TY - GEN A1 - Kühn, Tilman A1 - Floegel, Anna A1 - Sookthai, Disorn A1 - Johnson, Theron A1 - Rolle-Kampczyk, Ulrike A1 - Otto, Wolfgang A1 - von Bergen, Martin A1 - Boeing, Heiner A1 - Kaaks, Rudolf T1 - Higher plasma levels of lysophosphatidylcholine 18:0 are related to a lower risk of common cancers in a prospective metabolomics study T2 - BMC medicine N2 - Background: First metabolomics studies have indicated that metabolic fingerprints from accessible tissues might be useful to better understand the etiological links between metabolism and cancer. However, there is still a lack of prospective metabolomics studies on pre-diagnostic metabolic alterations and cancer risk. Methods: Associations between pre-diagnostic levels of 120 circulating metabolites (acylcarnitines, amino acids, biogenic amines, phosphatidylcholines, sphingolipids, and hexoses) and the risks of breast, prostate, and colorectal cancer were evaluated by Cox regression analyses using data of a prospective case-cohort study including 835 incident cancer cases. Results: The median follow-up duration was 8.3 years among non-cases and 6.5 years among incident cases of cancer. Higher levels of lysophosphatidylcholines (lysoPCs), and especially lysoPC a C18:0, were consistently related to lower risks of breast, prostate, and colorectal cancer, independent of background factors. In contrast, higher levels of phosphatidylcholine PC ae C30:0 were associated with increased cancer risk. There was no heterogeneity in the observed associations by lag time between blood draw and cancer diagnosis. Conclusion: Changes in blood lipid composition precede the diagnosis of common malignancies by several years. Considering the consistency of the present results across three cancer types the observed alterations point to a global metabolic shift in phosphatidylcholine metabolism that may drive tumorigenesis. T3 - Zweitveröffentlichungen der Universität Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe - 437 KW - metabolomics KW - epidemiology KW - breast cancer KW - prostate cancer KW - colorectal cancer Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-407258 ER - TY - THES A1 - Lopes Fernando, Raquel Sofia T1 - The impact of aging on proteolytic systems, transcriptome and metabolome of slow and fast muscle fiber types N2 - Aging is a complex process characterized by several factors, including loss of genetic and epigenetic information, accumulation of chronic oxidative stress, protein damage and aggregates and it is becoming an emergent drug target. Therefore, it is the utmost importance to study aging and agerelated diseases, to provide treatments to develop a healthy aging process. Skeletal muscle is one of the earliest tissues affected by age-related changes with progressive loss of muscle mass and function from 30 years old, effect known as sarcopenia. Several studies have shown the accumulation of protein aggregates in different animal models, as well as in humans, suggesting impaired proteostasis, a hallmark of aging, especially regarding degradation systems. Thus, different publications have explored the role of the main proteolytic systems in skeletal muscle from rodents and humans, like ubiquitin proteasomal system (UPS) and autophagy lysosomal system (ALS), however with contradictory results. Yet, most of the published studies are performed in muscles that comprise more than one fiber type, that means, muscles composed by slow and fast fibers. These fiber types, exhibit different metabolism and contraction speed; the slow fibers or type I display an oxidative metabolism, while fast fibers function towards a glycolytic metabolism ranging from fast oxidative to fast glycolytic fibers. To this extent, the aim of this thesis sought to understand on how aging impacts both fiber types not only regarding proteostasis but also at a metabolome and transcriptome network levels. Therefore, the first part of this thesis, presents the differences between slow oxidative (from Soleus muscle) and fast glycolytic fibers (Extensor digitorum longus, EDL) in terms of degradation systems and how they cope with oxidative stress during aging, while the second part explores the differences between young and old EDL muscle transcriptome and metabolome, unraveling molecular features. More specifically, the results from the present work show that slow oxidative muscle performs better at maintaining the function of UPS and ALS during aging than EDL muscle, which is clearly affected, accounting for the decline in the catalytic activity rates and accumulation of autophagy-related proteins. Strinkingly, transcriptome and metabolome analyses reveal that fast glycolytic muscle evidences significant downregulation of mitochondrial related processes and damaged mitochondria morphology during aging, despite of having a lower oxidative metabolism compared to oxidative fibers. Moreover, predictive analyses reveal a negative association between aged EDL gene signature and lifespan extending interventions such as caloric restriction (CR). Although, CR intervention does not alter the levels of mitochondrial markers in aged EDL muscle, it can reverse the higher mRNA levels of muscle damage markers. Together, the results from this thesis give new insights about how different metabolic muscle fibers cope with age-related changes and why fast glycolytic fibers are more susceptible to aging than slow oxidative fibers. N2 - Altern ist ein komplexer Prozess, der durch mehrere Faktoren gekennzeichnet ist, darunter der Verlust genetischer und epigenetischer Informationen, oxidativer Stress, sowie die Anhäufung von Proteinschäden und Aggregaten. Daher ist es von größter Bedeutung, das Altern und altersbedingte Krankheiten zu erforschen, um Arzneimittel und andere Behandlungen für einen gesunden Alterungsprozess zu entwickeln. Die Skelettmuskulatur ist eines der ersten Gewebe, das von altersbedingten Veränderungen betroffen ist. Ab einem Alter von 30 Jahren kommt es zu einem fortschreitenden Verlust der Muskelmasse und -funktion, der auch als Sarkopenie bezeichnet wird. Mehrere Studien haben die Anhäufung von Proteinaggregaten beim Altern in verschiedenen Tiermodellen und auch beim Menschen gezeigt, was auf eine gestörte Proteostase, insbesondere hinsichtlich der Abbauprozesse schließen lässt. Demnach wurde weiterführend die Rolle der wichtigsten proteolytischen Systeme, das Ubiquitin Proteasom System (UPS) und AutophagieLysosomale System (ALS), im alternden Skelettmuskel von Nagetieren und Menschen untersucht. Die Ergebnisse waren widersprüchlich, jedoch wurden die meisten der veröffentlichten Studien an Muskeln durchgeführt, die aus mehr als einem Muskelfasertyp bestehen, d.h. Muskeln, die aus langsamen und schnellen Muskelfasern zusammengesetzt sind. Diese Muskelfasertypen unterscheiden sich hinsichtlich des Stoffwechsels und der Kontraktionsgeschwindigkeit. Die langsamen Fasern oder der Typ I haben einen oxidativen Stoffwechsel, während die schnellen Fasern einen glykolytischen Stoffwechsel aufweisen und aus schnellen oxidativen bis zu schnellen glykolytischen Fasern bestehen können. Insofern war es das Ziel dieser Arbeit zu verstehen, wie sich das Altern auf beide Fasertypen auswirkt, und zwar nicht nur im Hinblick auf die Proteostase, sondern auch auf das Metabolom und Transkriptom. Im ersten Teil dieser Arbeit werden die Unterschiede zwischen langsamen oxidativen (Soleus-Muskel) und schnellen glykolytischen Fasern (Extensor digitorum longus-Muskel; EDL) in Bezug auf die Proteinabbausysteme und die Art und Weise, wie sie mit oxidativem Stress während des Alterns umgehen, dargestellt. Im zweiten Teil werden die Unterschiede zwischen dem Transkriptom und dem Metabolom des jungen und alten EDL-Muskels untersucht, um die molekularen Merkmale zu entschlüsseln. Im Einzelnen zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass der langsam oxidierende Muskel im Vergleich zum EDL-Muskel besser in der Lage ist, die Funktion von UPS und ALS während des Alterns aufrechtzuerhalten. Die Funktionalität des UPS und ALS ist im alternden EDL-Muskels vermindert, was durch den Rückgang der katalytischen Aktivitätsraten und die Anhäufung von mit Autophagie-assoziierten Proteinen gezeigt wurde. Transkriptom- und Metabolomanalysen zeigen, dass schnelle glykolytische Muskeln eine signifikante Herabregulierung mitochondrialer Prozesse und eine geschädigte Mitochondrienmorphologie während des Alterns aufweisen, obwohl sie im Vergleich zu oxidativen Fasern durch einen geringeren oxidativen Stoffwechsel charakterisiert sind. Darüber hinaus ergeben prädiktive Analysen einen negativen Zusammenhang zwischen der Gensignatur des gealterten EDL-Muskels und lebensverlängernden Maßnahmen wie der kalorischenRestriktion. Obwohl die kalorischen Restriktion Intervention die Werte der mitochondrialen Marker im gealterten EDL-Muskel nicht verändert, kann sie die höheren mRNA-Werte der Muskelschädigungsmarker umkehren. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Arbeit neue Erkenntnisse darüber, wie verschiedene metabolische Muskelfasern mit altersbedingten. Veränderungen umgehen und warum schnelle glykolytische Fasern anfälliger für die Alterung als langsame oxidative Fasern sind. KW - skeletal muscle aging KW - proteostasis KW - slow and fast fiber types KW - transcriptomics KW - metabolomics KW - sarcopenia KW - Skelettmuskelalterung KW - Proteostase KW - langsame und schnelle Fasertypen KW - Transkriptom KW - Metabolom KW - ubiquitin proteasomal system KW - autophagy lysosomal system KW - Ubiquitin Proteasom System KW - Autophagie Lysosomale System Y1 - 2023 U6 - https://doi.org/10.25932/publishup-60579 ER - TY - THES A1 - Wittenbecher, Clemens T1 - Linking whole-grain bread, coffee, and red meat to the risk of type 2 diabetes T1 - Der Einfluss von Vollkornbrot, Kaffee, und rotem Fleisch auf das Typ 2 Diabetesrisiko BT - using metabolomics networks to infer potential biological mechanisms BT - Verwendung von Metabolomics-Netzwerken, um auf biologische Mechanismen zu schließen N2 - Background: Consumption of whole-grain, coffee, and red meat were consistently related to the risk of developing type 2 diabetes in prospective cohort studies, but potentially underlying biological mechanisms are not well understood. Metabolomics profiles were shown to be sensitive to these dietary exposures, and at the same time to be informative with respect to the risk of type 2 diabetes. Moreover, graphical network-models were demonstrated to reflect the biological processes underlying high-dimensional metabolomics profiles. Aim: The aim of this study was to infer hypotheses on the biological mechanisms that link consumption of whole-grain bread, coffee, and red meat, respectively, to the risk of developing type 2 diabetes. More specifically, it was aimed to consider network models of amino acid and lipid profiles as potential mediators of these risk-relations. Study population: Analyses were conducted in the prospective EPIC-Potsdam cohort (n = 27,548), applying a nested case-cohort design (n = 2731, including 692 incident diabetes cases). Habitual diet was assessed with validated semiquantitative food-frequency questionnaires. Concentrations of 126 metabolites (acylcarnitines, phosphatidylcholines, sphingomyelins, amino acids) were determined in baseline-serum samples. Incident type 2 diabetes cases were assed and validated in an active follow-up procedure. The median follow-up time was 6.6 years. Analytical design: The methodological approach was conceptually based on counterfactual causal inference theory. Observations on the network-encoded conditional independence structure restricted the space of possible causal explanations of observed metabolomics-data patterns. Given basic directionality assumptions (diet affects metabolism; metabolism affects future diabetes incidence), adjustment for a subset of direct neighbours was sufficient to consistently estimate network-independent direct effects. Further model-specification, however, was limited due to missing directionality information on the links between metabolites. Therefore, a multi-model approach was applied to infer the bounds of possible direct effects. All metabolite-exposure links and metabolite-outcome links, respectively, were classified into one of three categories: direct effect, ambiguous (some models indicated an effect others not), and no-effect. Cross-sectional and longitudinal relations were evaluated in multivariable-adjusted linear regression and Cox proportional hazard regression models, respectively. Models were comprehensively adjusted for age, sex, body mass index, prevalence of hypertension, dietary and lifestyle factors, and medication. Results: Consumption of whole-grain bread was related to lower levels of several lipid metabolites with saturated and monounsaturated fatty acids. Coffee was related to lower aromatic and branched-chain amino acids, and had potential effects on the fatty acid profile within lipid classes. Red meat was linked to lower glycine levels and was related to higher circulating concentrations of branched-chain amino acids. In addition, potential marked effects of red meat consumption on the fatty acid composition within the investigated lipid classes were identified. Moreover, potential beneficial and adverse direct effects of metabolites on type 2 diabetes risk were detected. Aromatic amino acids and lipid metabolites with even-chain saturated (C14-C18) and with specific polyunsaturated fatty acids had adverse effects on type 2 diabetes risk. Glycine, glutamine, and lipid metabolites with monounsaturated fatty acids and with other species of polyunsaturated fatty acids were classified as having direct beneficial effects on type 2 diabetes risk. Potential mediators of the diet-diabetes links were identified by graphically overlaying this information in network models. Mediation analyses revealed that effects on lipid metabolites could potentially explain about one fourth of the whole-grain bread effect on type 2 diabetes risk; and that effects of coffee and red meat consumption on amino acid and lipid profiles could potentially explain about two thirds of the altered type 2 diabetes risk linked to these dietary exposures. Conclusion: An algorithm was developed that is capable to integrate single external variables (continuous exposures, survival time) and high-dimensional metabolomics-data in a joint graphical model. Application to the EPIC-Potsdam cohort study revealed that the observed conditional independence patterns were consistent with the a priori mediation hypothesis: Early effects on lipid and amino acid metabolism had the potential to explain large parts of the link between three of the most widely discussed diabetes-related dietary exposures and the risk of developing type 2 diabetes. N2 - Hintergrund: Evidenz aus prospektiven Kohortenstudien belegt, dass der gewohnheitsmäßige Verzehr von Vollkorn, Kaffee und rotem Fleisch mit dem Risiko an Typ 2 Diabetes zu erkranken assoziiert ist. Dieser Risikobeziehung eventuell zugrunde liegende Mechanismen sind allerdings noch weitgehend unklar. Des Weiteren wurde gezeigt, dass Metabolitenprofile im Blut durch die oben genannten Ernährungs-expositionen beeinflusst werden und außerdem in Zusammenhang mit dem Typ 2 Diabetesrisiko stehen. Zusätzlich wurde beschrieben, dass grafische Netzwerkmodelle von Metabolitenprofilen die zugrunde liegenden Stoffwechselprozesse gut abbilden. Zielstellung: Das Ziel dieser Arbeit war es, Hypothesen bezüglich biologischer Mechanismen zu generieren, die die Assoziationen des Vollkornverzehrs, des Kaffeekonsums und des Fleischverzehrs mit dem Typ 2 Diabetesrisiko erklären könnten. Im speziellen sollten Aminosäure- und Lipidprofile als mögliche Mediatoren des Risikozusammenhangs untersucht werden. Studienpopulation: Analysen wurden auf Grundlage von Daten aus der prospektiven EPIC-Potsdam Kohortenstudie (n=27,548) durchgeführt, wobei ein Fall-Kohorten-Design verwendet wurde (n=2317, darunter 692 inzidente Typ 2 Diabetesfälle). Ernährungsgewohnheiten wurden mit einem validierten, semiquantitativen Verzehrshäufigkeitsfragebogen erfasst. Die Konzentrationen von 126 Metaboliten (Aminosäuren, Acylcarnitine, Sphingomyeline und Phosphatidylcholine) wurden zur Basiserhebung genommen Blutproben gemessen. Inzidente Typ 2 Diabetesfälle wurden im Rahmen einer aktiven Folgeerhebung detektiert und verifiziert. Die mediane Dauer des berücksichtigten prospektiven Erhebungszeitraums lag für diese Studie bei 6,6 Jahren. Aufbau der Analysen: Die theoretische Grundlage für den methodischen Ansatz dieser Arbeit bildete die kontrafaktische Theorie der Kausalinferenz. Die in Netzwerken kodierte konditionale Unabhängigkeitsstruktur wurde genutzt, um den Raum möglicher Modelle zu begrenzen, die die beobachteten Zusammenhänge zwischen den Metaboliten erklären könnten. Unter Annahme weniger grundlegender Effektrichtungen (von der Ernährung auf die Netzwerke gerichtete Effekte; von den Netzwerken auf das Diabetesrisiko gerichtete Effekte) genügt die Adjustierung für eine Teilmenge der direkten Nachbarn im Netzwerk, um netzwerkunabhängige direkte Effekte konsistent zu schätzen. Eine weitere Spezifizierung der Modelle war allerdings aufgrund fehlender Richtungsinformationen zu den Metaboliten-abhängigkeiten nicht möglich. Deshalb wurde ein Multi-Modellierungsansatz gewählt, um die Grenzen möglicher Effekte zu schlussfolgern. Alle möglichen Ernährungs-Metaboliten-Beziehungen und Metaboliten-Typ 2 Diabetesrisiko-Beziehungen wurden dadurch in eine der folgenden drei Kategorien klassifiziert: Direkter Effekt, Unklar, Kein Effekt. Querschnittsbeziehungen wurden in multivariabel adjustierten linearen Regressionsmodellen untersucht. Longitudinale Zusammenhänge wurden mit Cox-Regressionsmodellen geschätzt. Alle Modelle wurden für Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index, prävalente Hypertonie, Ernährungs- und Lebensstilfaktoren und die Einnahme von Medikamenten adjustiert. Ergebnisse: Der Verzehr von Vollkornbrot stand im Zusammenhang mit niedrigeren Konzentrationen gesättigter und einfach ungesättigter Fettsäuren. Kaffee stand in Beziehung zu niedrigeren Konzentrationen verzweigtkettiger und aromatischer Aminosäuren und hatte potentielle Effekte auf das Fettsäureprofil in den Lipidmetaboliten. Rotes Fleisch zeigte einen Zusammenhang mit niedrigeren Glyzinspiegeln und mit höheren Konzentrationen verzweigtkettiger Aminosäuren. Außerdem stand das Fettsäureprofil in den verschieden Gruppen von Lipidmetaboliten in Zusammenhang mit dem Fleischverzehr. Des Weiteren wurden potentielle Effekte der Metabolite auf das Typ 2 Diabetesrisiko gefunden. Aromatische Aminosäuren und Lipidmetabolite mit geradzahligen, gesättigten (C14-C16) und mit spezifischen mehrfach ungesättigten Fettsäureseitenketten standen mit einem erhöhten Typ 2 Diabetesrisiko in Beziehung. Glyzin, Glutamin und Lipidmetabolite mit einfach ungesättigten und anderen mehrfach ungesättigten Fettsäureseitenketten zeigten einen günstigen Zusammenhang mit dem Diabetesrisiko. Mögliche Mediatoren der Beziehung der Ernährungsexpositionen wurden identifiziert, indem diese Informationen in gemeinsamen grafischen Modellen integriert wurden. Mediationsanalysen zeigten, dass die möglichen Effekte von Vollkornverzehr auf die Lipidmetabolite ungefähr ein Viertel des günstigen Einflusses von Vollkornverzehr auf das Diabetesrisikos erklären könnten. Die möglichen Effekte von Kaffeekonsum und von Fleischverzehr auf Aminosäuren und Lipidmetabolite könnten jeweils ungefähr zwei Drittel der Zusammenhänge mit dem Diabetesrisiko erklären. Schlussfolgerung: Grundlage für die Ergebnisse dieser Arbeit war die Entwicklung eines Algorithmus, der externe Faktoren (kontinuierlich Expositionsvariablen, Ereigniszeit-Daten) und hochdimensionale Metabolitenprofile in einem gemeinsamen grafischen Modell integriert. Die Anwendung dieses Algorithmus auf Daten aus der EPIC-Potsdam Kohortenstudie hat gezeigt, dass die beobachteten konditionalen Unabhängigkeitsstrukturen mit der a priori Mediationshypothese konsistent waren. Der frühe Einfluss auf den Aminosäure- und Lipidstoffwechsel könnte die beobachteten Zusammenhänge zwischen drei wichtigen Ernährungsfaktoren und dem Risiko an Typ 2 Diabetes zu erkranken zu großen Teilen erklären. KW - type 2 diabetes KW - nutrition KW - lipid metabolism KW - metabolomics KW - epidemiology KW - networks KW - graphical models KW - mediation analysis KW - red meat KW - whole-grain KW - Diabetes mellitus Typ 2 KW - Ernährung KW - Fettstoffwechsel KW - Metabolomics KW - Epidemiologie KW - Netzwerke KW - grafische Modelle KW - Mediationsanalyse KW - rotes Fleisch KW - Vollkorn KW - Kaffee KW - coffee Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-404592 ER - TY - JOUR A1 - Witzel, Katja A1 - Neugart, Susanne A1 - Ruppel, Silke A1 - Schreiner, Monika A1 - Wiesner, Melanie A1 - Baldermann, Susanne T1 - Recent progress in the use of 'omics technologies in brassicaceous vegetables JF - Frontiers in plant science N2 - Continuing advances in 'omics methodologies and instrumentation is enhancing the understanding of how plants cope with the dynamic nature of their growing environment. 'Omics platforms have been only recently extended to cover horticultural crop species. Many of the most widely cultivated vegetable crops belong to the genus Brassica: these include plants grown for their root (turnip, rutabaga/swede), their swollen stem base (kohlrabi), their leaves (cabbage, kale, pak choi) and their inflorescence (cauliflower, broccoli). Characterization at the genome, transcript, protein and metabolite levels has illustrated the complexity of the cellular response to a whole series of environmental stresses, including nutrient deficiency, pathogen attack, heavy metal toxicity, cold acclimation, and excessive and sub optimal irradiation. This review covers recent applications of omics technologies to the brassicaceous vegetables, and discusses future scenarios in achieving improvements in crop end-use quality. KW - genomics KW - transcriptomics KW - metabolomics KW - proteomics KW - crop KW - microbiomics Y1 - 2015 U6 - https://doi.org/10.3389/fpls.2015.00244 SN - 1664-462X VL - 6 PB - Frontiers Research Foundation CY - Lausanne ER -