TY  - THES
A1  - Brune, Sascha
T1  - Modelling continental rift dynamics
T1  - Modellierung kontinentaler Riftdynamik
N2  - Continental rift systems open up unique possibilities to study the geodynamic system of our planet: geodynamic localization processes are imprinted in the morphology of the rift by governing the time-dependent activity of faults, the topographic evolution of the rift or by controlling whether a rift is symmetric or asymmetric. Since lithospheric necking localizes strain towards the rift centre, deformation structures of previous rift phases are often well preserved and passive margins, the end product of continental rifting, retain key information about the tectonic history from rift inception to continental rupture.

Current understanding of continental rift evolution is based on combining observations from active rifts with data collected at rifted margins. Connecting these isolated data sets is often accomplished in a conceptual way and leaves room for subjective interpretation. Geodynamic forward models, however, have the potential to link individual data sets in a quantitative manner, using additional constraints from rock mechanics and rheology, which allows to transcend previous conceptual models of rift evolution. By quantifying geodynamic processes within continental rifts, numerical modelling allows key insight to tectonic processes that operate also in other plate boundary settings, such as mid ocean ridges, collisional mountain chains or subduction zones. 

In this thesis, I combine numerical, plate-tectonic, analytical, and analogue modelling approaches, whereas numerical thermomechanical modelling constitutes the primary tool. This method advanced rapidly during the last two decades owing to dedicated software development and the availability of massively parallel computer facilities. Nevertheless, only recently the geodynamical modelling community was able to capture 3D lithospheric-scale rift dynamics from onset of extension to final continental rupture. 

The first chapter of this thesis provides a broad introduction to continental rifting, a summary of the applied rift modelling methods and a short overview of previews studies. The following chapters, which constitute the main part of this thesis feature studies on plate boundary dynamics in two and three dimension followed by global scale analyses (Fig. 1).

Chapter II focuses on 2D geodynamic modelling of rifted margin formation. It highlights the formation of wide areas of hyperextended crustal slivers via rift migration as a key process that affected many rifted margins worldwide. This chapter also contains a study of rift velocity evolution, showing that rift strength loss and extension velocity are linked through a dynamic feed-back. This process results in abrupt accelerations of the involved plates during rifting illustrating for the first time that rift dynamics plays a role in changing global-scale plate motions. Since rift velocity affects key processes like faulting, melting and lower crustal flow, this study also implies that the slow-fast velocity evolution should be imprinted in rifted margin structures.

Chapter III relies on 3D Cartesian rift models in order to investigate various aspects of rift obliquity. Oblique rifting occurs if the extension direction is not orthogonal to the rift trend. Using 3D lithospheric-scale models from rift initialisation to breakup I could isolate a characteristic evolution of dominant fault orientations. Further work in Chapter III addresses the impact of rift obliquity on the strength of the rift system. We illustrate that oblique rifting is mechanically preferred over orthogonal rifting, because the brittle yielding requires a lower tectonic force. This mechanism elucidates rift competition during South Atlantic rifting, where the more oblique Equatorial Atlantic Rift proceeded to breakup while the simultaneously active but less oblique West African rift system became a failed rift. Finally this Chapter also investigates the impact of a previous rift phase on current tectonic activity in the linkage area of the Kenyan with Ethiopian rift. We show that the along strike changes in rift style are not caused by changes in crustal rheology. Instead the rift linkage pattern in this area can be explained when accounting for the thinned crust and lithosphere of a Mesozoic rift event. 

Chapter IV investigates rifting from the global perspective. A first study extends the oblique rift topic of the previous chapter to global scale by investigating the frequency of oblique rifting during the last 230 million years. We find that approximately 70% of all ocean-forming rift segments involved an oblique component of extension where obliquities exceed 20°. This highlights the relevance of 3D approaches in modelling, surveying, and interpretation of many rifted margins. In a final study, we propose a link between continental rift activity, diffuse CO2 degassing and Mesozoic/Cenozoic climate changes. We used recent CO2 flux measurements in continental rifts to estimate worldwide rift-related CO2 release, which we based on the global extent of rifts through time. The first-order correlation to paleo-atmospheric CO2 proxy data suggests that rifts constitute a major element of the global carbon cycle.
N2  - Kontinentale Grabensysteme eröffnen einzigartige Einsichten in das geodynamische System unseres Planeten: Geodynamische Lokalisierungs-prozesse prägen die Morphologie von Riftsystemen, indem sie die zeitabhängige Aktivität von Störungen, die topographische Entwicklung des Rifts oder dessen Symmetrieentwicklung kontrollieren. Da die Verformung oft in Richtung des Riftzentrums lokalisiert, sind die Deformationsstrukturen früherer Riftphasen meist gut erhalten und passive Ränder, die Endprodukte kontinentalen Riftings, beinhalten wichtige Informationen über die tektonische Geschichte vom Riftbeginn bis zum kontinentalen Zerbrechen.

Unser gegenwärtiges Verständnis der Riftentwicklung basiert auf der Kombination von Beobachtungen in aktiven Rifts mit Informationen, die an passiven Kontinental-rändern gesammelt wurden. Die Einbindung dieser isolierten Datensätze erfolgt oft konzeptionell und lässt Raum für subjektive Interpretationen. Geodynamische Vorwärtsmodelle haben jedoch das Potenzial, einzelne Datensätze quantitativ zu verknüpfen, wobei zusätzliche Informationen aus der Gesteinsmechanik und Rheologie verwendet werden, die es ermöglichen, frühere konzeptionelle Riftmodelle weiter zu entwickeln. 

In dieser Arbeit kombiniere ich numerische, plattentektonische, analytische und analoge Modellierungsansätze, wobei die numerische thermomechanische Modellierung das primäre Werkzeug darstellt. Diese Methode hat sich in den letzten zwei Jahrzehnten aufgrund dedizierter Softwareentwicklung und der Verfügbarkeit von massiv parallelisierten Supercomputern sehr schnell entwickelt. Dennoch gelang es der geodynamischen Modellierungsgemeinschaft erst vor kurzem, die dreidimensionale lithosphärenskalige Riftentwicklung vom Beginn der Dehnung bis zum endgültigen Zerbrechen eines Kontinents zu erfassen.

Meine Habilitationsschrift beinhaltet eine Einführung in kontinentale Rifttektonik, eine Zusammenfassung der angewendeten Modellierungsmethoden und einen kurzen Überblick über Vorstudien. In dem Hauptteil dieser Arbeit werden Untersuchungen auf Plattenrandskala in zwei und drei Dimensionen durchgeführt, gefolgt von globalen Analysen der Riftentwicklung. Dabei beschreibe ich die Bildung extrem ausgedehnter kontinentaler Kruste, die an vielen gerifteten Kontinentalrändern beobachtet wurde, die Rückkopplung zwischen Riftdynamik und Plattenbewegungen, der Wirkung von Riftschrägheit und tektonischer Vererbung auf die Riftarchitektur sowie den Einfluss von Riftsystemen auf CO2-Entgasung in Bezug auf die paläoklimatische Entwicklung der Erde seit dem Zerbrechen Pangäas.
KW  - rifting
KW  - modelling
KW  - plate tectonics
KW  - geodynamics
KW  - Grabenbruch
KW  - Modellierung
KW  - Plattentektonik
KW  - Geodynamik
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-432364
ER  - 
TY  - THES
A1  - Fuhrmann, Saskia
T1  - Physiologically-based pharmacokinetic and mechanism-based pharmacodynamic modelling of monoclonal antibodies with a focus on tumour targeting
T1  - Physiologie-basierte pharmakokinetische und mechanistische pharmakodynamische Modellierung von monoklonalen Antikörpern mit Fokus auf zielgerichtete Tumortherapie
N2  - Monoclonal antibodies (mAbs) are an innovative group of drugs with increasing clinical importance in oncology, combining high specificity with generally low toxicity. There are, however, numerous challenges associated with the development of mAbs as therapeutics. Mechanistic understanding of factors that govern the pharmacokinetics (PK) of mAbs is critical for drug development and the optimisation of effective therapies; in particular, adequate dosing strategies can improve patient quality life and lower drug cost. Physiologically-based PK (PBPK) models offer a physiological and mechanistic framework, which is of advantage in the context of animal to human extrapolation. Unlike for small molecule drugs, however, there is no consensus on how to model mAb disposition in a PBPK context. Current PBPK models for mAb PK hugely vary in their representation of physiology and parameterisation. Their complexity poses a challenge for their applications, e.g., translating knowledge from animal species to humans.

In this thesis, we developed and validated a consensus PBPK model for mAb disposition taking into account recent insights into mAb distribution (antibody biodistribution coefficients and interstitial immunoglobulin G (IgG) pharmacokinetics) to predict tissue PK across several pre-clinical species and humans based on plasma data only. The model allows to a priori predict target-independent (unspecific) mAb disposition processes as well as mAb disposition in concentration ranges, for which the unspecific clearance (CL) dominates target-mediated CL processes. This is often the case for mAb therapies at steady state dosing.

The consensus PBPK model was then used and refined to address two important problems: 
1) Immunodeficient mice are crucial models to evaluate mAb efficacy in cancer therapy. Protection from elimination by binding to the neonatal Fc receptor is known to be a major pathway influencing the unspecific CL of both, endogenous and therapeutic IgG. The concentration of endogenous IgG, however, is reduced in immunodeficient mouse models, and this effect on unspecific mAb CL is unknown, yet of great importance for the extrapolation to human in the context of mAb cancer therapy. 
2) The distribution of mAbs into solid tumours is of great interest. To comprehensively investigate mAb distribution within tumour tissue and its implications for therapeutic efficacy, we extended the consensus PBPK model by a detailed tumour distribution model incorporating a cell-level model for mAb-target interaction. We studied the impact of variations in tumour microenvironment on therapeutic efficacy and explored the plausibility of different mechanisms of action in mAb cancer therapy.
The mathematical findings and observed phenomena shed new light on therapeutic utility and dosing regimens in mAb cancer treatment.
N2  - Monoklonale Antikörper (mAK) stellen durch ihre hohe Spezifität und geringe Toxizität eine innovative Arzneistoffklasse mit großer klinischer Bedeutung in der Krebstherapie dar. Es gibt jedoch eine Vielzahl an Herausforderungen, die mit der Entwicklung von mAK als Krebstherapeutika verbunden sind. Mechanistisches Verständnis der Pharmakokinetik (PK) von mAK ist wichtig für die Arzneimittelentwicklung sowie für die Therapieoptimierung. Adäquate Dosierungsstrategien können die Lebensqualität der Patienten erhöhen und die Gesundheitskosten senken. Physiologie-basierte PK (PBPK) Modelle bieten einen physiologischen und mechanistischen Rahmen für die Extrapolation von Tiermodellen auf den Menschen. Im Gegensatz zu kleinen chemischen Molekülen besteht für die PBPK Modellierung von mAK kein Konsens: Aktuelle Modelle unterscheiden sich stark hinsichtlich Physiologie und deren Parameterisierung. Die Komplexität dieser Modelle stellt eine große Herausforderung für ihre Anwendung dar.

In der vorliegenden Arbeit entwickelten und validierten wir ein Konsens-PBPK-Modell für die mAK Disposition. Dabei wurden aktuelle Erkenntnisse zur mAK Verteilung berücksichtigt, um basierend auf Plasmadaten Vorhersagen für die PK im Gewebe verschiedener präklinischer sowie klinischer Spezies zu treffen. Das Modell erlaubt a priori Vorhersagen für die unspezifische (target-unabhängige) mAK Disposition als auch für die mAK Disposition in einem Konzentrationsbereich, für den die unspezifische Clearance (CL) die target-abhängige CL dominiert. Dies ist oft der Fall für mAK Therapien bei Steady-state-Dosierung. 

Anschließend wurde das Konsens-PBPK-Modell genutzt und verfeinert, um zwei wichtige Aspekte näher zu untersuchen: 1) Immundefiziente Mäuse sind wichtige Tiermodelle für die Evaluierung der mAK Wirksamkeit in der Tumortherapie. Die Bindung von Antikörpern an den neonatalen Fc Rezeptor schützt diese vor dem Abbau und beeinflusst somit maßgeblich die unspezifische CL von endogenen sowie therapeutischen Antikörpern. Die Konzentration von endogenem IgG in immundefizienten Mäusen ist reduziert. Dieser Effekt auf die unspezifische mAK CL ist unbekannt, jedoch wichtig für die Extrapolation auf den Menschen in der mAK Tumortherapie. 
2) Die Verteilung von mAK innerhalb eines soliden Tumors ist von großer Bedeutung. Für die umfassende Untersuchung der mAK Verteilung innerhalb des Tumorgewebes wurde das Konsens-PBPK-Modell um ein detailliertes Tumor-Verteilungsmodell, welches die mAK-Target Interaktion auf Zellebene berücksichtigt, erweitert. Wir untersuchten den Einfluss von Variationen in der Tumor-Mikroumgebung auf die klinische Wirksamkeit von mAK und untersuchten die Plausibilität verschiedener Wirkmechanismen in der mAK Tumortherapie. 
Die mathematischen Ergebnisse sowie beobachteten Phänomene werfen ein neues Licht auf den therapeutischen Nutzen sowie Dosierungsschemata in der mAK Krebstherapie.
KW  - PBPK
KW  - monoclonal antibodies
KW  - modelling
KW  - PBPK
KW  - monoklonale Antikörper
KW  - Modellierung
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:kobv:517-opus4-418861
ER  -