@phdthesis{Kamann2012,
  author    = {Kamann, Stefanie},
  title     = {Die Bedeutung von Entz{\"u}ndung und reaktiven Sauerstoffspezies in der Intimahyperplasie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-64683},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2012},
  abstract  = {Die Restenose stellt ein zentrales Problem der interventionellen Kardiologie dar und ist h{\"a}ufigste Komplikation nach perkutanen Angioplastieverfahren. Hauptursache dieser Wiederverengung des Gef{\"a}ßes ist die Bildung einer Neointima durch die Proliferation transdifferenzierter vaskul{\"a}rer glatter Muskelzellen und die Sekretion extrazellul{\"a}rer Matrix. Die Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und die Entz{\"u}ndungsreaktion nach der Gef{\"a}ßverletzung werden als fr{\"u}he, die Neointimabildung induzierende Prozesse diskutiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurden mehrere Projekte bearbeitet, die Aufschluss {\"u}ber die w{\"a}hrend der Neointimabildung statt findenden Prozesse geben sollen. Mit Hilfe eines Verletzungsmodells der murinen Femoralarterie wurde der Einfluss der Entz{\"u}ndung und der ROS-Bildung auf die Neointimabildung in der Maus untersucht. Die Behandlung mit dem mitochondrialen Superoxiddismutase-Mimetikum MitoTEMPO verminderte die Bildung der Neointima besser, als die Behandlung mit dem globalen ROS-F{\"a}nger N-Acetylcystein. Die st{\"a}rkste Hemmung der Neointimabildung wurde jedoch durch die Immunsuppression mit Rapamycin erreicht. Interferon-γ (INFγ) ist ein wichtiges Zytokin der Th1-Immunantwort, das in Folge der Gef{\"a}ßverletzung freigesetzt wird und die proinflammatorischen Chemokine CXCL9 (MIG, Monokine Induced by INF), CXCL10 (IP-10, INF inducible Protein of 10 kDa) und CXCL11 (I-TAC, Interferon inducible T cell-Chemoattractant) induziert. CXCL9, CXCL10 und CXCL11 sind Liganden des CXC-Chemokinrezeptors 3 (CXCR3) und locken chemotaktisch CXCR3 positive Entz{\"u}ndungszellen zum Ort der Gef{\"a}ßverletzung. Daher wurde die spezielle Bedeutung des Chemokins CXCL10 in der Restenose untersucht. Dazu wurden CXCL10-defiziente M{\"a}use dem Femoralisverletzungsmodell unterzogen und die Gef{\"a}ße nach 14 Tagen morphometrisch und immunhistologisch untersucht. CXCL10-Defizienz f{\"u}hrte in M{\"a}usen zu einer verminderten Neointimabildung, die mit einer verringerten Inflammation, Apoptose und Proliferation im verletzten Gef{\"a}ß korrelierte. Neben der Inflammation beeinflusst aber auch die Reendothelialisierung der verletzten Gef{\"a}ßwand die Restenose. Interessanterweise war im Vergleich zu Wildtyp-M{\"a}usen in den CXCL10-Knockout-M{\"a}usen auch die Reendothelialisierung erheblich verbessert. Offensichtlich ist das CXCR3-Chemokinsystem also in v{\"o}llig unterschiedliche biologische Prozesse involviert und beeinflusst nicht nur die Bildung der Neoimtima durch die F{\"o}rderung der Entz{\"u}ndung, sondern auch die Unterdr{\"u}ckung der Reendothelialisierung der verletzten Gef{\"a}ßwand. Tats{\"a}chlich wird der CXCR3 nicht nur auf Entz{\"u}ndungszellen, sondern auch auf Endothelzellen exprimiert. Zur separaten Untersuchung der Rolle des CXCR3 in der Inflammation und der Reendothelialisierung wurde im Rahmen dieser Arbeit damit begonnen konditionelle CXCR3-Knockout-M{\"a}use zu generieren, in denen der CXCR3 entweder in Entz{\"u}ndungszellen oder in Endothelzellen ausgeschaltet ist. Zum besseren Verst{\"a}ndnis der molekularen Mechanismen, mit denen der CXCR3 seine Funktionen vermittelt, wurde zudem untersucht ob dieser mit anderen G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) interagiert. Die Analyse von Coimmunpr{\"a}zipitaten deutet auf eine Homodimerisierung der beiden CXCR3 Splicevarianten CXCR3A und CXCR3B, sowie auf die Heterodimerbildung von CXCR3A und CXCR3B mit sich, sowie jeweils mit CCR2, CCR3, CCR5 und den Opioidrezeptoren MOR und KOR hin. Die getestete Methode des Fluoreszenz-Resonanz-Energietransfers (FRET) erwies sich jedoch als ungeeignet zur Untersuchung von CXCR3, da dieser in HEK293T-Zellen nicht korrekt transient exprimiert wurde. Insgesamt deuten die Ergebnisse dieser Arbeit darauf hin, dass das CXCR3-Chemokinsystem eine zentrale Rolle in unterschiedlichen, die Neointimabildung beeinflussenden Prozessen spielt. Damit k{\"o}nnten der CXCR3 und insbesondere das Chemokin CXCL10 interessante Zielmolek{\"u}le in der Entwicklung neuer verbesserter Therapien zur Verhinderung der Restenose darstellen.},
  language  = {de}
}