TY - THES A1 - Bishop, Christopher Allen T1 - Influence of dairy intake on odd-chain fatty acids and energy metabolism T1 - Einfluss der Milchaufnahme auf ungeradkettige Fettsäuren und Energiestoffwechsel N2 - As of late, epidemiological studies have highlighted a strong association of dairy intake with lower disease risk, and similarly with an increased amount of odd-chain fatty acids (OCFA). While the OCFA also demonstrate inverse associations with disease incidence, the direct dietary sources and mode of action of the OCFA remain poorly understood. The overall aim of this thesis was to determine the impact of two main fractions of dairy, milk fat and milk protein, on OCFA levels and their influence on health outcomes under high-fat (HF) diet conditions. Both fractions represent viable sources of OCFA, as milk fats contain a significant amount of OCFA and milk proteins are high in branched chain amino acids (BCAA), namely valine (Val) and isoleucine (Ile), which can produce propionyl-CoA (Pr-CoA), a precursor for endogenous OCFA synthesis, while leucine (Leu) does not. Additionally, this project sought to clarify the specific metabolic effects of the OCFA heptadecanoic acid (C17:0). Both short-term and long-term feeding studies were performed using male C57BL/6JRj mice fed HF diets supplemented with milk fat or C17:0, as well as milk protein or individual BCAA (Val; Leu) to determine their influences on OCFA and metabolic health. Short-term feeding revealed that both milk fractions induce OCFA in vivo, and the increases elicited by milk protein could be, in part, explained by Val intake. In vitro studies using primary hepatocytes further showed an induction of OCFA after Val treatment via de novo lipogenesis and increased α-oxidation. In the long-term studies, both milk fat and milk protein increased hepatic and circulating OCFA levels; however, only milk protein elicited protective effects on adiposity and hepatic fat accumulation—likely mediated by the anti-obesogenic effects of an increased Leu intake. In contrast, Val feeding did not increase OCFA levels nor improve obesity, but rather resulted in glucotoxicity-induced insulin resistance in skeletal muscle mediated by its metabolite 3-hydroxyisobutyrate (3-HIB). Finally, while OCFA levels correlated with improved health outcomes, C17:0 produced negligible effects in preventing HF-diet induced health impairments. The results presented herein demonstrate that the beneficial health outcomes associated with dairy intake are likely mediated through the effects of milk protein, while OCFA levels are likely a mere association and do not play a significant causal role in metabolic health under HF conditions. Furthermore, the highly divergent metabolic effects of the two BCAA, Leu and Val, unraveled herein highlight the importance of protein quality. N2 - In den letzten Jahren haben epidemiologische Studien einen Zusammenhang zwischen dem Verzehr von Milchprodukten und einem geringeren Krankheitsrisiko sowie einem erhöhten Gehalt an ungeradzahligen Fettsäuren (OCFA) aufgezeigt. Während die OCFA ebenfalls mit einem verminderten Krankheitsrisiko assoziiert sind, ist über die direkten diätetischen Quellen und die physiologische Rolle der OCFA noch wenig bekannt. Das Hauptziel dieser Arbeit war die Untersuchung der Bedeutung der beiden Hauptfraktionen von Milchprodukten, Milchfett und Milchprotein, für den OCFA-Gehalt und ihren Einfluss auf die Gesundheit unter den Bedingungen einer fettreichen Ernährung (HF). Beide Fraktionen sind mögliche OCFA-Quellen, da Milchfette selber signifikante Mengen an OCFA enthalten und Milchproteine einen hohen Anteil an verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) haben, nämlich Valin (Val) und Isoleucin (Ile), aus denen Propionyl-CoA (Pr-CoA), eine Vorstufe für die endogene OCFA-Synthese, gebildet werden kann, während das für Leucin (Leu) nicht der Fall ist. Außerdem sollten in diesem Projekt die spezifischen metabolischen Auswirkungen der OCFA Heptadecansäure (C17:0) geklärt werden. Dazu wurden Kurzzeit- und Langzeit-Fütterungsstudien mit männlichen C57BL/6JRj-Mäusen durchgeführt, die mit HF-Diäten gefüttert wurden, die mit Milchfett oder C17:0 sowie mit Milchprotein oder einzelnen BCAA (Val; Leu) supplementiert wurden, um deren Einfluss auf die OCFA und die metabolische Gesundheit zu untersuchen. Kurzzeitstudien zeigten, dass beide Milchfraktionen OCFA induzieren, wobei die Erhöhungen durch Milchprotein teilweise durch die Val-Aufnahme erklärt werden konnten. Studien mit primären Hepatozyten zeigten außerdem eine Induktion von OCFA nach Val-Behandlung durch de-novo-Lipogenese und eine erhöhte α-Oxidation. In den Langzeitstudien erhöhten Milchfett und Milchprotein die hepatischen und zirkulierenden OCFA-Spiegel; allerdings hatte nur Milchprotein eine schützende Wirkung auf Adipositas und hepatische Fettansammlung, wahrscheinlich vermittelt durch eine erhöhte Leu-Aufnahme. Im Gegensatz dazu hatte die Val-Supplementierung keinen Einfluss auf die OCFA-Spiegel oder die Entwicklung von Adipositas, führte jedoch zu einer durch Glukotoxizität induzierten Insulinresistenz im Skelettmuskel, vermittelt durch den Val-Metaboliten 3-Hydroxyisobutyrat (3-HIB). Die C17:0-Supplementierung schließlich hatte keine Auswirkungen auf die HF-Diät-induzierte Adipositas und assoziierten Gesundheitsbeeinträchtigungen. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass die mit dem Verzehr von Milchprodukten verbundenen positiven gesundheitlichen Auswirkungen wahrscheinlich durch die Wirkung von Milchprotein vermittelt werden, während der OCFA-Gehalt wahrscheinlich nur eine Assoziation darstellt und keine signifikante kausale Rolle für die metabolische Gesundheit unter HF-Bedingungen spielt. Die hier aufgeklärten deutlich unterschiedlichen metabolischen Auswirkungen der beiden BCAA Leu und Val unterstreichen zudem die Bedeutung der Proteinqualität. KW - odd chain fatty acids KW - branched chain amino acids KW - protein KW - dairy intake KW - obesity KW - verzweigtkettige Aminosäuren KW - Milcheinnahme KW - Adipositas KW - ungeradkettige Fettsäuren KW - Protein Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-561541 ER - TY - JOUR A1 - Göldel, Julia M. A1 - Kamrath, Clemens A1 - Minden, Kirsten A1 - Wiegand, Susanna A1 - Lanzinger, Stefanie A1 - Sengler, Claudia A1 - Weihrauch-Blüher, Susann A1 - Holl, Reinhard W. A1 - Tittel, Sascha René A1 - Warschburger, Petra T1 - Access to Healthcare for Children and Adolescents with a Chronic Health Condition during the COVID-19 Pandemic: First Results from the KICK-COVID Study in Germany JF - Children N2 - This study examines the access to healthcare for children and adolescents with three common chronic diseases (type-1 diabetes (T1D), obesity, or juvenile idiopathic arthritis (JIA)) within the 4th (Delta), 5th (Omicron), and beginning of the 6th (Omicron) wave (June 2021 until July 2022) of the COVID-19 pandemic in Germany in a cross-sectional study using three national patient registries. A paper-and-pencil questionnaire was given to parents of pediatric patients (<21 years) during the routine check-ups. The questionnaire contains self-constructed items assessing the frequency of healthcare appointments and cancellations, remote healthcare, and satisfaction with healthcare. In total, 905 parents participated in the T1D-sample, 175 in the obesity-sample, and 786 in the JIA-sample. In general, satisfaction with healthcare (scale: 0–10; 10 reflecting the highest satisfaction) was quite high (median values: T1D 10, JIA 10, obesity 8.5). The proportion of children and adolescents with canceled appointments was relatively small (T1D 14.1%, JIA 11.1%, obesity 20%), with a median of 1 missed appointment, respectively. Only a few parents (T1D 8.6%; obesity 13.1%; JIA 5%) reported obstacles regarding health services during the pandemic. To conclude, it seems that access to healthcare was largely preserved for children and adolescents with chronic health conditions during the COVID-19 pandemic in Germany. KW - chronic health condition KW - children and adolescents KW - health care KW - COVID-19 pandemic KW - diabetes KW - rheumatic diseases KW - obesity Y1 - 2022 U6 - https://doi.org/10.3390/children10010010 SN - 2227-9067 VL - 10 SP - 1 EP - 11 PB - MDPI CY - Basel, Schweiz ET - 1 ER - TY - GEN A1 - Göldel, Julia M. A1 - Kamrath, Clemens A1 - Minden, Kirsten A1 - Wiegand, Susanna A1 - Lanzinger, Stefanie A1 - Sengler, Claudia A1 - Weihrauch-Blüher, Susann A1 - Holl, Reinhard W. A1 - Tittel, Sascha René A1 - Warschburger, Petra T1 - Access to Healthcare for Children and Adolescents with a Chronic Health Condition during the COVID-19 Pandemic: First Results from the KICK-COVID Study in Germany T2 - Zweitveröffentlichungen der Universität Potsdam : Humanwissenschaftliche Reihe N2 - This study examines the access to healthcare for children and adolescents with three common chronic diseases (type-1 diabetes (T1D), obesity, or juvenile idiopathic arthritis (JIA)) within the 4th (Delta), 5th (Omicron), and beginning of the 6th (Omicron) wave (June 2021 until July 2022) of the COVID-19 pandemic in Germany in a cross-sectional study using three national patient registries. A paper-and-pencil questionnaire was given to parents of pediatric patients (<21 years) during the routine check-ups. The questionnaire contains self-constructed items assessing the frequency of healthcare appointments and cancellations, remote healthcare, and satisfaction with healthcare. In total, 905 parents participated in the T1D-sample, 175 in the obesity-sample, and 786 in the JIA-sample. In general, satisfaction with healthcare (scale: 0–10; 10 reflecting the highest satisfaction) was quite high (median values: T1D 10, JIA 10, obesity 8.5). The proportion of children and adolescents with canceled appointments was relatively small (T1D 14.1%, JIA 11.1%, obesity 20%), with a median of 1 missed appointment, respectively. Only a few parents (T1D 8.6%; obesity 13.1%; JIA 5%) reported obstacles regarding health services during the pandemic. To conclude, it seems that access to healthcare was largely preserved for children and adolescents with chronic health conditions during the COVID-19 pandemic in Germany. T3 - Zweitveröffentlichungen der Universität Potsdam : Humanwissenschaftliche Reihe - 812 KW - chronic health condition KW - children and adolescents KW - health care KW - COVID-19 pandemic KW - diabetes KW - rheumatic diseases KW - obesity Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-578363 SN - 1866-8364 IS - 812 ER - TY - JOUR A1 - Hauffe, Robert A1 - Rath, Michaela A1 - Agyapong, Wilson A1 - Jonas, Wenke A1 - Vogel, Heike A1 - Schulz, Tim Julius A1 - Schwarz, Maria A1 - Kipp, Anna Patricia A1 - Blüher, Matthias A1 - Kleinridders, André T1 - Obesity Hinders the Protective Effect of Selenite Supplementation on Insulin Signaling JF - Antioxidants N2 - The intake of high-fat diets (HFDs) containing large amounts of saturated long-chain fatty acids leads to obesity, oxidative stress, inflammation, and insulin resistance. The trace element selenium, as a crucial part of antioxidative selenoproteins, can protect against the development of diet-induced insulin resistance in white adipose tissue (WAT) by increasing glutathione peroxidase 3 (GPx3) and insulin receptor (IR) expression. Whether selenite (Se) can attenuate insulin resistance in established lipotoxic and obese conditions is unclear. We confirm that GPX3 mRNA expression in adipose tissue correlates with BMI in humans. Cultivating 3T3-L1 pre-adipocytes in palmitate-containing medium followed by Se treatment attenuates insulin resistance with enhanced GPx3 and IR expression and adipocyte differentiation. However, feeding obese mice a selenium-enriched high-fat diet (SRHFD) only resulted in a modest increase in overall selenoprotein gene expression in WAT in mice with unaltered body weight development, glucose tolerance, and insulin resistance. While Se supplementation improved adipocyte morphology, it did not alter WAT insulin sensitivity. However, mice fed a SRHFD exhibited increased insulin content in the pancreas. Overall, while selenite protects against palmitate-induced insulin resistance in vitro, obesity impedes the effect of selenite on insulin action and adipose tissue metabolism in vivo. KW - selenite KW - insulin KW - adipose tissue KW - obesity KW - insulin resistance Y1 - 2022 U6 - https://doi.org/10.3390/antiox11050862 SN - 2076-3921 VL - 11 SP - 1 EP - 16 PB - MDPI CY - Basel, Schweiz ET - 5 ER - TY - GEN A1 - Hauffe, Robert A1 - Rath, Michaela A1 - Agyapong, Wilson A1 - Jonas, Wenke A1 - Vogel, Heike A1 - Schulz, Tim Julius A1 - Schwarz, Maria A1 - Kipp, Anna Patricia A1 - Blüher, Matthias A1 - Kleinridders, André T1 - Obesity Hinders the Protective Effect of Selenite Supplementation on Insulin Signaling T2 - Zweitveröffentlichungen der Universität Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe N2 - The intake of high-fat diets (HFDs) containing large amounts of saturated long-chain fatty acids leads to obesity, oxidative stress, inflammation, and insulin resistance. The trace element selenium, as a crucial part of antioxidative selenoproteins, can protect against the development of diet-induced insulin resistance in white adipose tissue (WAT) by increasing glutathione peroxidase 3 (GPx3) and insulin receptor (IR) expression. Whether selenite (Se) can attenuate insulin resistance in established lipotoxic and obese conditions is unclear. We confirm that GPX3 mRNA expression in adipose tissue correlates with BMI in humans. Cultivating 3T3-L1 pre-adipocytes in palmitate-containing medium followed by Se treatment attenuates insulin resistance with enhanced GPx3 and IR expression and adipocyte differentiation. However, feeding obese mice a selenium-enriched high-fat diet (SRHFD) only resulted in a modest increase in overall selenoprotein gene expression in WAT in mice with unaltered body weight development, glucose tolerance, and insulin resistance. While Se supplementation improved adipocyte morphology, it did not alter WAT insulin sensitivity. However, mice fed a SRHFD exhibited increased insulin content in the pancreas. Overall, while selenite protects against palmitate-induced insulin resistance in vitro, obesity impedes the effect of selenite on insulin action and adipose tissue metabolism in vivo. T3 - Zweitveröffentlichungen der Universität Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe - 1267 KW - selenite KW - insulin KW - adipose tissue KW - obesity KW - insulin resistance Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-561709 SN - 1866-8372 SP - 1 EP - 16 PB - Universitätsverlag Potsdam CY - Potsdam ER - TY - JOUR A1 - Henning, Thorsten A1 - Kochlik, Bastian Max A1 - Kusch, Paula A1 - Strauss, Matthias A1 - Juric, Viktorija A1 - Pignitter, Marc A1 - Marusch, Frank A1 - Grune, Tilman A1 - Weber, Daniela T1 - Pre-Operative assessment of micronutrients, amino acids, phospholipids and oxidative stress in bariatric surgery candidates JF - Antioxidants : open access journal N2 - Obesity has been linked to lower concentrations of fat-soluble micronutrients and higher concentrations of oxidative stress markers as well as an altered metabolism of branched chain amino acids and phospholipids. In the context of morbid obesity, the aim of this study was to investigate whether and to which extent plasma status of micronutrients, amino acids, phospholipids and oxidative stress differs between morbidly obese (n = 23) and non-obese patients (n = 13). In addition to plasma, malondialdehyde, retinol, cholesterol and triglycerides were assessed in visceral and subcutaneous adipose tissue in both groups. Plasma gamma-tocopherol was significantly lower (p < 0.011) in the obese group while other fat-soluble micronutrients showed no statistically significant differences between both groups. Branched-chain amino acids (all p < 0.008) and lysine (p < 0.006) were significantly higher in morbidly obese patients compared to the control group. Malondialdehyde concentrations in both visceral (p < 0.016) and subcutaneous (p < 0.002) adipose tissue were significantly higher in the morbidly obese group while plasma markers of oxidative stress showed no significant differences between both groups. Significantly lower plasma concentrations of phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, lyso-phosphatidylethanolamine (all p < 0.05) and their corresponding ether-linked analogs were observed, which were all reduced in obese participants compared to the control group. Pre-operative assessment of micronutrients in patients undergoing bariatric surgery is recommended for early identification of patients who might be at higher risk to develop a severe micronutrient deficiency post-surgery. Assessment of plasma BCAAs and phospholipids in obese patients might help to differentiate between metabolic healthy patients and those with metabolic disorders. KW - obesity KW - micronutrients KW - oxidative stress KW - amino acids KW - phospholipids KW - vitamins KW - plasma Y1 - 2022 U6 - https://doi.org/10.3390/antiox11040774 SN - 2076-3921 VL - 11 IS - 4 PB - MDPI CY - Basel ER - TY - JOUR A1 - Lehn-Stefan, Angela A1 - Peter, Andreas A1 - Machann, Jürgen A1 - Schick, Fritz A1 - Randrianarisoa, Elko A1 - Heni, Martin A1 - Wagner, Robert A1 - Birkenfeld, Andreas L. A1 - Fritsche, Andreas A1 - Schulze, Matthias Bernd A1 - Stefan, Norbert A1 - Kantartzis, Konstantinos T1 - Impaired metabolic health and low cardiorespiratory fitness independently associate with subclinical atherosclerosis in obesity JF - The journal of clinical endocrinology & metabolism N2 - Context For a given body mass index (BMI), both impaired metabolic health (MH) and reduced cardiorespiratory fitness (CRF) associate with increased risk of cardiovascular disease (CVD). Objective It remains unknown whether both risk phenotypes relate to CVD independently of each other, and whether these relationships differ in normal weight, overweight, and obese subjects. Methods Data from 421 participants from the Tubingen Diabetes Family Study, who had measurements of anthropometrics, metabolic parameters, CRF (maximal aerobic capacity [VO2max]) and carotid intima-media thickness (cIMT), an early marker of atherosclerosis, were analyzed. Subjects were divided by BMI and MH status into 6 phenotypes. Results In univariate analyses, older age, increased BMI, and a metabolic risk profile correlated positively, while insulin sensitivity and VO2max negatively with cIMT. In multivariable analyses in obese subjects, older age, male sex, lower VO2max (std. ss -0.21, P = 0.002) and impaired MH (std. ss 0.13, P = 0.02) were independent determinants of increased cIMT. After adjustment for age and sex, subjects with metabolically healthy obesity (MHO) had higher cIMT than subjects with metabolically healthy normal weight (MHNW; 0.59 +/- 0.009 vs 0.52 +/- 0.01 mm; P < 0.05). When VO2max was additionally included in this model, the difference in cIMT between MHO and MHNW groups became statistically nonsignificant (0.58 +/- 0.009 vs 0.56 +/- 0.02 mm; P > 0.05). Conclusion These data suggest that impaired MH and low CRF independently determine increased cIMT in obese subjects and that low CRF may explain part of the increased CVD risk observed in MHO compared with MHNW. KW - Metabolically healthy obesity KW - cardiorespiratory fitness KW - subclinical KW - atherosclerosis KW - obesity KW - carotid intima-media thickness KW - cardiovascular KW - disease Y1 - 2022 U6 - https://doi.org/10.1210/clinem/dgac091 SN - 0021-972X SN - 1945-7197 VL - 107 IS - 6 SP - E2417 EP - E2424 PB - Endocrine Society CY - Washington ER - TY - THES A1 - Polemiti, Elli T1 - Identifying risk of microvascular and macrovascular complications of type 2 diabetes T1 - Identifizierung des Risikos mikrovaskulärer und makrovaskulärer Komplikationen bei Typ-2-Diabetes BT - findings from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition-Potsdam Study BT - Ergebnisse der europäischen prospektiven Krebsforschung und Ernährungs-Potsdamer Studie N2 - Diabetes is hallmarked by high blood glucose levels, which cause progressive generalised vascular damage, leading to microvascular and macrovascular complications. Diabetes-related complications cause severe and prolonged morbidity and are a major cause of mortality among people with diabetes. Despite increasing attention to risk factors of type 2 diabetes, existing evidence is scarce or inconclusive regarding vascular complications and research investigating both micro- and macrovascular complications is lacking. This thesis aims to contribute to current knowledge by identifying risk factors – mainly related to lifestyle – of vascular complications, addressing methodological limitations of previous literature and providing comparative data between micro- and macrovascular complications. To address this overall aim, three specific objectives were set. The first was to investigate the effects of diabetes complication burden and lifestyle-related risk factors on the incidence of (further) complications. Studies suggest that diabetes complications are interrelated. However, they have been studied mainly independently of individuals’ complication burden. A five-state time-to-event model was constructed to examine the longitudinal patterns of micro- (kidney disease, neuropathy and retinopathy) and macrovascular complications (myocardial infarction and stroke) and their association with the occurrence of subsequent complications. Applying the same model, the effect of modifiable lifestyle factors, assessed alone and in combination with complication load, on the incidence of diabetes complications was studied. The selected lifestyle factors were body mass index (BMI), waist circumference, smoking status, physical activity, and intake of coffee, red meat, whole grains, and alcohol. Analyses were conducted in a cohort of 1199 participants with incident type 2 diabetes from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam, who were free of vascular complications at diabetes diagnosis. During a median follow-up time of 11.6 years, 96 cases of macrovascular complications (myocardial infarction and stroke) and 383 microvascular complications (kidney disease, neuropathy and retinopathy) were identified. In multivariable-adjusted models, the occurrence of a microvascular complication was associated with a higher incidence of further micro- (Hazard ratio [HR] 1.90; 95% Confidence interval [CI] 0.90, 3.98) and macrovascular complications (HR 4.72; 95% CI 1.25, 17.68), compared with persons without a complication burden. In addition, participants who developed a macrovascular event had a twofold higher risk of future microvascular complications (HR 2.26; 95% CI 1.05, 4.86). The models were adjusted for age, sex, state duration, education, lifestyle, glucose-lowering medication, and pre-existing conditions of hypertension and dyslipidaemia. Smoking was positively associated with macrovascular disease, while an inverse association was observed with higher coffee intake. Whole grain and alcohol intake were inversely associated with microvascular complications, and a U-shaped association was observed for red meat intake. BMI and waist circumference were positively associated with microvascular events. The associations between lifestyle factors and incidence of complications were not modified by concurrent complication burden, except for red meat intake and smoking status, where the associations were attenuated among individuals with a previous complication. The second objective was to perform an in-depth investigation of the association between BMI and BMI change and risk of micro- and macrovascular complications. There is an ongoing debate on the association between obesity and risk of macrovascular and microvascular outcomes in type 2 diabetes, with studies suggesting a protective effect among people with overweight or obesity. These findings, however, might be limited due to suboptimal control for smoking, pre-existing chronic disease, or short-follow-up. After additional exclusion of persons with cancer history at diabetes onset, the associations between pre-diagnosis BMI and relative annual change between pre- and post-diagnosis BMI and incidence of complications were evaluated in multivariable-adjusted Cox models. The analyses were adjusted for age, sex, education, smoking status and duration, physical activity, alcohol consumption, adherence to the Mediterranean diet, and family history of diabetes and cardiovascular disease (CVD). Among 1083 EPIC-Potsdam participants, 85 macrovascular and 347 microvascular complications were identified during a median follow-up period of 10.8 years. Higher pre-diagnosis BMI was associated with an increased risk of total microvascular complications (HR per 5 kg/m2 1.21; 95% CI 1.07, 1.36), kidney disease (HR 1.39; 95% CI 1.21, 1.60) and neuropathy (HR 1.12; 95% CI 0.96, 1.31); but no association was observed for macrovascular complications (HR 1.05; 95% CI 0.81, 1.36). Effect modification was not evident by sex, smoking status, or age groups. In analyses according to BMI change categories, BMI loss of more than 1% indicated a decreased risk of total microvascular complications (HR 0.62; 95% CI 0.47, 0.80), kidney disease (HR 0.57; 95% CI 0.40, 0.81) and neuropathy (HR 0.73; 95% CI 0.52, 1.03), compared with participants with a stable BMI. No clear association was observed for macrovascular complications (HR 1.04; 95% CI 0.62, 1.74). The impact of BMI gain on diabetes-related vascular disease was less evident. Associations were consistent across strata of age, sex, pre-diagnosis BMI, or medication but appeared stronger among never-smokers than current or former smokers. The last objective was to evaluate whether individuals with a high-risk profile for diabetes and cardiovascular disease (CVD) also have a greater risk of complications. Within the EPIC-Potsdam study, two accurate prognostic tools were developed, the German Diabetes Risk Score (GDRS) and the CVD Risk Score (CVDRS), which predict the 5-year type 2 diabetes risk and 10-year CVD risk, respectively. Both scores provide a non-clinical and clinical version. Components of the risk scores include age, sex, waist circumference, prevalence of hypertension, family history of diabetes or CVD, lifestyle factors, and clinical factors (only in clinical versions). The association of the risk scores with diabetes complications and their discriminatory performance for complications were assessed. In crude Cox models, both versions of GDRS and CVDRS were positively associated with macrovascular complications and total microvascular complications, kidney disease and neuropathy. Higher GDRS was also associated with an elevated risk of retinopathy. The discrimination of the scores (clinical and non-clinical) was poor for all complications, with the C-index ranging from 0.58 to 0.66 for macrovascular complications and from 0.60 to 0.62 for microvascular complications. In conclusion, this work illustrates that the risk of complication development among individuals with type 2 diabetes is related to the existing complication load, and attention should be given to regular monitoring for future complications. It underlines the importance of weight management and adherence to healthy lifestyle behaviours, including high intake of whole grains, moderation in red meat and alcohol consumption and avoidance of smoking to prevent major diabetes-associated complications, regardless of complication burden. Risk scores predictive for type 2 diabetes and CVD were related to elevated risks of complications. By optimising several lifestyle and clinical factors, the risk score can be improved and may assist in lowering complication risk. N2 - Diabetes ist durch einen hohen Blutzuckerspiegel gekennzeichnet, der eine fortschreitende allgemeine Gefäßschädigung verursacht, die zu mikro- und makrovaskulären Komplikationen führt. Diabetesbedingte Komplikationen verursachen eine schwere und langanhaltende Morbidität und sind eine der Hauptursachen für die Mortalität von Menschen mit Diabetes. Trotz der zunehmenden Aufmerksamkeit der Erforschung der Risikofaktoren des Typ-2-Diabetes, ist die vorhandene Studienlage in Bezug auf vaskuläre Komplikationen nicht ein-deutig und nicht ausreichend. Diese Arbeit soll zum aktuellen Wissensstand beitragen, indem sie Risikofaktoren – hauptsächlich lebensstilbedingte Faktoren – für vaskuläre Komplikationen identifiziert, methodische Schwächen bisheriger Studien adressiert und vergleichende Daten zwischen mikro- und makrovaskulären Komplikationen liefert. Um dieses übergeordnete Ziel zu erreichen, wurden drei spezifische Ziele gesetzt. Das erste war die Untersuchung des Einflusses der Diabetes-Komplikationslast und lebensstilbezogener Risikofaktoren auf das Auftreten weiterer Komplikationen. Studien legen nahe, dass Diabeteskomplikationen in Wechselbeziehung zueinanderstehen. Allerdings wurden sie bisher hauptsächlich unabhängig von der individuellen Komplikationslast untersucht. Es wurde daher ein fünfstufiges Time-to-Event-Modell konstruiert, um die longitudinalen Muster von mikro- und makrovaskulären Komplikationen und deren Zusammenhang mit dem Auftreten von Folgekomplikationen zu untersuchen. Unter Anwendung desselben Modells wurde die Auswirkung modifizierbarer Lebensstilfaktoren, die allein und in Kombination mit der Komplikationslast untersucht wurden, auf das Auftreten von Diabeteskomplikatio-nen untersucht. Die ausgewählten Risikofaktoren waren der Body-Mass-Index (BMI), der Taillenumfang, der Raucherstatus, die körperliche Aktivität und der Konsum von Kaffee, rotem Fleisch, Vollkornprodukten und Alkohol. Die Analysen wurden in einer Kohorte von 1199 Teilnehmern mit neu diagnostiziertem Typ-2-Diabetes aus der European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC)-Potsdam durchgeführt, die zum Zeitpunkt der Diabetesdiagnose frei von vaskulären Komplikationen waren. Während einer Nachbeobachtungszeit von 11,6 Jahren wurden 96 Fälle mit makrovaskulären Komplikati-onen (Myokardinfarkt und Schlaganfall) und 383 Fälle mit mikrovaskulären Komplikationen (Nierenerkrankungen, Neuropathie und Retinopathie) identifiziert. Das Auftreten einer mikrovaskulären Komplikation war mit einer höheren Inzidenz weiterer mikrovaskulärer Ereignisse (Hazard Ratio [HR] 1,90; 95% Konfidenzintervall [CI] 0,90, 3,98) und makrovaskulärer Komplikationen (HR 4,72; 95% CI 1,25, 17,68) assoziiert, verglichen mit Personen ohne Komplikationen. Darüber hinaus hatten Teilnehmende, die ein makrovaskuläres Ereignis entwickelten, ein doppelt so hohes Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen (HR 2,26; 95% CI 1,05, 4,86). Die Modelle wurden für Alter, Geschlecht, Komplikationsdauer, Bildung, Lebensstil, glukosesenkende Medikamente und Vorerkrankungen wie Bluthochdruck und Dyslipidämie adjustiert. Rauchen war posi-tiv mit makrovaskulären Erkrankungen assoziiert, während eine inverse Assoziation für einen höheren Kaffeekonsum beobachtet wurde. Vollkorn- und Alkoholkonsum waren invers mit mikrovaskulären Komplikationen assoziiert, und eine U-förmige Assoziation wurde für den Konsum von rotem Fleisch beobachtet. BMI und Taillenumfang waren positiv mit mikrovaskulären Ereignissen assoziiert. Die Zusammenhänge zwischen Lebensstilfaktoren und Komplikationen wurden durch gleichzeitige Komplikationsbelastung nicht verändert, mit Ausnahme für den Verzehr von rotem Fleisch und dem Raucherstatus, dort waren die Assoziationen bei Personen mit Komplikationen abgeschwächt. Das zweite Ziel war die Untersuchung des Zusammenhangs zwischen BMI und BMI-Änderung und dem Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen. Es gibt eine anhaltende Debatte über den Zusammenhang zwischen Adipositas und dem Risiko für makrovaskuläre und mikrovaskuläre Folgeerkrankungen bei Typ-2-Diabetes, bei der einige Studien einen protektiven Zusammenhang bei Menschen mit Übergewicht oder Adipositas nahelegen. Diese Ergebnisse könnten auf methodische Schwächen zurückzuführen sein, einschließlich einer suboptimalen Adjustierung für Rauchen, bestehende chronische Erkrankungen und eine kurze Nachbeobachtungszeit. Nach zusätzlichem Ausschluss von Personen mit einer bestehenden Krebserkrankung zu Diabetesbeginn, wurden die Zusam-menhänge zwischen BMI vor der Diagnose und die relative jährliche Veränderung zwischen BMI vor und nach der Diagnose hinsichtlich der Inzidenz von Komplikationen in Cox-Modellen ausgewertet. Die Analysen wurden für Alter, Geschlecht, Bildung, Raucherstatus und -dauer, körperliche Aktivität, Alkoholkonsum, Einhaltung der mediterranen Ernährung und Familienanamnese von Diabetes und kardiovaskulären Erkrankungen (CVD) adjustiert. Unter den 1083 Teilnehmern wurden 85 makrovaskuläre und 347 mikrovaskuläre Komplikationen während einer Nachbeobachtungszeit von 10,8 Jahren identifiziert. Ein höherer BMI vor der Diagnose war mit einem erhöhten Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen insgesamt (HR pro 5 kg/m2 1,21; 95% CI 1,07, 1,36), Nierenerkrankungen (HR 1,39; 95% CI 1,21, 1,60) und Neuropathie (HR 1,12; 95% CI 0,96, 1,31) assozi-iert; für makrovaskuläre Komplikationen wurde jedoch kein Zusammenhang beobachtet (HR 1,05; 95% CI 0,81, 1,36). Analysen nach BMI-Kategorien bestätigten diese Ergebnisse. Es gab keine Hinweise für Effektmodifikation mit Geschlecht, Raucherstatus oder Alter. In den Analysen für BMI-Änderung zeigte sich, dass eine BMI-Abnahme von mehr als 1 % mit einem verringerten Risiko für mikrovaskuläre Komplikationen (HR 0,62; 95% CI 0,47, 0,80), Nierenerkrankungen (HR 0,57; 95% CI 0,40, 0,81) und Neuropathie (HR 0,73; 95% CI 0,52, 1,03) verbunden war, verglichen mit Teilnehmern mit einem stabilen BMI. Für makrovaskuläre Komplikationen wurde kein eindeutiger Zusammenhang beobachtet (HR 1,04; 95% CI 0,62, 1,74). Die Assoziationen waren in den Strata nach Alter, Ge-schlecht, BMI vor der Diagnose oder Medikation hinweg konsistent, schienen aber bei lebenslangen Nichtrauchern stärker zu sein als bei Rauchern oder ehemaligen Rauchern. Das letzte Ziel war es zu untersuchen, ob Personen mit einem Hochrisikoprofil für Di-abetes und CVD auch ein höheres Risiko für Komplikationen haben. Im Rahmen der EPIC-Potsdam-Studie wurden zwei präzise Prognoseinstrumente entwickelt, der German Diabetes Risk Score (GDRS) und der CVD Risk Score (CVDRS), die das 5-Jahres-Risiko für Typ-2-Diabetes bzw. das 10-Jahres-Risiko für CVD vorhersagen. Beide Scores sind als nicht-klinische und klinische Version verfügbar. Zu den Komponenten der Risikoscores gehören Alter, Geschlecht, Taillenumfang, Prävalenz von Bluthochdruck, familiäre Krankheitsvorgeschichte (Diabetes oder CVD), modifizierbare Lebensstilfaktoren und klinische Parameter (nur in den klinischen Versionen). Die Assoziation der Risikoscores mit Diabeteskomplikationen und ihre Diskriminierungsfähigkeit für Komplikationen wurden bewertet. In unadjustierten Cox-Modellen waren beide Versionen (GDRS und CVDRS) positiv mit makrovaskulären Komplikationen und insgesamt mit mikrovaskulären Komplikatio-nen, Nierenerkrankungen und Neuropathie in Personen mit Typ-2-Diabetes assoziiert. Ein höherer GDRS war auch mit einem erhöhten Risiko für eine Retinopathie assoziiert. Die Diskriminierung der Scores (klinisch und nicht-klinisch) war für alle Komplikationen gering, wobei der C-Index für makrovaskuläre Komplikationen von 0,58 bis 0,66 und für mikrovaskuläre Komplikationen von 0,60 bis 0,62 reichte. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass das Risiko für die Entwicklung von Komplikati-onen bei Personen mit Typ-2-Diabetes mit der bestehenden Komplikationslast zusammenhängt und dass eine regelmäßige Überwachung von zukünftigen Komplikationen wichtig ist. Sie unterstreicht die Bedeutung des Gewichtsmanagements und der Einhaltung gesunder Lebensgewohnheiten, einschließlich eines hohen Verzehrs von Vollkornprodukten, eines moderaten Konsums von rotem Fleisch und Alkohol, sowie des Verzichts auf das Rauchen, um schwere diabetesassoziierte Komplikationen, unabhängig von der Komplikationslast, zu verhindern. Die Risiko-Scores für Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen waren mit einem erhöhten Komplikations-Risiko assoziiert. Durch die Optimierung des Lebens-stils und der klinischen Faktoren kann der Risikoscore verbessert werden, was das Auftreten von diabetesassoziierten Komplikationen verringern könnte. KW - type 2 diabetes KW - microvascular complications KW - macrovascular complications KW - nephropathy KW - neuropathy KW - retinopathy KW - CVD KW - myocardial infarction KW - stroke KW - lifestyle KW - diet KW - obesity KW - BMI KW - weight loss KW - risk scores KW - coffee KW - whole grains KW - physical activity KW - red meat KW - smoking KW - alcohol intake KW - Body-Mass-Index KW - Herzkreislauferkrankungen KW - Alkoholkonsum KW - Kaffee KW - Diät KW - Lebensstil KW - makrovaskuläre Komplikationen KW - mikrovaskuläre Komplikationen KW - Herzinfarkt KW - Nephropathie KW - Neuropathie KW - Adipositas KW - körperliche Aktivität KW - rotes Fleisch KW - Retinopathie KW - Risikobewertungen KW - Rauchen KW - Schlaganfall KW - Typ 2 Diabetes KW - Gewichtsverlust KW - Vollkorn Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-571038 ER - TY - JOUR A1 - Püschel, Gerhard A1 - Klauder, Julia A1 - Henkel-Oberländer, Janin T1 - Macrophages, low-grade inflammation, insulin resistance and hyperinsulinemia BT - A mutual ambiguous relationship in the development of metabolic diseases JF - Journal of Clinical Medicine : open access journal N2 - Metabolic derangement with poor glycemic control accompanying overweight and obesity is associated with chronic low-grade inflammation and hyperinsulinemia. Macrophages, which present a very heterogeneous population of cells, play a key role in the maintenance of normal tissue homeostasis, but functional alterations in the resident macrophage pool as well as newly recruited monocyte-derived macrophages are important drivers in the development of low-grade inflammation. While metabolic dysfunction, insulin resistance and tissue damage may trigger or advance pro-inflammatory responses in macrophages, the inflammation itself contributes to the development of insulin resistance and the resulting hyperinsulinemia. Macrophages express insulin receptors whose downstream signaling networks share a number of knots with the signaling pathways of pattern recognition and cytokine receptors, which shape macrophage polarity. The shared knots allow insulin to enhance or attenuate both pro-inflammatory and anti-inflammatory macrophage responses. This supposedly physiological function may be impaired by hyperinsulinemia or insulin resistance in macrophages. This review discusses the mutual ambiguous relationship of low-grade inflammation, insulin resistance, hyperinsulinemia and the insulin-dependent modulation of macrophage activity with a focus on adipose tissue and liver. KW - NAFLD/MAFLD KW - type 2 diabetes KW - obesity KW - vicious cycle KW - TLR signaling KW - M1/M2 differentiation KW - Akt pathway Y1 - 2022 U6 - https://doi.org/10.3390/jcm11154358 SN - 2077-0383 VL - 11 IS - 15 SP - 1 EP - 30 PB - MDPI CY - Basel, Schweiz ER - TY - THES A1 - Schell, Mareike T1 - Investigating the effect of Lactobacillus rhamnosus GG on emotional behavior in diet-induced obese C57BL/6N mice T1 - Untersuchung der Wirkung von Lactobacillus rhamnosus GG bei Störungen des emotionalen Verhaltens in einem Mausmodell Diät-induzierter Adipositas N2 - The prevalence of depression and anxiety is increased in obese patients compared to healthy humans, which is partially due to a shared pathogenesis, including insulin resistance and inflammation. These factors are also linked to intestinal dysbiosis. Additionally, the chronic consumption of diets rich in saturated fats results in body weight gain, hormonal resistances and unfavorable changes in the microbiome composition. The intake of Lactobacilli has already been shown to improve dysbiosis along with metabolism and mood. Yet, the beneficial role and the underlying mechanism of Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) to improve emotional behavior in established diet-induced obese conditions are, so far, unknown. To characterize the role of LGG in diet-induced obesity, female and male C57BL/6N mice were fed a semi-synthetic low-fat diet (LFD, 10 % kcal from fat) or a conventional high-fat diet (HFD, 45 % kcal from fat) for initial 6 weeks, which was followed by daily oral gavage of vehicle or 1x10^8 CFU of LGG until the end of the experiment. Mice were subjected to basic metabolic and extensive behavioral phenotyping, with a focus on emotional behavior. Moreover, composition of cecal gut microbiome, metabolomic profile in plasma and cerebrospinal fluid was investigated and followed by molecular analyses. Both HFD-feeding and LGG application resulted in sex-specific differences. While LGG prevented the increase of plasma insulin, adrenal gland weight and hyperactivity in diet-induced obese female mice, there was no regulation of anxiodepressive-like behavior. In contrast, metabolism of male mice did not benefit from LGG application, but strikingly, LGG decreased specifically depressive-like behavior in the Mousetail Suspension Test which was confirmed by the Splash Test characterizing motivation for ’self-care’. The microbiome analysis in male mice revealed that HFD-feeding, but not LGG application, altered cecal microbiome composition, indicating a direct effect of LGG on behavioral regulation. However, in female mice, both HFD-feeding and LGG application resulted in changes of microbiome composition, which presumably affected metabolism. Moreover, as diet-induced obese female mice unexpectedly did not exhibit anxiodepressive-like behavior, follow-up analyses were conducted in male mice. Here, HFD-feeding significantly altered abundance of plasma lipids whereas LGG decreased branched chain amino acids which associated with improved emotional behavior. In nucleus accumbens (NAcc) and VTA/SN, which belong to the dopaminergic system, LGG restored HFD-induced decrease of tyrosine hydroxylase, the rate-limiting enzyme in dopamine synthesis, on gene expression level. Lastly, transcriptome analysis in the NAcc identified gene expression of cholecystokinin as a potential mediator of the effect of LGG on HFD-induced emotional alterations. In summary, this thesis revealed the beneficial effects of LGG application on emotional alterations in established diet-induced obesity. Furthermore, both HFD-feeding and LGG treatment exhibited sex-specific effects, resulting in metabolic improvements in female mice while LGG application mitigated depressive-like behavior in obese male mice along with a molecular signature of restored dopamine synthesis and neuropeptide signaling. N2 - n adipösen Patienten liegt eine erhöhte Prävalenz von Depressionen und Angsterkrankungen vor. Dies liegt unter anderem an einer gemeinsamen Pathogenese, der eine Insulinresistenz sowie ein chronischer Entzündungszustand zugrunde liegen. Diese Faktoren sind mit einer intestinalen Dysbiose assoziiert, die auch durch eine Fehlernährung, beispielsweise mit einer fettreichen Diät, hervorgerufen werden kann. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die Aufnahme von Laktobazillen nicht nur eine Dysbiose und den Stoffwechsel verbessert, sondern sich auch positiv auf das Gemüt auswirken kann. Ob jedoch Lactobacillus rhamnosus GG in der Lage ist, in einem Zustand der etablierten ernährungsbedingten Fettleibigkeit das emotionale Verhalten zu verbessern und welche Mechanismen zugrunde liegen, ist noch ungeklärt. Um die Rolle von LGG bei ernährungsbedingter Fettleibigkeit zu charakterisieren, wurden weibliche und männliche C57BL/6N Mäuse mit einer semi-synthetischen Niedrigfettdiät (LFD, 10 % kcal aus Fett) oder einer konventionellen Hochfettdiät (HFD, 45 % kcal aus Fett) für die ersten 6 Wochen gefüttert, um den Zustand einer Adipositas zu etablieren. Anschließend haben die Mäuse eine tägliche perorale Applikation eines Vehikels oder 1x10^8 KBE LGG bis zum Versuchsende erhalten. Die Mäuse wurden einer allgemeinen metabolischen Charakterisierung und einer umfassenden Verhaltensphänotypisierung unterzogen, die Aufschlüsse über das emotionale Verhalten liefern sollen. Darüber hinaus wurde die Zusammensetzung des Darmmikrobioms bestimmt, im Plasma und in der Zerebrospinalflüssigkeit das Metabolitprofil untersucht und durch molekulare Analysen ergänzt. Sowohl die HFD-Fütterung als auch die LGG-Applikation führten zu geschlechtsspezifischen Unterschieden. Während LGG den diätinduzierten Anstieg von Plasmainsulin, ein erhöhtes Nebennierengewicht und Hyperaktivität in weiblichen Mäusen verhinderte, wurde das emotionale Verhalten nicht reguliert. Im Gegensatz dazu profitierte der Stoffwechsel männlicher Mäuse nicht von der LGG-Anwendung, jedoch war LGG in der Lage, spezifisch das depressiv-ähnliches Verhalten zu verbessern, was durch eine Analyse des zielgerichteten Verhaltens bestätigt wurde. Die Mikrobiomanalyse ergab, dass die Diät, jedoch nicht LGG, die Zusammensetzung des Darmmikrobioms in männlichen Mäusen verändert, was auf eine direkte Rolle von LGG in der Verhaltensregulation hindeutet. Im Vergleich dazu war das Darmmikrobiom in weiblichen Mäusen durch die Diät als auch durch LGG verändert, was zu den positiven Veränderungen der Stoffwechselparameter geführt haben könnte. Da weibliche Mäuse weder durch die HFD-Fütterung noch durch die LGG-Gabe einen Effekt auf emotionales Verhalten aufwiesen, wurden die Folgeanalysen bei männlichen Mäusen durchgeführt. Während die HFD-Fütterung das Vorkommen von Plasmalipiden veränderte, lagen aufgrund der LGG-Gabe verzweigtkettige Aminosäuren verringert vor, was mit einem verbessertem emotionalen Verhalten assoziierte. In den dopaminergen Gehirnregionen Nucleus Accumbens (NAcc) und VTA/SN revertierte LGG die HFD-induzierte Reduktion der Tyrosinhydroxylase Genexpression, des geschwindigkeitsbegrenzenden Enzyms in der Dopaminsynthese. Abschließend wurde eine Transkriptomanalyse mittels RNA Sequencing durchgeführt, welche die Genexpression von Cholezystokinin im NAcc als potenzieller Mediator in der Wirkung von LGG bei HFD-induzierten emotionalen Veränderungen identifizierte. Zusammenfassend konnten in dieser Arbeit die positiven Auswirkungen der LGG-Gabe auf emotionales Verhalten bei etablierter ernährungsbedingter Fettleibigkeit gezeigt werden.. Sowohl die HFD-Fütterung als auch die LGG-Gabe führten zu geschlechtsspezifischen Effekten, was zu Stoffwechselverbesserungen bei weiblichen Mäusen führte, während die LGG-Gabe das depressiv-ähnliche Verhalten bei männlichen Mäusen abschwächte. Zudem wurden auf Genexpressionsebene Tyrosinhydroxylase und Cholezystokinin identifiziert, die potentiell den Effekt von LGG auf das emotionale Verhalten in einem Modell etablierter ernährungsbedingter Fettleibigkeit vermitteln. KW - obesity KW - insulin resistance KW - probiotics KW - lactobacillus KW - depression KW - emotionality Y1 - 2022 ER -