate a loss of functional beta-cell mass in young diabetes-prone NZO mice, occurring by redox imbalance and induction of apoptotic signaling pathways. In contrast, aging under physiological conditions in C57BL/6J mice and in combination with diet-induced metabolic stress in NZO mice does not appear to have adverse effects on the functionality and structural integrity of pancreatic islets and beta-cells, associated with adaptive responses on changing metabolic demands. However, considering the detrimental effects of aging, it has to be assumed that the compensatory potential of mice might be exhausted at a later point of time, finally leading to a loss of functional beta-cell mass and the onset and progression of type 2 diabetes. The polygenic, diabetes-prone NZO mouse is a suitable model for the investigation of human obesity-associated type 2 diabetes. However, mice at advanced age attenuated the diabetic phenotype or do not respond to the dietary stimuli. This might be explained by the middle age of mice, corresponding to the human age of about 38-40 years, in which the compensatory mechanisms of pancreatic islets and beta cells towards metabolic stress conditions are presumably more active. N2 - Das steigende Alter der Weltbevölkerung ist ein wesentlicher Faktor für die zunehmende Prävalenz bedeutsamer Pathologien und Krankheiten, wie dem Typ-2-Diabetes, der durch eine massive Insulinresistenz und eine Abnahme der funktionellen Beta-Zellmasse hervorgerufen wird und in hohem Maße mit einem verstärkten Auftreten von Fettleibigkeit assoziiert ist. Daher wurde in der vorliegenden Dissertation der Einfluss der Alterung unter physiologischen Bedingungen und in Kombination mit ernährungs-bedingtem, metabolischem Stress auf die Eigenschaften von Langerhans-Inseln und Beta-Zellen, mit dem Schwerpunkt auf Funktionalität und strukturelle Integrität, untersucht. Primär induziert durch Fehlernährung infolge des chronischen und übermäßigen Konsums von kalorienreichen Diäten, die große Mengen an Kohlenhydraten und Fetten enthalten, kann Adipositas, gefolgt von systemischen Entzündungen und peripherer Insulinresistenz, im Laufe des Lebens entstehen und metabolische Stresszustände auslösen. Daraus resultiert ein erhöhter Insulinbedarf, der eine adaptive Reaktion durch die Vergrößerung der Beta-Zellmasse infolge gesteigerter Proliferation auslöst. Längere Stressbedingungen führen hingegen zu Schäden an und Verlust von Beta-Zellen. Es wurde zudem gezeigt, dass das Altern die Funktionalität und Morphologie von Beta-Zellen, insbesondere durch proliferative Limitationen, beeinflusst. Die meisten Studien in Nagetieren wurden jedoch unter erhöhten Stressbedingungen für Beta-Zellen, beispielsweise durch die Fütterung von Hochfett-Diäten, durchgeführt. Deshalb wurde im ersten Teil der Arbeit (Publikation I) eine Charakterisierung von altersbedingten Veränderungen auf die Langerhans-Inseln und Beta-Zellen unter Verwendung von Plasmaproben und Pankreasgewebeschnitten von C57BL/6J-Wildtyp-Mäusen verschiedener Altersgruppen (2,5; 5; 10; 15 und 21 Monate), die mit einer Standarddiät gefüttert wurden, durchgeführt. Das Altern ging mit einem reduzierten, jedoch anhaltenden Proliferationspotential der Langerhans-Inseln sowie einer Induktion der zellulären Seneszenz einher. Dies war mit einem fortschreitenden Wachstum der Langerhans-Inseln verbunden, um eine Normoglykämie während der gesamten Lebensdauer aufrechtzuerhalten. Zudem wurden die Beta-Zell-Masse und die Funktionalität nicht beeinträchtigt, obwohl eine Bildung und Akkumulation von AGEs, die vorwiegend im Gefäßsystem der Langerhans-Inseln lokalisiert und von einer Induktion von oxidativem und nitrosativem (redox) Stress begleitet war, auftrat. Das Ernährungsverhalten während der gesamten Lebensspanne ist jedoch nicht auf eine ausgewogene Ernährung beschränkt. Dies unterstreicht die Bedeutung der Untersuchung von Fehlernährung durch die Einnahme energiereicher Diäten, wodurch metabolische Stresszustände induziert werden, die synergistisch mit dem Altern schädigende Effekte auf das endokrine Pankreas verstärken können. Verwendet wurden 7 Wochen alte, zur Entwicklung von Typ-2-Diabetes neigende NZO-Mäuse, die unterschiedlich langen kohlenhydratrestriktiven Fütterungsperioden (junge Mäuse - 11 Wochen, Mäuse mittleren Alters - 32 Wochen), gefolgt von einer 3-wöchigen Kohlenhydratintervention ausgesetzt waren. Dadurch konnten die Auswirkungen von ernährungsbedingtem metabolischem Stress auf die Funktionalität und Integrität von Langerhans-Inseln und deren Beta-Zellen in verschiedenen Altersstufen untersucht werden (Publikation II, Manuskript). Interessanterweise zeigten junge NZO-Mäuse eine massive Hyperglykämie als Reaktion auf den ernährungsbedingten, metabolischen Stress was von Beta-Zelldysfunktion und Apoptose begleitet war. Tiere mittleren Alters zeigten hingegen nur eine moderate Hyperglykämie durch den Erhalt funktioneller Beta-Zellen. Der Verlust funktioneller Beta-Zellmasse in jungen Mäusen war mit einer verminderten Expression des PDX1-Transkriptionsfaktors, einer erhöhten endokrinen AGE-Bildung und damit verbundenem Redox Stress sowie einer TXNIP-abhängigen Induktion des mitochondrialen Apoptosewegs verbunden. Obwohl die Mengen an sekretiertem Insulin sowie das Proliferationspotential in beiden Altersgruppen vergleichbar waren, zeigten die Langerhans-Inseln der Mäuse im mittleren Alter eine anhaltende PDX1-Expression, eine nahezu reguläre Insulinsekretionsfunktion, eine erhöhte Kapazität für das Fortschreiten des Zellzyklus sowie einen Erhalt des Redoxpotentials. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen einen Verlust funktioneller Beta-Zellmasse bei jungen, diabetogenen NZO-Mäusen, der durch ein Redox-Ungleichgewicht und die Induktion apoptotischer Signalwege verursacht wurde. Im Gegensatz dazu scheint das Altern unter physiologischen Bedingungen bei C57BL/6J-Mäusen und in Kombination mit ernährungsbedingtem metabolischem Stress bei NZO-Mäusen keine nachteiligen Auswirkungen auf die Funktionalität und strukturelle Integrität von Langerhans und Beta-Zellen zu haben, was mit adaptiven Reaktionen auf wechselnde Stoffwechsel-anforderungen assoziiert war. In Anbetracht der negativen Auswirkungen der Alterung muss jedoch berücksichtigt werden, dass das Kompensationsverhalten von Mäusen zu einem späteren Zeitpunkt erschöpft sein könnte, was schließlich zu einem Verlust der funktionellen Beta-Zellmasse und dem Auftreten und Fortschreiten von Typ-2-Diabetes führt. Die polygene, zu Typ-2-Diabetes neigende NZO-Maus ist ein geeignetes Modell für die Untersuchung von mit Adipositas-assoziiertem Typ-2-Diabetes beim Menschen. Mäuse im fortgeschrittenen Alter zeigten jedoch einen verminderten diabetischen Phänotyp oder reagierten nicht auf die diätetischen Reize. Dies könnte durch das mittlere Alter der Mäuse erklärt werden, das dem menschlichen Alter von etwa 38 bis 40 Jahren entspricht, in dem die Kompensationsmechanismen von Langerhans-Inseln und Beta-Zellen gegenüber metabolischen Stressbedingungen möglicherweise aktiver sind. KW - Alterung KW - aging KW - Beta-Zelle KW - beta-cell KW - metabolischer Stress KW - metabolic stress Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-441099 ER - TY - THES A1 - Grafe, Marianne Erika T1 - Analysis of supramolecular assemblies of NE81, the first lamin protein in a non-metazoan organism T1 - Analyse von supramolekularen Komplexen von NE81, dem ersten Lamin in einem nicht-metazoischen Organismus N2 - Lamine sind Proteine an der inneren Kernhülle und bilden zusammen mit verbundenen Proteinen die nukleäre Lamina. Dieses Netzwerk sorgt für die Stabilität des Zellkerns und unterstützt die Organisation des Zell-Zytoskeletts. Zusätzlich sind Lamine und ihre verbundenen Proteine in viele Prozesse wie Genregulation und Zelldifferenzierung involviert. Bis 2012 war der Stand der Forschung, dass nur bei mehrzelligen Organismen eine nukleäre Lamina zu finden ist. NE81 ist das erste lamin-ähnliche Protein, das in einem nicht-mehrzelligen Organismus (Dictyostelium discoideum) entdeckt wurde. Es hat viele Eigenschaften und Strukturmerkmale mit Laminen gemeinsam. Dazu zählt der dreiteilige Aufbau des Proteins, eine Phosphorylierungsstelle für ein Zellzyklus-abhängiges Enzym, ein Kernlokalisationssignal, wodurch das Protein in den Kern transportiert wird, sowie eine C-terminale Sequenz zur Verankerung des Proteins in der Kernhülle. In dieser Arbeit wurden verschiedene Methoden zur vereinfachten Untersuchung von Laminstrukturen getestet, um zu zeigen, dass sich NE81 wie bereits bekannte Lamin-Proteine verhält und supramolekulare Netzwerke aus Laminfilamenten bildet. Zur Analyse der Struktur supramolekularer Anordnungen wurde das Protein durch Entfernen des Kernlokalisationssignals auf der äußeren Kernhülle von Dictyostelium gebildet. Die anschließende Untersuchung der Oberfläche der Kerne mit einem Rasterelektronenmikroskop zeigte, dass NE81 Strukturen in der Größe von Laminen bildet, allerdings nicht in regelmäßigen filamentösen Anordnungen. Um die Entstehung der Laminfilamente zu untersuchen, wurde lösliches NE81 aus Dictyostelium aufgereinigt und mit verschiedenen mikroskopischen Methoden untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass NE81 unter Niedrigsalz-Bedingungen dünne, fadenförmige Strukturen und Netzwerke ausbildet, die denen von Säugetier-Laminen sehr ähnlich sind. Die Mutation der Phosphorylierungsstelle von NE81 zu einer imitierenden dauerhaften Phosphorylierung von NE81 in der Zelle, zeigte zunächst ein gelöstes Protein, das überraschenderweise unter Blaulichtbestrahlung der Zelle wieder lamin-ähnliche Anordnungen formte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass NE81 echte Laminstrukturen ausbilden kann und hebt Dictyostelium als Nicht-Säugetier-Modellorganismus mit einer gut charakterisierten Kernhülle, mit allen relevanten, aus tierischen Zellen bekannten Proteinen, hervor. N2 - Nuclear lamins are nucleus-specific intermediate filaments forming a network located at the inner nuclear membrane of the nuclear envelope. They form the nuclear lamina together with proteins of the inner nuclear membrane regulating nuclear shape and gene expression, among others. The amoebozoan Dictyostelium NE81 protein is a suitable candidate for an evolutionary conserved lamin protein in this non-metazoan organism. It shares the domain organization of metazoan lamins and is fulfilling major lamin functions in Dictyostelium. Moreover, field-emission scanning electron microscopy (feSEM) images of NE81 expressed on Xenopus oocytes nuclei revealed filamentous structures with an overall appearance highly reminiscent to that of metazoan Xenopus lamin B2. For the classification as a lamin-like or a bona fide lamin protein, a better understanding of the supramolecular NE81 structure was necessary. Yet, NE81 carrying a large N-terminal GFP-tag turned out as unsuitable source for protein isolation and characterization; GFP-NE81 expressed in Dictyostelium NE81 knock-out cells exhibited an abnormal distribution, which is an indicator for an inaccurate assembly of GFP-tagged NE81. Hence, a shorter 8×HisMyc construct was the tag of choice to investi-gate formation and structure of NE81 assemblies. One strategy was the structural analysis of NE81 in situ at the outer nuclear membrane in Dictyostelium cells; NE81 without a func-tional nuclear localization signal (NLS) forms assemblies at the outer face of the nucleus. Ultrastructural feSEM pictures of NE81ΔNLS nuclei showed a few filaments of the expected size but no repetitive filamentous structures. The former strategy should also be established for metazoan lamins in order to facilitate their structural analysis. However, heterologously expressed Xenopus and C. elegans lamins showed no uniform localization at the outer nucle-ar envelope of Dictyostelium and hence, no further ultrastructural analysis was undertaken. For in vitro assembly experiments a Dictyostelium mutant was generated, expressing NE81 without the NLS and the membrane-anchoring isoprenylation site (HisMyc-NE81ΔNLSΔCLIM). The cytosolic NE81 clusters were soluble at high ionic strength and were purified from Dictyostelium extracts using Ni-NTA Agarose. Widefield immunofluorescence microscopy, super-resolution light microscopy and electron microscopy images of purified NE81 showed its capability to form filamentous structures at low ionic strength, as described previously for metazoan lamins. Introduction of a phosphomimetic point mutation (S122E) into the CDK1-consensus sequence of NE81 led to disassembled NE81 protein in vivo, which could be reversibly stimulated to form supramolecular assemblies by blue light exposure. The results of this work reveal that NE81 has to be considered a bona fide lamin, since it is able to form filamentous assemblies. Furthermore, they highlight Dictyostelium as a non-mammalian model organism with a well-characterized nuclear envelope containing all rele-vant protein components known in animal cells. KW - lamin KW - NE81 KW - Dictyostelium KW - nuclear envelope KW - nuclear lamina KW - expansion microscopy KW - Lamin KW - NE81 KW - Dictyostelium KW - Kernhülle KW - nukleäre Lamina KW - Expansions-Mikroskopie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-441802 ER - TY - THES A1 - Rector, Michael V. T1 - The acute effect of exercise on flow-mediated dilation in young people with cystic fibrosis T1 - Der akute Effekt des Trainings auf den Fluss vermittelte Dilatation bei jungen Menschen mit Mukoviszidose N2 - Introduction: Cystic fibrosis (CF) is a genetic disease which disrupts the function of an epithelial surface anion channel, CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Impairment to this channel leads to inflammation and infection in the lung causing the majority of morbidity and mortality. However, CF is a multiorgan disease affecting many tissues, including vascular smooth muscle. Studies have revealed young people with cystic fibrosis lacking inflammation and infection still demonstrate vascular endothelial dysfunction, measured per flow-mediated dilation (FMD). In other disease cohorts, i.e. diabetic and obese, endurance exercise interventions have been shown improve or taper this impairment. However, long-term exercise interventions are risky, as well as costly in terms of time and resources. Nevertheless, emerging research has correlated the acute effects of exercise with its long-term benefits and advocates the study of acute exercise effects on FMD prior to longitudinal studies. The acute effects of exercise on FMD have previously not been examined in young people with CF, but could yield insights on the potential benefits of long-term exercise interventions. The aims of these studies were to 1) develop and test the reliability of the FMD method and its applicability to study acute exercise effects; 2) compare baseline FMD and the acute exercise effect on FMD between young people with and without CF; and 3) explore associations between the acute effects of exercise on FMD and demographic characteristics, physical activity levels, lung function, maximal exercise capacity or inflammatory hsCRP levels. Methods: Thirty young volunteers (10 people with CF, 10 non-CF and 10 non-CF active matched controls) between the ages of 10 and 30 years old completed blood draws, pulmonary function tests, maximal exercise capacity tests and baseline FMD measurements, before returning approximately 1 week later and performing a 30-min constant load training at 75% HRmax. FMD measurements were taken prior, immediately after, 30 minutes after and 1 hour after constant load training. ANOVAs and repeated measures ANOVAs were employed to explore differences between groups and timepoints, respectively. Linear regression was implemented and evaluated to assess correlations between FMD and demographic characteristics, physical activity levels, lung function, maximal exercise capacity or inflammatory hsCRP levels. For all comparisons, statistical significance was set at a p-value of α < 0.05. Results: Young people with CF presented with decreased lung function and maximal exercise capacity compared to matched controls. Baseline FMD was also significantly decreased in the CF group (CF: 5.23% v non-CF: 8.27% v non-CF active: 9.12%). Immediately post-training, FMD was significantly attenuated (approximately 40%) in all groups with CF still demonstrating the most minimal FMD. Follow-up measurements of FMD revealed a slow recovery towards baseline values 30 min post-training and improvements in the CF and non-CF active groups 60 min post-training. Linear regression exposed significant correlations between maximal exercise capacity (VO2 peak), BMI and FMD immediately post-training. Conclusion: These new findings confirm that CF vascular endothelial dysfunction can be acutely modified by exercise and will aid in underlining the importance of exercise in CF populations. The potential benefits of long-term exercise interventions on vascular endothelial dysfunction in young people with CF warrants further investigation. N2 - Einleitung: Mukoviszidose (CF) ist eine genetische Erkrankung, die die Funktion eines Epithelien Oberflächenanionenkanals, CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), stört. Eine Beeinträchtigung dieses Kanals führt zu Entzündungen und Infektionen in der Lunge, die den Großteil der Morbidität und Mortalität verursachen. CF ist jedoch eine Multiorganerkrankung, die viele Gewebe einschließlich vaskulärer glatter Muskeln betrifft. Studien haben gezeigt, dass junge Menschen mit Mukoviszidose, die keine Entzündung und Infektion aufweisen, immer noch eine vaskuläre Dysfunktion aufweisen, gemessen anhand der durchflussbedingten Dilatation (FMD). In anderen Krankheitskohorten, u.a. Diabetes und Fettleibigkeit, wurde gezeigt, dass Ausdauersporteingriffe diese Beeinträchtigungen verbessern oder reduzieren. Langfristige Bewegungseingriffe sind jedoch riskant und kostenintensiv in Bezug auf Zeit und Ressourcen. Nichtsdestotrotz hat die aufkommende Forschung die akuten Auswirkungen von körperlicher Bewegung mit ihren langfristigen Vorteilen korreliert und befürwortet die Untersuchung akuter Bewegungseffekte auf FMD vor longitudinalen Studien. Die akuten Auswirkungen von körperlicher Bewegung auf FMD wurden bisher bei jungen Menschen mit Mukoviszidose nicht untersucht, konnten jedoch Erkenntnisse über die potenziellen Vorteile langfristiger Bewegungseingriffe liefern. Die Ziele dieser Studien waren, 1) die Zuverlässigkeit der FMD-Methode und ihre Anwendbarkeit zu entwickeln, um akute Übungseffekte zu untersuchen; 2) Vergleich der Grundlinien-FMD und der Akutübungswirkung bei FMD zwischen Jugendlichen mit und ohne CF; und 3) Zusammenhänge zwischen den akuten Auswirkungen von körperlicher Bewegung auf FMD und demographischen Merkmalen, der körperlichen Aktivität, der Lungenfunktion, der maximalen körperlichen Belastbarkeit oder den entzündlichen hsCRP-Spiegeln zu untersuchen. Methoden: Dreißig junge Freiwillige (10 CF-Patienten, 10 gesunde und 10 aktive, gesunde Kontrollpersonen) im Alter von 10 bis 30 Jahren führten zuvor Blutabnahmen, Lungenfunktionstests, maximale Belastungstests und Grundlinien-FMD-Messungen durch Rückkehr etwa 1 Woche später und Durchführung eines 30-minütigen Dauerlasttrainings bei 75% HFmax durch. FMD-Messungen wurden vor, unmittelbar nach, 30 Minuten nach und 1 Stunde nach konstantem Belastungstraining durchgeführt. ANOVAs und ANOVAs mit wiederholten Messungen wurden verwendet, um Unterschiede zwischen Gruppen bzw. Zeitpunkten zu untersuchen. Die lineare Regression wurde implementiert und evaluiert, um Korrelationen zwischen FMD und demographischen Merkmalen, körperlichen Aktivitätsniveaus, Lungenfunktion, maximaler Belastungskapazität oder inflammatorischen hsCRP-Spiegeln zu bestimmen. Für alle Vergleiche wurde die statistische Signifikanz auf einen p-Wert von α < 0,05 eingestellt. Ergebnisse: Jugendliche mit Mukoviszidose zeigten eine verminderte Lungenfunktion und maximale Belastbarkeit im Vergleich zu Kontrollpersonen. Baseline FMD (%) war auch in der CF-Gruppe (CF: 5.23% v nicht-CF: 8.27% v nicht-CF-aktive: 9.12%) signifikant verringert. Unmittelbar nach dem Training war die FMD in allen Gruppen mit CF, die immer noch die minimalste FMD aufwiesen, signifikant abgeschwächt (~40%). Follow-up-Messungen von FMD zeigte eine langsame Erholung in Richtung Baseline-Werte 30 Minuten nach dem Training und Verbesserungen in der CF-und nicht-CF-aktive Gruppen 60 Minuten nach dem Training. Die lineare Regression zeigte signifikante Korrelationen zwischen maximaler Belastungsfähigkeit (VO2-Peak), BMI und FMD unmittelbar nach dem Training. Feststellung: Diese neuen Ergebnisse bestätigen, dass die vaskuläre Dysfunktion der CF durch sportliche Betätigung akut verändert werden kann und dazu beitragen wird, die Bedeutung von Bewegung in CF-Populationen zu unterstreichen. Die potenziellen Vorteile von Langzeitübungsinterventionen bei vaskulärer Dysfunktion bei jungen CF-Patienten rechtfertigen weitere Untersuchungen. KW - cystic fibrosis KW - flow-mediated dilation KW - vascular dysfunction KW - exercise KW - Mukoviszidose KW - Fluss vermittelte Dilatation KW - vaskuläre Dysfunktion KW - Sporttraining Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-438938 ER - TY - THES A1 - Bieri, Pascal T1 - Topmanager im Kreuzfeuer ihrer Dilemmata T1 - Top managers in the crossfire of their dilemmas BT - Ursachen, Bewältigungsstrategien und Resultate von empfundenen Dilemmata im Habitat der Schweizer Topmanager sowie das Kontinuum derer Typen in Bezug auf Dilemmata-Arten BT - causes, coping strategies and results of perceived dilemmas in the habitat of Swiss top managers as well as the continuum of their types in relation to species of dilemmas N2 - Die vorliegende Forschungsarbeit untersucht den Umgang mit Dilemmata von Topmanagern. Dilemmata sind ein alltägliches Geschäft im Topmanagement. Die entsprechenden Akteure sind daher immer wieder mit diesen konfrontiert und mit ihnen umzugehen, gehört gewissermaßen zu ihrer Berufsbeschreibung. Hinzu kommen Dilemmata im nicht direkt geschäftlichen Bereich, wie zum Beispiel jene zwischen Familien- und Arbeitszeit. Doch stellt dieses Feld ein kaum untersuchtes Forschungsgebiet dar. Während Dilemmata in anderen Bereichen eine zunehmende Aufmerksamkeit erfuhren, wurden deren Besonderheiten im Topmanagement genauso wenig differenziert betrachtet wie zugehörige Umgangsweisen. Theorie und Praxis stellen bezüglich Dilemmata von Topmanagern vor allem einen Gegensatz dar, beziehungsweise fehlt es an einer theoretischen Fundierung der Empirie. Diesem Umstand wird mittels dieser Studie begegnet. Auf der Grundlage einer differenzierten und breiten Erfassung von Theorien zu Dilemmata, so diese auch noch nicht auf Topmanager bezogen wurden, und einer empirischen Erhebung, die im Mittelpunkt dieser Arbeit stehen, soll das Feld Dilemmata von Topmanagern der Forschung geöffnet werden. Empirische Grundlage sind vor allem narrative Interviews mit Topmanagern über ihre Dilemmata-Wahrnehmung, ausgemachte Ursachen, Umgangsweisen und Resultate. Dies erlaubt es, Topmanagertypen sowie Dilemmata-Arten, mit denen sie konfrontiert sind oder waren, analytisch herauszuarbeiten. Angesichts der Praxisrelevanz von Dilemmata von Topmanagern wird jedoch nicht nur ein theoretisches Modell zu dieser Thematik erarbeitet, es werden auch Reflexionen auf die Praxis in Form von Handlungsempfehlungen vorgenommen. Schließlich gilt es, die allgemeine Theorie zu Dilemmata, ohne konkreten Bezug zu Topmanagern, mit den theoretischen Erkenntnissen dieser Studie auf empirischer Basis zu kontrastieren. Dabei wird im Rahmen der empirischen Erfassung und Auswertung dem Ansatz der Grounded-Theory-Methodologie gefolgt. N2 - This scientific study examines the handling of dilemmas of top managers. Handling dilemmas is daily business of top managers, again and again they are confronted with various dilemmas. But handling dilemmas is not only part of the job description of top managers, they also must handle dilemmas out of their direct business, as between family and business time. But this area has not been focused on in studies so far; while dilemmas in general have been broadly studied and were in the focus of attention in different scientific areas, they and their handling have not been studied in connection with top managers. Here, theory and practice are far away from each other; it lacks a theoretical base for the empirical handling of dilemmas of top managers. This circumstance is tackled by this study, which is based on a broad and differentiated discussion of theories about dilemmas, even though they are not directly linked to top management. What follows is an empirical study as centre of this work to bring the field of dilemma of top managers into scientific focus, based on narrative interviews with top managers. With the interviews it is possible to analyze the perception of dilemmas of top managers, see causes of dilemmas, ways to handle them and their results. Building on this, types of top managers can be distinguished from each other as well as kinds of dilemmas they are confronted with respectively have been confronted with. Considering the relevance of the topic of dilemmas for the practice of top managers, in the end not only a theoretical model shall be developed based on the empirical data, but reflections towards practice shall be undertaken in form of recommended procedures. Finally, the covered general theory about dilemmas, without explicit connection to top managers, is to be contrasted with the theoretical insights based on the empiricism of this study. Behind the empirical analysis here stands a Grounded Theory Methodology approach. KW - Topmanager KW - Dilemmata KW - Dilemma KW - Topmanager Typen KW - Dilemmata Arten KW - Ursachen KW - Bewältigungsstrategien KW - Resultate KW - Kontinuum KW - top manager KW - dilemma KW - dilemmas KW - top manager types KW - dilemmas species KW - causes KW - coping strategies KW - results KW - continuum Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-441062 ER - TY - THES A1 - Riemer, Janine T1 - Synthese und Charakterisierung selektiver Fluoroionophore für intra- und extrazelluläre Bestimmungen von Kalium- und Natrium-Ionen T1 - Synthesis and characterization of selective fluoroionophores for intra- and extracellular determinations of potassium and sodium ions N2 - Im Rahmen dieser Dissertation konnten neue Kalium- und Natrium-Ionen Fluoreszenzfarbstoffe von der Klasse der Fluoroionophore synthetisiert und charakterisiert werden. Sie bestehen aus einem N Phenylazakronenether als Ionophor und unterschiedlichen Fluorophoren und sind über einen π-konjugierten 1,2,3-Triazol-1,4-diyl Spacer verbunden. Dabei lag der Fokus während ihrer Entwicklung darauf, diese in ihrer Sensitivität, Selektivität und in ihren photophysikalischen Eigenschaften so zu funktionalisieren, dass sie für intra- bzw. extrazelluläre Konzentrationsbestimmungen geeignet sind. Durch Variation der in ortho Position der N-Phenylazakronenether befindlichen Alkoxy-Gruppen und der fluorophoren Gruppe der Fluoroionophore konnte festgestellt werden, dass die Sensitivität und Selektivität für Kalium- bzw. Natrium-Ionen jeweils durch eine bestimmte Isomerie der 1,2,3-Triazol-1,4-diyl-Einheit erhöht wird. Des Weiteren wurde gezeigt, dass durch eine erhöhte Einschränkung der N,N-Diethylamino-Gruppe des Fluorophors eine Steigerung der Fluoreszenzquantenausbeute und eine Verschiebung des Emissionsmaximums auf über 500 nm erreicht werden konnte. Die Einführung einer Isopropoxy-Gruppe an einem N-Phenylaza-[18]krone-6-ethers resultierte dabei in einem hoch selektiven Kalium-Ionen Fluoroionophor und ermöglichte eine in vitro Überwachung von 10 – 80 mM Kalium-Ionen. Die Substitution einer Methoxy-Gruppe an einem N-Phenylaza-[15]krone-5-ether kombiniert mit unterschiedlich N,N-Diethylamino-Coumarinen lieferte hingegen zwei Natrium-Ionen Fluoroionophore, die für die Überwachung von intra- bzw. extrazellulären Natrium-Ionen Konzentrationen geeignet sind. In einem weiteren Schritt wurden N-Phenylaza-[18]krone-6-ether mit einem Fluorophor, basierend auf einem [1,3]-Dioxolo[4,5-f][1,3]benzodioxol-(DBD)-Grundgerüst, funktionalisiert. Die im Anschluss durchgeführten spektroskopischen Untersuchungen ergaben, dass die Isopropoxy-Gruppe in ortho Position des N-Phenylaza-[18]krone-6-ether in einen für extrazelluläre Kalium-Ionen Konzentrationen selektiven Fluoroionophor resultierte, der die Konzentrationsbestimmungen über die Fluoreszenzintensität und -lebensdauer ermöglicht. In einem abschließenden Schritt konnte unter Verwendung eines Pyrens als fluorophore Gruppe ein weiterer für extrazelluläre Kalium-Ionen Konzentrationen geeigneter Fluoroionophor entwickelt werden. Die Bestimmung der Kalium-Ionen Konzentration erfolgte hierbei anhand der Fluoreszenzintensitätsverhältnisse bei zwei Emissionswellenlängen. Insgesamt konnten 17 verschiedene neue Fluoroionophore für die Bestimmung von Kalium- bzw. Natrium-Ionen synthetisiert und charakterisiert werden. Sechs dieser neuen Moleküle ermöglichen in vitro Messungen der intra- oder extrazellulären Kalium- und Natrium-Ionen Konzentrationen und könnten zukünftig für in vivo Konzentrationsmessungen verwendet werden. N2 - In this thesis, new potassium and sodium ion fluorescent probes from the class of fluoroionophores were synthesized and characterized. They consist of an N-phenylazacrown lariat ether and several fluorophores, connected through a π-conjugated 1,2,3-triazole-1,4-diyl spacer. The focus of their development was to optimize their sensitivity, selectivity and their photophysical properties, making them suitable for detecting intra- or extracellular ion levels. Variation of the alkoxy groups in the ortho position of the N-phenylazacrown lariat ether and the fluorophoric group of the fluoroionophores showed that the sensitivity and selectivity for potassium or sodium ions was preferred by a specific isomerism of the 1,2,3-triazole-1,4-diyl unit. Furthermore it was possible to show that an increased hindrance of the N,N-diethylamino group of the fluorophore led to a higher fluorescence quantum yield and a shift of the emission maximum to over 500 nm. The introduction of an isopropoxy group to an N phenylaza-[18]crown-6 lariat ether resulted in a highly selective potassium ion fluoroionophore suitable for in vitro monitoring of potassium ion levels (10 – 80 mM). However, a substitution of a methoxy group on an N-phenylaza-[15] crown-5 lariat ether combined with different degrees of hindrance of N,N diethylamino coumarins gave sodium ion fluoroionophores which are suitable for monitoring intracellular and extracellular sodium ion levels. In a following step N-phenylaza-[18]crown-6 lariat ethers were functionalized with a fluorophore, which was based on a [1,3]-dioxolo[4,5-f [1,3]benzodioxole (DBD) backbone. Following spectroscopic studies it was shown that an isopropoxy group in the ortho position of the N-phenylaza-[18]crown-6 lariat ether resulted in a selective fluoroionophore for extracellular potassium ion levels, which allows measurements of the fluorescence intensity and -lifetime. In a final step an additional fluoroionophore, suitable for extracellular potassium ion levels, was developed by using a pyrene as the fluorophoric group. This fluoroionophore was used to measure potassium ion levels by analyzing the fluorescence intensity ratios at two emission wavelengths. In this work 17 new fluoroionophores were synthesized and characterized. Six of these novel molecules allow in vitro measurements of intra- or extracellular potassium and sodium ion levels and could be used for in vivo concentration measurements in the future. KW - Fluoroionophore KW - fluoroionophore KW - intra- und extrazellulär KW - intra- and extracellular KW - Kalium- und Natrium-Ionen KW - potassium and sodium ions Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-441932 ER - TY - THES A1 - Debsharma, Tapas T1 - Cellulose derived polymers T1 - Polymere aus Cellulose BT - synthesis of functional and degradable polymers from cellulose N2 - Plastics, such as polyethylene, polypropylene, and polyethylene terephthalate are part of our everyday lives in the form of packaging, household goods, electrical insulation, etc. These polymers are non-degradable and create many environmental problems and public health concerns. Additionally, these polymers are produced from finite fossils resources. With the continuous utilization of these limited resources, it is important to look towards renewable sources along with biodegradation of the produced polymers, ideally. Although many bio-based polymers are known, such as polylactic acid, polybutylene succinate adipate or polybutylene succinate, none have yet shown the promise of replacing conventional polymers like polyethylene, polypropylene and polyethylene terephthalate. Cellulose is one of the most abundant renewable resources produced in nature. It can be transformed into various small molecules, such as sugars, furans, and levoglucosenone. The aim of this research is to use the cellulose derived molecules for the synthesis of polymers. Acid-treated cellulose was subjected to thermal pyrolysis to obtain levoglucosenone, which was reduced to levoglucosenol. Levoglucosenol was polymerized, for the first time, by ring-opening metathesis polymerization (ROMP) yielding high molar mass polymers of up to ~150 kg/mol. The poly(levoglucosenol) is thermally stable up to ~220 ℃, amorphous, and is exhibiting a relatively high glass transition temperature of ~100 ℃. The poly(levoglucosenol) can be converted to a transparent film, resembling common plastic, and was found to degrade in a moist acidic environment. This means that poly(levoglucosenol) may find its use as an alternative to conventional plastic, for instance, polystyrene. Levoglucosenol was also converted into levoglucosenyl methyl ether, which was polymerized by cationic ring-opening metathesis polymerization (CROP). Polymers were obtained with molar masses up to ~36 kg/mol. These polymers are thermally stable up to ~220 ℃ and are semi-crystalline thermoplastics, having a glass transition temperature of ~35 ℃ and melting transition of 70-100 ℃. Additionally, the polymers underwent cross-linking, hydrogenation and thiol-ene click chemistry. N2 - Kunststoffe wie Polyethylen, Polypropylen und Polyethylenterephthalat sind ein großer Bestandteil unseres Alltags und finden Verwendung unter anderem als Verpackungsmaterialien, Haushaltswaren und Elektroisolierungen. Diese Polymere werden aus fossilen Ressourcen hergestellt, sind nicht abbaubar und verursachen nicht nur viele Umweltprobleme sondern können auch zu Gesundheitsschäden führen. Aufgrund dessen muss die Verwendung von erneuerbaren Ressourcen geachtet werden, wobei die hergestellten Polymere im Idealfall komplett biologisch abbaubar sind. Obwohl viele biobasierte Polymere, wie Polymilchsäure, Polybutylensuccinatadipat oder Polybutylensuccinat, bekannt sind, hat noch keines das Potential gezeigt, herkömmliche Polymere zu ersetzen. Cellulose ist einer der am häufigsten in der Natur produzierten nachwachsenden Rohstoffe und kann in verschiedene kleine organische Moleküle wie Zucker (Saccharide), Furan und auch Levoglucosenon umgewandelt werden. Ziel dieser Arbeit ist die Verwendung von Levoglucosenon als Monomer für die Synthese von Polymeren. Säurebehandelte Cellulose wurde einer thermischen Pyrolyse unterzogen, um Levoglucosenon zu erhalten, das dann weiter zu Levoglucosenol reduziert wurde. Das Levoglucosenol wurde zum ersten Mal erfolgreich über eine Ringöffnungsmetathese-Polymerisation (ROMP) polymerisiert. Die Molmassen der hergestellten Polymere erreichten Werte von bis zu ~150 kg/mol. Die thermische Analyse von Poly(levoglucosenol) zeigt, dass es bis zu einer Temperatur von ~220 ℃ stabil ist, eine Glasübergangstemperatur bei ~100 ℃ hat und ein amorphes Polymer ist. Weiterhin kann das Poly(levoglucosenol) in feuchter saurer Umgebung in kurzer Zeit abgebaut werden. Aufgrund dieser Eigenschaften kann Poly(levoglucosenol) als Alternative zu konventionellem Kunststoff, wie z.B. Polystyrol, eingesetzt werden kann. Levoglucosenol wurde weiter in Levoglucosenylmethylether umgewandelt. Levoglucosenylmethylether kann mit kationischer Ringöffnungs-Polymerisation (CROP) polymerisiert werden. Es wurden Polymere mit Molmassen von bis zu ~36 kg/mol hergestellt. Die Polymere weisen eine thermische Stabilität bis zu einer Temperatur von ~220 °C auf. Es handelt sich bei den hergestellten Poly(levoglucosenylmethylethern) um teilkristalline Thermoplaste, deren Glasüberganstemperatur bei ~35 °C und der Schmelzbereich bei 70-100 °C liegt. Die Doppelbindungen des Levoglucosenylmethylethers wurden genutzt um das Polymer zu vernetzen und zu funktionalisieren. KW - biomass valorization KW - levoglucosenol KW - ring-opening polymerization KW - degradable polymer KW - sustainable chemistry KW - Biomasseverwertung KW - Levoglucosenol KW - ringöffnende Polymerisation KW - abbaubares Polymer KW - nachhaltige Chemie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-441312 ER - TY - THES A1 - Meinig, Michael T1 - Bedrohungsanalyse für militärische Informationstechnik T1 - Threat analysis for military information technology N2 - Risiken für Cyberressourcen können durch unbeabsichtigte oder absichtliche Bedrohungen entstehen. Dazu gehören Insider-Bedrohungen von unzufriedenen oder nachlässigen Mitarbeitern und Partnern, eskalierende und aufkommende Bedrohungen aus aller Welt, die stetige Weiterentwicklung der Angriffstechnologien und die Entstehung neuer und zerstörerischer Angriffe. Informationstechnik spielt mittlerweile in allen Bereichen des Lebens eine entscheidende Rolle, u. a. auch im Bereich des Militärs. Ein ineffektiver Schutz von Cyberressourcen kann hier Sicherheitsvorfälle und Cyberattacken erleichtern, welche die kritischen Vorgänge stören, zu unangemessenem Zugriff, Offenlegung, Änderung oder Zerstörung sensibler Informationen führen und somit die nationale Sicherheit, das wirtschaftliche Wohlergehen sowie die öffentliche Gesundheit und Sicherheit gefährden. Oftmals ist allerdings nicht klar, welche Bedrohungen konkret vorhanden sind und welche der kritischen Systemressourcen besonders gefährdet ist. In dieser Dissertation werden verschiedene Analyseverfahren für Bedrohungen in militärischer Informationstechnik vorgeschlagen und in realen Umgebungen getestet. Dies bezieht sich auf Infrastrukturen, IT-Systeme, Netze und Anwendungen, welche Verschlusssachen (VS)/Staatsgeheimnisse verarbeiten, wie zum Beispiel bei militärischen oder Regierungsorganisationen. Die Besonderheit an diesen Organisationen ist das Konzept der Informationsräume, in denen verschiedene Datenelemente, wie z. B. Papierdokumente und Computerdateien, entsprechend ihrer Sicherheitsempfindlichkeit eingestuft werden, z. B. „STRENG GEHEIM“, „GEHEIM“, „VS-VERTRAULICH“, „VS-NUR-FÜR-DEN-DIENSTGEBRAUCH“ oder „OFFEN“. Die Besonderheit dieser Arbeit ist der Zugang zu eingestuften Informationen aus verschiedenen Informationsräumen und der Prozess der Freigabe dieser. Jede in der Arbeit entstandene Veröffentlichung wurde mit Angehörigen in der Organisation besprochen, gegengelesen und freigegeben, so dass keine eingestuften Informationen an die Öffentlichkeit gelangen. Die Dissertation beschreibt zunächst Bedrohungsklassifikationsschemen und Angreiferstrategien, um daraus ein ganzheitliches, strategiebasiertes Bedrohungsmodell für Organisationen abzuleiten. Im weiteren Verlauf wird die Erstellung und Analyse eines Sicherheitsdatenflussdiagramms definiert, welches genutzt wird, um in eingestuften Informationsräumen operationelle Netzknoten zu identifizieren, die aufgrund der Bedrohungen besonders gefährdet sind. Die spezielle, neuartige Darstellung ermöglicht es, erlaubte und verbotene Informationsflüsse innerhalb und zwischen diesen Informationsräumen zu verstehen. Aufbauend auf der Bedrohungsanalyse werden im weiteren Verlauf die Nachrichtenflüsse der operationellen Netzknoten auf Verstöße gegen Sicherheitsrichtlinien analysiert und die Ergebnisse mit Hilfe des Sicherheitsdatenflussdiagramms anonymisiert dargestellt. Durch Anonymisierung der Sicherheitsdatenflussdiagramme ist ein Austausch mit externen Experten zur Diskussion von Sicherheitsproblematiken möglich. Der dritte Teil der Arbeit zeigt, wie umfangreiche Protokolldaten der Nachrichtenflüsse dahingehend untersucht werden können, ob eine Reduzierung der Menge an Daten möglich ist. Dazu wird die Theorie der groben Mengen aus der Unsicherheitstheorie genutzt. Dieser Ansatz wird in einer Fallstudie, auch unter Berücksichtigung von möglichen auftretenden Anomalien getestet und ermittelt, welche Attribute in Protokolldaten am ehesten redundant sind. N2 - Risks to cyber resources can arise from unintentional or deliberate threats. These include insider threats from dissatisfied or negligent employees and partners, escalating and emerging threats from around the world, the evolving nature of attack technologies, and the emergence of new and destructive attacks. Information technology now plays a decisive role in all areas of life, including the military. Ineffective protection of cyber resources can facilitate security incidents and cyberattacks that disrupt critical operations, lead to inappropriate access, disclosure, alteration or destruction of sensitive information, and endanger national security, economic welfare and public health and safety. However, it is often unclear which threats are present and which of the critical system resources are particularly at risk. In this dissertation different analysis methods for threats in military information technology are proposed and tested in real environments. This refers to infrastructures, IT systems, networks and applications that process classified information/state secrets, such as in military or governmental organizations. The special characteristic of these organizations is the concept of classification zones in which different data elements, such as paper documents and computer files, are classified according to their security sensitivity, e.g. „TOP SECRET“, „SECRET“, „CONFIDENTIAL“, „RESTRICTED“ or „UNCLASSIFIED“. The peculiarity of this work is the access to classified information from different classification zones and the process of releasing it. Each publication created during the work was discussed, proofread and approved by members of the organization, so that no classified information is released to the public. The dissertation first describes threat classification schemes and attacker strategies in order to derive a holistic, strategy-based threat model for organizations. In the further course, the creation and analysis of a security data flow diagram is defined, which is used to identify operational network nodes in classification zones, which are particularly endangered due to the threats. The special, novel representation makes it possible to understand permitted and prohibited information flows within and between these classification zones. Based on the threat analysis, the message flows of the operational network nodes are analyzed for violations of security policies and the results are presented anonymously using the security data flow diagram. By anonymizing the security data flow diagrams, it is possible to exchange information with external experts to discuss security problems. The third part of the dissertation shows how extensive log data of message flows can be examined to determine whether a reduction in the amount of data is possible. The rough set theory from the uncertainty theory is used for this purpose. This approach is tested in a case study, also taking into account possible anomalies, and determines which attributes are most likely to be redundant in the protocol data. KW - Informationsraum KW - classification zone KW - Bedrohungsmodell KW - threat model KW - Informationsflüsse KW - information flows KW - sichere Datenflussdiagramme (DFDsec) KW - secure data flow diagrams (DFDsec) KW - Informationsraumverletzungen KW - classification zone violations KW - grobe Protokolle KW - rough logs KW - Bedrohungsanalyse KW - threat analysis Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-441608 ER - TY - THES A1 - Knöchel, Jane T1 - Model reduction of mechanism-based pharmacodynamic models and its link to classical drug effect models T1 - Modellreduktion von mechanistischen pharmacodynamischen Modellen und deren Verbindung zu klassischen Wirkstoff-Effekt-Modellen N2 - Continuous insight into biological processes has led to the development of large-scale, mechanistic systems biology models of pharmacologically relevant networks. While these models are typically designed to study the impact of diverse stimuli or perturbations on multiple system variables, the focus in pharmacological research is often on a specific input, e.g., the dose of a drug, and a specific output related to the drug effect or response in terms of some surrogate marker. To study a chosen input-output pair, the complexity of the interactions as well as the size of the models hinders easy access and understanding of the details of the input-output relationship. The objective of this thesis is the development of a mathematical approach, in specific a model reduction technique, that allows (i) to quantify the importance of the different state variables for a given input-output relationship, and (ii) to reduce the dynamics to its essential features -- allowing for a physiological interpretation of state variables as well as parameter estimation in the statistical analysis of clinical data. We develop a model reduction technique using a control theoretic setting by first defining a novel type of time-limited controllability and observability gramians for nonlinear systems. We then show the superiority of the time-limited generalised gramians for nonlinear systems in the context of balanced truncation for a benchmark system from control theory. The concept of time-limited controllability and observability gramians is subsequently used to introduce a state and time-dependent quantity called the input-response (ir) index that quantifies the importance of state variables for a given input-response relationship at a particular time. We subsequently link our approach to sensitivity analysis, thus, enabling for the first time the use of sensitivity coefficients for state space reduction. The sensitivity based ir-indices are given as a product of two sensitivity coefficients. This allows not only for a computational more efficient calculation but also for a clear distinction of the extent to which the input impacts a state variable and the extent to which a state variable impacts the output. The ir-indices give insight into the coordinated action of specific state variables for a chosen input-response relationship. Our developed model reduction technique results in reduced models that still allow for a mechanistic interpretation in terms of the quantities/state variables of the original system, which is a key requirement in the field of systems pharmacology and systems biology and distinguished the reduced models from so-called empirical drug effect models. The ir-indices are explicitly defined with respect to a reference trajectory and thereby dependent on the initial state (this is an important feature of the measure). This is demonstrated for an example from the field of systems pharmacology, showing that the reduced models are very informative in their ability to detect (genetic) deficiencies in certain physiological entities. Comparing our novel model reduction technique to the already existing techniques shows its superiority. The novel input-response index as a measure of the importance of state variables provides a powerful tool for understanding the complex dynamics of large-scale systems in the context of a specific drug-response relationship. Furthermore, the indices provide a means for a very efficient model order reduction and, thus, an important step towards translating insight from biological processes incorporated in detailed systems pharmacology models into the population analysis of clinical data. N2 - Die kontinuierliche Erforschung von biologischen Prozessen hat zur Entwicklung umfangreicher, mechanistischer systembiologischer Modelle von pharmakologisch relevanten Netzwerken beigetragen. Während diese Modelle in der Regel darauf ausgelegt sind, die Auswirkung von Stimuli oder Störungen auf die Systemdynamik zu untersuchen, liegt der Fokus in der pharmakologis- chen Forschung häufig auf einer bestimmten Kontrolle, z.B. der Dosis eines Wirkstoffes, und einer bestimmten Ausgangsgröße, welche in Bezug steht zu dem Wirkstoff-Effekt oder das Ansprechen auf einen Wirkstoff über einen Surrogatmarker. Die Untersuchung und ein einfaches Verständnis einer spezifischen Eingabe-Ausgabe-Beziehung wird durch die Komplexität der Interaktionen sowie der Größe des Modells erschwert. Das Ziel dieser vorliegenden Arbeit ist die Entwicklung eines mathematischen Ansatzes, insbesondere eines Modellreduktionsverfahrens, der es ermöglicht, (i) die Bedeutung der verschiedenen Zustandsvariablen für eine gegebene Eingabe-Ausgabe-Beziehung zu quantifizieren, und (ii) die Dynamik des Systems auf seine wesentlichen Merkmale zu reduzieren, während gleichzeitig die physiologische Interpretierbarkeit von Zustandsvariablen sowie eine Parameterschätzung im Rahmen von einer statistischen Analyse klinischer Daten ermöglicht wird. Unter Verwendung eines kontrolltheoretischen Settings entwickeln wir eine Modellreduktionstechnik, indem wir vorerst einen neuartigen Typ von zeitlich begrenzten Kontrolllierbarkeits- und Beobachtbarkeitsgramian für nichtlineare Systeme definieren. Anschließend zeigen wir die Überlegenkeit der zeitlich begrenzten verallgemeinerten Gramian für nichtlineare Systeme im Kontext von Balanced Truncation am Beispiel eines Benchmark-Systems aus der Kontrolltheorie. Wir nutzten das Konzept der zeitlich begrenzten Kontrolllierbarkeits- und Beobachtbarkeitsgramian, um eine neue Zustands- und zeitabhängige Größe, die als Input-Response (IR-) Index bezeichnet wird, einzuführen. Dieser Index quantifiziert die Bedeutung von Zustandsvariablen zu einem bestimmten Zeitpunkt für eine bestimmte Eingabe-Ausgabe-Beziehung. Schließlich verknüpfen wir unseren Ansatz mit der Sensitivitätsanalyse und ermöglichen so erstmals die Verwendung von Sensitivitätskoeffizienten im Rahmen der Reduktion des Zustandsraumes. Wir erhalten die sensitivitätsbasierten IR-Indizes als Produkt zweier Sensitivitätskoeffizienten. Dies ermöglicht nicht nur eine effizientere Berechnung, sondern auch eine klare Unterscheidung, inwieweit die Eingabe eine Zustandsvariable beeinflusst und inwieweit eine Zustandsvariable die Ausgabe beeinflusst. Mit Hilfe der IR-Indizes erhalten wir einen Einblick in den koordinierten Ablauf der Aktivierung von spezifischen Zustandsvariablen für eine ausgewählte Eingabe-Ausgabe-Beziehung. Unser entwickeltes Modellreduktionsverfahren resultiert in reduzierten Modelle, welche eine mechanistische Interpretation hinsichtlich der Originalgrößen und Zustandsvariablen des Ursprungssystems zulassen. Dies war eine wichtige Anforderung an das Verfahren von Seiten der Systempharmakologie und -biologie. Die reduzierten Modelle unterscheiden sich damit wesentlich von den so genannten empirischen Wirkstoff-Effekt-Modellen. Die IR-Indizes sind explizit in Bezug auf eine Referenzlösung definiert und damit vom Anfangszustand abhängig (dies ist ein wichtiges Merkmal der Indizes). Wir zeigen anhand eines Beispiels aus dem Bereich der Systempharmakologie, dass die reduzierten Modelle sehr aussagekräftig sind, um (genetische) Mängel in bestimmten physiologischen Einheiten festzustellen. Der Vergleich unseres neuartigen Modellreduktionsverfahrens mit den bereits vorhandenen Verfahren zeigt dessen Überlegenheit. Der neuartige IR-Index als Maß für die Wichtigkeit von Zustandsvariablen bietet ein leistungsfähiges mathematisches Werkzeug zum Verständnis und der Analyse der komplexen Dynamik von großen Systemen im Kontext einer bestimmten Wirkstoff-Effekt-Beziehung. Darüber hinaus sind die Indizes eine wichtige Grundlage für das eingeführte und sehr effiziente Modellreduktionsverfahren. Insgesamt stellt dies einen wichtigen Schritt zur Nutzung von Erkenntnissen über biologische Prozesse in Form von detaillierten systempharmakologischen Modellen in der Populationsanalyse klinischer Daten dar. KW - model order reduction KW - control theory KW - large-scale mechanistic systems KW - systems pharmacology KW - Modellreduktion KW - Kontrolltheorie KW - komplexe mechanistische Systeme KW - Systempharmakologie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-440598 ER - TY - THES A1 - Hanschmann, Raffael Tino T1 - Stalling the engine? EU climate politics after the ‘Great Recession’ T1 - Den Motor abgewürgt? EU-Klimapolitik nach der Großen Rezession BT - investigating the impact of economic shocks on EU climate policy-making in three case studies BT - eine Untersuchung des Einflusses von Wirtschaftskrisen auf Prozesse in der EU-Klimapolitik in drei Fallstudien N2 - This dissertation investigates the impact of the economic and fiscal crisis starting in 2008 on EU climate policy-making. While the overall number of adopted greenhouse gas emission reduction policies declined in the crisis aftermath, EU lawmakers decided to introduce new or tighten existing regulations in some important policy domains. Existing knowledge about the crisis impact on EU legislative decision-making cannot explain these inconsistencies. In response, this study develops an actor-centred conceptual framework based on rational choice institutionalism that provides a micro-level link to explain how economic crises translate into altered policy-making patterns. The core theoretical argument draws on redistributive conflicts, arguing that tensions between ‘beneficiaries’ and ‘losers’ of a regulatory initiative intensify during economic crises and spill over to the policy domain. To test this hypothesis and using social network analysis, this study analyses policy processes in three case studies: The introduction of carbon dioxide emission limits for passenger cars, the expansion of the EU Emissions Trading System to aviation, and the introduction of a regulatory framework for biofuels. The key finding is that an economic shock causes EU policy domains to polarise politically, resulting in intensified conflict and more difficult decision-making. The results also show that this process of political polarisation roots in the industry that is the subject of the regulation, and that intergovernmental bargaining among member states becomes more important, but also more difficult in times of crisis. N2 - Diese Dissertation untersucht den Einfluss der in 2008 beginnenden globalen Wirtschaftskrise auf die Prozesse der EU-Klimapolitik. Während die Zahl der verabschiedeten Gesetze zur Treibhausgasreduktion nach Krisenausbruch insgesamt sank, entschieden die EU-Gesetzgeber, in mehreren wichtigen Politikfeldern neue Regulierungen einzuführen oder existierende zu verschärfen. Bestehendes Wissen zum Einfluss der Krise auf EU-Gesetzgebungsprozesse kann diese Inkonsistenzen nicht erklären. Daher entwickelt diese Arbeit ein auf Rational-Choice-Institutionalismus basierendes konzeptionelles Gerüst, das auf der Mikro-Ebene eine kausale Verbindung zwischen Wirtschaftskrise und veränderten Politikprozessen herstellt. Das zentrale theoretische Argument beruht auf Verteilungskonflikten innerhalb der regulierten Wirtschaftsbranchen: Die Spannung zwischen „Nutznießern“ und „Verlierern“ einer geplanten Regulierung intensiviert sich in Krisenzeiten und setzt sich im politischen Raum fort. Diese Hypothese wird an drei Fallstudien mittels sozialer Netzwerkanalyse getestet. Die drei Fallstudien untersuchen politische Entscheidungsprozesse in den folgenden EU-Politikfeldern: Kohlenstoffdioxid-Emissionsgrenzen für PKW, die Ausweitung des Emissionshandels auf Flugverkehr und die Einführung eines Regulierungsrahmens für Biokraftstoffe. Die wichtigste Erkenntnis der Untersuchung ist, dass makroökonomische Schocks eine Polarisierung der politischen Interessen innerhalb eines Politikfeldes auslösen, dadurch Konflikte intensivieren und letztlich Entscheidungsfindungen erschweren. Die Ergebnisse zeigen zudem, dass dieser Polarisierungsprozess in der regulierten Wirtschaftsbranche wurzelt. Außerdem werden Verhandlungen zwischen den Regierungen der Mitgliedsstaaten in Krisenzeiten wichtiger, aber auch schwieriger.  KW - EU KW - European Union KW - policy-making KW - network analysis KW - policy preferences KW - economic crisis KW - crisis KW - climate KW - climate change KW - climate policy KW - climate politics KW - environmental policy KW - EU KW - Europäische Union KW - Politikgestaltung KW - Netzwerkanalyse KW - Politikpräferenzen KW - Wirtschaftskrise KW - Krise KW - Klima KW - Klimawandel KW - Klimapolitik KW - Umweltpolitik Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-440441 ER - TY - THES A1 - Ghani, Humaad T1 - Structural evolution of the Kohat and Potwar fold and thrust belts of Pakistan T1 - Strukturelle Entwicklung des Kohat und Potwar Falten- und Überschiebungsgürtel in Pakistan N2 - Fold and thrust belts are characteristic features of collisional orogen that grow laterally through time by deforming the upper crust in response to stresses caused by convergence. The deformation propagation in the upper crust is accommodated by shortening along major folds and thrusts. The formation of these structures is influenced by the mechanical strength of décollements, basement architecture, presence of preexisting structures and taper of the wedge. These factors control not only the sequence of deformation but also cause differences in the structural style. The Himalayan fold and thrust belt exhibits significant differences in the structural style from east to west. The external zone of the Himalayan fold and thrust belt, also called the Subhimalaya, has been extensively studied to understand the temporal development and differences in the structural style in Bhutan, Nepal and India; however, the Subhimalaya in Pakistan remains poorly studied. The Kohat and Potwar fold and thrust belts (herein called Kohat and Potwar) represent the Subhimalaya in Pakistan. The Main Boundary Thrust (MBT) marks the northern boundary of both Kohat and Potwar, showing that these belts are genetically linked to foreland-vergent deformation within the Himalayan orogen, despite the pronounced contrast in structural style. This contrast becomes more pronounced toward south, where the active strike-slip Kalabagh Fault Zone links with the Kohat and Potwar range fronts, known as the Surghar Range and the Salt Range, respectively. The Surghar and Salt Ranges developed above the Surghar Thrust (SGT) and Main Frontal Thrust (MFT). In order to understand the structural style and spatiotemporal development of the major structures in Kohat and Potwar, I have used structural modeling and low temperature thermochronolgy methods in this study. The structural modeling is based on construction of balanced cross-sections by integrating surface geology, seismic reflection profiles and well data. In order to constrain the timing and magnitude of exhumation, I used apatite (U-Th-Sm)/He (AHe) and apatite fission track (AFT) dating. The results obtained from both methods are combined to document the Paleozoic to Recent history of Kohat and Potwar. The results of this research suggest two major events in the deformation history. The first major deformation event is related to Late Paleozoic rifting associated with the development of the Neo-Tethys Ocean. The second major deformation event is related to the Late Miocene to Pliocene development of the Himalayan fold and thrust belt in the Kohat and Potwar. The Late Paleozoic rifting is deciphered by inverse thermal modelling of detrital AFT and AHe ages from the Salt Range. The process of rifting in this area created normal faulting that resulted in the exhumation/erosion of Early to Middle Paleozoic strata, forming a major unconformity between Cambrian and Permian strata that is exposed today in the Salt Range. The normal faults formed in Late Paleozoic time played an important role in localizing the Miocene-Pliocene deformation in this area. The combination of structural reconstructions and thermochronologic data suggest that deformation initiated at 15±2 Ma on the SGT ramp in the southern part of Kohat. The early movement on the SGT accreted the foreland into the Kohat deforming wedge, forming the range front. The development of the MBT at 12±2 Ma formed the northern boundary of Kohat and Potwar. Deformation propagated south of the MBT in the Kohat on double décollements and in the Potwar on a single basal décollement. The double décollement in the Kohat adopted an active roof-thrust deformation style that resulted in the disharmonic structural style in the upper and lower parts of the stratigraphic section. Incremental shortening resulted in the development of duplexes in the subsurface between two décollements and imbrication above the roof thrust. Tectonic thickening caused by duplexes resulted in cooling and exhumation above the roof thrust by removal of a thick sequence of molasse strata. The structural modelling shows that the ramps on which duplexes formed in Kohat continue as tip lines of fault propagation folds in the Potwar. The absence of a double décollement in the Potwar resulted in the preservation of a thick sequence of molasse strata there. The temporal data suggest that deformation propagated in-sequence from ~ 8 to 3 Ma in the northern part of Kohat and Potwar; however, internal deformation in the Kohat was more intense, probably required for maintaining a critical taper after a significant load was removed above the upper décollement. In the southern part of Potwar, a steeper basement slope (β≥3°) and the presence of salt at the base of the stratigraphic section allowed for the complete preservation of the stratigraphic wedge, showcased by very little internal deformation. Activation of the MFT at ~4 Ma allowed the Salt Range to become the range front of the Potwar. The removal of a large amount of molasse strata above the MFT ramp enhanced the role of salt in shaping the structural style of the Salt Range and Kalabagh Fault Zone. Salt accumulation and migration resulted in the formation of normal faults in both areas. Salt migration in the Kalabagh fault zone has triggered out-of-sequence movement on ramps in the Kohat. The amount of shortening calculated between the MBT and the SGT in Kohat is 75±5 km and between the MBT and the MFT in Potwar is 65±5 km. A comparable amount of shortening is accommodated in the Kohat and Potwar despite their different widths: 70 km Kohat and 150 km Potwar. In summary, this research suggests that deformation switched between different structures during the last ~15 Ma through different modes of fault propagation, resulting in different structural styles and the out-of-sequence development of Kohat and Potwar. N2 - Falten- und Überschiebungsgürtel sind charakteristische Merkmale von Kollisionsorogenen, die sich im Laufe der Zeit als Reaktion auf konvergente Spannungen in das Vorland vorbauen. Die Deformationsausbreitung in der oberen Kruste erfolgt durch die Verkürzung entlang von Falten und Überschiebungen. Die Bildung dieser Strukturen wird durch die mechanische Eigenschaft des Décollements (Abscherhorizonts), dem Aufbau des Grundgebirges, der strukturellen Vorprägung und der Geometrie des Verfomungskeils beeinflusst. Diese Faktoren steuern nicht nur die Verformungsabfolge, sondern führen auch zu unterschiedlichen Strukturen im Falten- und Überschiebungsgürtel. Der Himalaya Falten- und Überschiebungsgürtel zeigt signifikante Unterschiede im strukturellen Bau von Ost nach West. Die äußere Zone des Himalaya Falten- und Überschiebungsgürtel, auch Subhimalaya genannt, ist hinsichtlich der zeitliche Entwicklung und des strukturellen Baus in der Region von Bhutan, Nepal und Indien gut untersucht. Im Gegensatz dazu ist die Geologie des pakistanischen Subhimalayas erst in groben Zügen verstanden. Der Kohat- und der Potwar- Falten- und Überschiebungsgürtel (im Folgenden einfach Kohat und Potwar genannt) sind Teil der externe Sedimentationszone des Himalaya- Falten- und Überschiebungsgürtel in Pakistan. Die „Main Boundary Thrust“ (MBT) markiert ihre nördliche Grenze und zeigt, dass beide, sowohl Kohat als auch Potwar, trotz ihres unterschiedlichen strukturellen Baus durch eine gemeinsame, ins Vorland gerichteten Verformung des Himalaya-Orogens entstanden sind. Der Kontrast im strukturelle Bau wird nach Süden ausgeprägter, wo die aktive Kalabagh Seitenverschiebung die frontalen Deformationszonen Kohats und Potwars verbindet, die als „Surghar Range“ bzw. „Salt Range“ bekannt sind. Die „Surghar Range“ und die „Salt Range“ entwickeln sich oberhalb der Surghar Überschiebung (Surghar Thrust, SGT) und der frontalen Hauptüberschiebung (Main Frontal Thrust, MFT). Ziel dieser Studie ist es, die Deformationsentwicklung und den strukturellen Bau Kohats und Potwars als Beispiel für die Vielfalt der Entwicklung im frontalen Bereich von Orogenen zu entschlüsseln. Um den strukturellen Stil und die räumlich-zeitliche Entwicklung der Hauptstrukturen in Kohat und Potwar zu untersuchen, werden in dieser Studie Strukturmodellierungs- und Niedertemperatur-Thermochronologie-Methoden verwendet. Die Strukturmodellierung basiert auf der Erstellung bilanzierter Profile, deren Grundlage die Kombination von Oberflächengeologie, seismischen Reflexionsprofilen und Bohrlochdaten bildet. Die Niedertemperatur-Thermochronologie-Methoden gründen einerseits auf Apatit (U-Th-Sm)/He (AHe) und andererseits auf Apatit-Spaltspur (AFT) Datierungen. Die Resultate beider Methoden erlauben die zeitliche Rekonstruktion von Kohat und Potwar vom Paläozoikum bis zur jüngsten Geschichte. Die Ergebnisse dieser Studie deuten auf zwei Hauptereignisse in der Verformungsgeschichte hin. Das erste große Deformationsereignis steht im Zusammenhang mit der spätpaläozoischen Riftbildung im Zuge der Öffnung der Neotethys. Das zweite große Deformationsereignis steht im Zusammenhang mit der spätmiozänen bis pliozänen Entwicklung des Himalaya Falten- und Überschiebungsgürtel. Die spät-paläozoische Riftbildung wird mittels einer inversen thermischen Modellierung der Apatit-AFT und AHe-Alter aus der „Salt Range“ rekonstruiert. Der Prozess des Riftbildung verursachte Abschiebungen, die zur Exhumierung bzw. Erosion früh- bis mittelpaläozoischer Schichten führte und eine bedeutende Diskordanz zwischen kambrischen und permischen Schichten ausbildet, die heute in der „Salt Range“ aufgeschlossen ist. Diese im Spätpaläozoikum entstandenen Abschiebungen wurden dann während der miozän-pliozänen Bildung des Falten- und Überschiebungsgürtel reakiviert. Die Rekonstruktion der Strukturen, kombiniert mit der Datierung (AFT, AHe), deutet darauf hin, dass die Verformung um ca. 15±2 Ma auf der SGT-Rampe im südlichen Teil Kohats aktiv war. Diese erste Deformation entlang der SGT hat das Vorland an den Kohat-Verformungskeil geschweisst und bildet damit die neue Verformungsfront. Die MBT bildete um ca. 12±2 Ma die nördliche Grenze von Kohat und Potwar. Die Deformation breitete sich in südlicher Richtung von der MBT aus in Kohat auf zwei Décollements aus, während sich in Potwar ein einziges basales Décollement bildete. Die beiden parallelen Décollements in Kohat formten aktive Dachüberschiebungen aus, die zum disharmonischen Stil im oberen und unteren Teil des Profils führten. Die inkrementelle Verkürzung formte Duplex-Strukturen zwischen den beiden Décollements und Schuppen oberhalb der Dachüberschiebung. Auf die tektonische Verdickung durch die Duplex-Strukturen folgte die Abkühlung bzw. Exhumation oberhalb der Dachüberschiebung durch die Abtragung mächtiger Molasseschichten. Die Rekonstruktion der Strukturen zeigt, dass die Rampen, auf denen die Duplex-Strukturen in Kohat gebildet wurden, sich in Potwar als Frontallinien der frontalen Knickung fortsetzen. Das Fehlen der beiden parallelen Décollements in Potwar führte zur Erhaltung dicker Molassenschichten in der stratigraphischen Abfolge. Die Ergebnisse der Datierung deuten darauf hin, dass sich die Verformung dann von ca. 8 bis 3 Ma normal im nördlichen Teil von Kohat und Potwar in Richtung Süden ausbreitete. Die Verformung in Kohat war intensiver durch die Bildung eines kritischen Winkels im Deformationskeil, als die signifikante Auflast über dem oberen Décollement entfernt wurde. Der südliche Teil Potwars dagegen ist durch eine geringe interne Verfomung gekennzeichnet, hervorgerufen durch eine geringere Neigung der basalen Überschiebung (β≥3°) und das Vorhandensein von Salz an der Basis der stratigraphischen Abfolge. Dabei ist stratigraphische Abfolge innerhalb des Deformationskeils erhalten. Mit der Deformation entlang der MFT um ca. 4 Ma begann die Entwicklung der „Salt Range“ als frontale Deformationszone von Potwar. Die Abtragung dicker Molassenschichten über der MFT-Rampe verstärkte die Rolle des Salzes bei der Deformation der „Salt Range“ und der Kalabagh-Störungszone. In beiden Gebieten kam es zu Abschiebungen duch Salzakkumulation und Salzmigration. Die Salzmigration in der Kalabagh- Störungszone hat durchbrechende Überschiebungen entlang der Rampen in Kohat ausgelöst. Der Verkürzungsbetrag zwischen MBT und SGT beträgt für Kohat 75±5 km und für Potwar zwischen MBT und MFT 65±5 km. Sowohl Kohat und Potwar haben trotz ihrer unterschiedlichen räumlichen Ausdehnung (70 km Kohat und 150 km Potwar) eine vergleichbare Verkürzung erfahren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Studie aufzeigt, wie die Verformung zwischen den einzelnen Strukturen in den letzten ~15 Ma, verursacht durch unterschiedliche Deformationsausbreitung, gesprungen ist und damit für die unterschiedlichen spezifischen Struktur-Stile und durchbrechende Deformationssequenzen in Kohat und Potwar verantwortlich ist. KW - Himalaya KW - folds KW - faults KW - décollement KW - exhumation KW - Himalaja KW - Falten KW - Störungen KW - Abschiebungshorizonte KW - Exhumierung Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-440775 ER -