@phdthesis{Andres2008,
  author    = {Andres, Janin},
  title     = {Untersuchungen {\"u}ber Regulationsmechanismen der 11beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Typ 1},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-33033},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2008},
  abstract  = {Die 11beta-HSD1 reguliert intrazellul{\"a}r die Cortisolkonzentration durch Regeneration von Cortison z.B. aus dem Blutkreislauf, zu Cortisol. Daher stellt diese ein wichtiges Element in der Glucocorticoid-vermittelten Genregulation dar. Die 11beta-HSD1 wird ubiquit{\"a}r exprimiert, auf hohem Niveau besonders in Leber, Fettgewebe und glatten Muskelzellen. Insbesondere die Bedeutung der 11beta-HSD1 in Leber und Fettgewebe konnte mehrfach nachgewiesen werden. In der Leber f{\"u}hrte eine erh{\"o}hte Aktivit{\"a}t aufgrund einer {\"U}berexpression in M{\"a}usen zu einer verst{\"a}rkten Gluconeogeneserate. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass eine erh{\"o}hte Expression und erh{\"o}hte Enzymaktivit{\"a}t der 11beta-HSD1 im subkutanen und viszeralen Fettgewebe assoziiert ist mit Fettleibigkeit, Insulinresistenz und Dyslipid{\"a}mie. {\"U}ber die Regulation ist jedoch noch wenig bekannt. Zur Untersuchung der Promotoraktivit{\"a}t wurde der Promotorbereich von -3034 bis +188, vor und nach dem Translations- und Transkriptionsstart, der 11beta-HSD1 kloniert. 8 Promotorfragmente wurden mittels Dual-Luciferase-Assay in humanen HepG2-Zellen sowie undifferenzierten und differenzierten murinen 3T3-L1-Zellen untersucht. Anschließend wurde mittels nicht-radioaktiven EMSA die Bindung des TATA-Binding Proteins (TBP) sowie von CCAAT/Enhancer-Binding-Proteinen (C/EBP) an ausgew{\"a}hlte Promotorregionen analysiert. Nach der Charakterisierung des Promotors wurden spezifische endogene und exogene Regulatoren untersucht. Fetts{\"a}uren modifizieren die Entstehung von Adipositas und Insulinresistenz. Ihre Wirkung wird u.a. PPARgamma-abh{\"a}ngig vermittelt und kann durch das Inkretin (Glucose-dependent insulinotropic Peptide) GIP modifiziert werden. So wurden die Effekte von unterschiedlichen Fetts{\"a}uren, vom PPARgamma Agonisten Rosiglitazon sowie dem Inkretin GIP auf die Expression und Enzymaktivit{\"a}t der 11beta-HSD1 untersucht. Dies wurde in-vitro-, tierexperimentell und in humanen in-vivo-Studien realisiert. Zuletzt wurden 2 Single Nucleotide Polymorphismen (SNP) im Promotorbereich der 11beta-HSD1 in der Zellkultur im Hinblick auf potentielle Funktionalit{\"a}t analysiert sowie die Assoziation mit Diabetes mellitus Typ 2 und K{\"o}rpergewicht in der MeSyBePo-Kohorte bei rund 1.800 Personen untersucht. Die Luciferase-Assays zeigten basal eine zell-spezifische Regulation der 11beta-HSD1, wobei in allen 3 untersuchten Zelltypen die Bindung eines Repressors nachgewiesen werden konnte. Zudem konnte eine m{\"o}gliche Bindung des TBPs sowie von C/EBP-Proteinen an verschiedene Positionen gezeigt werden. Die Transaktivierungsassays mit den C/EBP-Proteinen -alpha, -beta und -delta zeigten eben-falls eine zellspezifische Regulation des 11beta-HSD1-Promotors. Die Aktivit{\"a}t und Expression der 11beta-HSD1 wurde durch die hier untersuchten endogenen und exogenen Faktoren spezifisch modifiziert, was sowohl in-vitro als auch in-vivo in unterschiedlichen Modellsystemen dargestellt werden konnte. Die Charakterisierung der MeSyBePo-Kohorte ergab keine direkten Assoziationen zwischen Polymorphismus und klinischem Ph{\"a}notyp, jedoch Tendenzen f{\"u}r eine erh{\"o}htes K{\"o}rper-gewicht und Typ 2 Diabetes mellitus in Abh{\"a}ngigkeit des Genotyps. Der Promotor der 11beta-HSD1 konnte aufgrund der Daten aus den Luciferaseassays sowie den Daten aus den EMSA-Analysen n{\"a}her charakterisiert werden. Dieser zeigt eine variable und zell-spezifische Regulation. Ein wichtiger Regulator stellen insbesondere in den HepG2-Zellen die C/EBP-Proteine -alpha, -beta und -delta dar. Aus den in-vivo-Studien ergab sich eine Regulation der 11beta-HSD1 durch endogene, exogene und pharmakologische Substanzen, die durch die Zellkulturversuche best{\"a}tigt und n{\"a}her charakterisiert werden konnten.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Dreja2009,
  author    = {Dreja, Tanja S.},
  title     = {Microarray-basierte Expressionsanalysen des weißen Fettgewebes der NZO-Maus sowie der Langerhansschen Inseln der NZL-Maus : zwei Modelle f{\"u}r das metabolische Syndrom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-32379},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2009},
  abstract  = {{\"U}bergewicht und Adipositas f{\"u}hren zu Insulinresistenz und erh{\"o}hen deutlich das Risiko f{\"u}r die Entwicklung von Typ-2-Diabetes und kardiovaskul{\"a}ren Erkrankungen. Sowohl Adipositas als auch die Suszeptibilit{\"a}t gegen{\"u}ber Diabetes sind zu einem erheblichen Teil genetisch determiniert. Die relevanten Risikogene, deren Interaktion mit der Umwelt, insbesondere mit Bestandteilen der Nahrung, und die Pathomechanismen, die zur Insulinresistenz und Diabetes f{\"u}hren, sind nicht vollst{\"a}ndig aufgekl{\"a}rt. In der vorliegenden Arbeit sollte durch Genexpressionsanalysen des weißen Fettgewebes (WAT) und der Langerhansschen Inseln die Entstehung und Progression von Adipositas und Typ-2-Diabetes untersucht werden, um relevante Pathomechanismen und neue Kandidatengene zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurden Di{\"a}t-Interventionsstudien mit NZO- und verwandten NZL-M{\"a}usen, zwei polygenen Mausmodellen f{\"u}r das humane metabolische Syndrom, durchgef{\"u}hrt. Eine kohlenhydrathaltige Hochfett-Di{\"a}t (HF: 14,6 \% Fettanteil) f{\"u}hrte in beiden Mausmodellen zu fr{\"u}her Adipositas, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes. Eine fettreduzierte Standarddi{\"a}t (SD: 3,3 \% Fettanteil), welche die Entstehung von Adipositas und Diabetes stark verz{\"o}gert, sowie eine diabetesprotektive kohlenhydratfreie Hochfett-Di{\"a}t (CHF: 30,2 \% Fettanteil) dienten als Kontrolldi{\"a}ten. Mit Hilfe der Microarray-Technologie wurden genomweite Expressionsprofile des WAT erstellt. Pankreatische Inseln wurden durch laserbasierte Mikropr{\"a}paration (Laser Capture Microdissection; LCM) isoliert und ebenfalls hinsichtlich ihres Expressionsprofils analysiert. Differenziell exprimierte Gene wurden durch Real-Time-PCR validiert. Im WAT der NZO-Maus bewirkte die HF-Di{\"a}t eine reduzierte Expression nukle{\"a}rer Gene der oxidativen Phosphorylierung und von lipogenen Enzymen. Dies deutet auf eine inad{\"a}quate Fettspeicherung und -verwertung in diesen Tieren hin. Die Reduktion in der Fettspeicherung und -oxidation ist spezifisch f{\"u}r das adip{\"o}se NZO-Modell und konnte bei der schlanken SJL Maus nicht beobachtet werden, was auf eine m{\"o}gliche Beteiligung an der Entstehung der Insulinresistenz hinweist. Zus{\"a}tzlich wurde best{\"a}tigt, dass die Expansion des Fettgewebes bei der adip{\"o}sen NZO-Maus eine zeitlich verz{\"o}gerte Infiltration von Makrophagen in das WAT und dort eine lokale Immunantwort ausl{\"o}st. Dar{\"u}ber hinaus wurde die Methode der LCM etabliert und zur Gewinnung hochangereicherter RNA aus den Langerhansschen Inseln eingesetzt. In erstmalig durchgef{\"u}hrten genomweiten Expressionsanalysen wurde zu einem fr{\"u}hen Zeitpunkt in der Diabetesentwicklung der Einfluss einer diabetogenen HF-Di{\"a}t und einer diabetesprotektiven CHF-Di{\"a}t auf das Expressionsprofil von pankreatischen Inselzellen verglichen. Im Gegensatz zum WAT bewirkt die diabetogene HF-Di{\"a}t in Inselzellen einerseits, eine erh{\"o}hte Expression von nukle{\"a}ren Genen f{\"u}r die oxidative Phosphorylierung und andererseits von Genen, die mit Zellproliferation assoziiert sind. Zudem wurden 37 bereits annotierte Gene identifiziert, deren differenzielle Expression mit der Diabetesentwicklung korreliert. Das Peptidhormon Cholecystokinin (Cck, 11,8-fach erh{\"o}ht durch die HF) stellt eines der am st{\"a}rksten herauf regulierten Gene dar. Die hohe Anreicherung der Cck-mRNA in Inselzellen deutet auf eine bisher unbekannte Funktion des Hormons in der Regulation der Inselzellproliferation hin. Der Transkriptionsfaktor Mlxipl (ChREBP; 3,8-fach erniedrigt durch die HF) stellt in Langerhansschen Inseln eines der am st{\"a}rksten herunter regulierten Gene dar. Ferner wurde ChREBP, dessen Funktion als glucoseregulierter Transkriptionsfaktor f{\"u}r lipogene Enzyme bislang in der Leber, aber nicht in Inselzellen nachgewiesen werden konnte, erstmals immunhistochemisch in Inselzellen detektiert. Dies deutet auf eine neue, bisher unbekannte regulatorische Funktion von ChREBP im Glucosesensor-Mechanismus der Inselzellen hin. Eine durchgef{\"u}hrte Korrelation der mit der Diabetesentwicklung assoziierten, differenziell exprimierten Inselzellgene mit Genvarianten aus humanen genomweiten Assoziationsstudien f{\"u}r Typ-2-Diabetes (WTCCC, Broad-DGI-T2D-Studie) erm{\"o}glichte die Identifizierung von 24 neuartigen Diabetes-Kandidatengenen. Die Ergebnisse der erstmals am polygenen NZO-Mausmodell durchgef{\"u}hrten genomweiten Expressionsuntersuchungen best{\"a}tigen bisherige Befunde aus Mausmodellen f{\"u}r Adipositas und Diabetes (z.B. ob/ob- und db/db-M{\"a}use), zeigen in einigen F{\"a}llen aber auch Unterschiede auf. Insbesondere in der oxidativen Phosphorylierung k{\"o}nnten die Ergebnisse relevant sein f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der Pathogenese des polygen-bedingten humanen metabolischen Syndroms.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Kluth2012,
  author    = {Kluth, Oliver},
  title     = {Einfluss von Glucolipotoxizit{\"a}t auf die Funktion der β-Zellen diabetessuszeptibler und -resistenter Mausst{\"a}mme},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-61961},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2012},
  abstract  = {Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Auswirkungen von Glucose- und Lipidtoxizit{\"a}t auf die Funktion der β-Zellen von Langerhans-Inseln in einem diabetesresistenten (B6.V-Lepob/ob, ob/ob) sowie diabetessuszeptiblen (New Zealand Obese, NZO) Mausmodell zu untersuchen. Es sollten molekulare Mechanismen identifiziert werden, die zum Untergang der β-Zellen in der NZO-Maus f{\"u}hren bzw. zum Schutz der β-Zellen der ob/ob-Maus beitragen. Zun{\"a}chst wurde durch ein geeignetes di{\"a}tetisches Regime in beiden Modellen durch kohlenhydratrestriktive Ern{\"a}hrung eine Adipositas(Lipidtoxizit{\"a}t) induziert und anschließend durch F{\"u}tterung einer kohlenhydrathaltigen Di{\"a}t ein Zustand von Glucolipotoxizit{\"a}t erzeugt. Dieses Vorgehen erlaubte es, in der NZO-Maus in einem kurzen Zeitfenster eine Hyperglyk{\"a}mie sowie einen β-Zelluntergang durch Apoptose auszul{\"o}sen. Im Vergleich dazu blieben ob/ob-M{\"a}use l{\"a}ngerfristig normoglyk{\"a}misch und wiesen keinen β-Zelluntergang auf. Die Ursache f{\"u}r den β-Zellverlust war die Inaktivierung des Insulin/IGF-1-Rezeptor-Signalwegs, wie durch Abnahme von phospho-AKT, phospho-FoxO1 sowie des β-zellspezifischen Transkriptionsfaktors PDX1 gezeigt wurde. Mit Ausnahme des Effekts einer Dephosphorylierung von FoxO1, konnten ob/ob-M{\"a}use diesen Signalweg aufrechterhalten und dadurch einen Verlust von β-Zellen abwenden. Die glucolipotoxischen Effekte wurden in vitro an isolierten Inseln beider St{\"a}mme und der β-Zelllinie MIN6 best{\"a}tigt und zeigten, dass ausschließlich die Kombination hoher Glucose und Palmitatkonzentrationen (Glucolipotoxizit{\"a}t) negative Auswirkungen auf die NZO-Inseln und MIN6-Zellen hatte, w{\"a}hrend ob/ob-Inseln davor gesch{\"u}tzt blieben. Die Untersuchung isolierter Inseln ergab, dass beide St{\"a}mme unter glucolipotoxischen Bedingungen keine Steigerung der Insulinexpression aufweisen und sich bez{\"u}glich ihrer Glucose-stimulierten Insulinsekretion nicht unterscheiden. Mit Hilfe von Microarray- sowie immunhistologischen Untersuchungen wurde gezeigt, dass ausschließlich ob/ob-M{\"a}use nach Kohlenhydratf{\"u}tterung eine kompensatorische transiente Induktion der β-Zellproliferation aufwiesen, die in einer nahezu Verdreifachung der Inselmasse nach 32 Tagen m{\"u}ndete. Die hier erzielten Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass der β-Zelluntergang der NZO-Maus auf eine Beeintr{\"a}chtigung des Insulin/IGF-1-Rezeptor-Signalwegs sowie auf die Unf{\"a}higkeit zur β- Zellproliferation zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden kann. Umgekehrt erm{\"o}glichen der Erhalt des Insulin/IGF-1-Rezeptor-Signalwegs und die Induktion der β-Zellproliferation in der ob/ob-Maus den Schutz vor einer Hyperglyk{\"a}mie und einem Diabetes.},
  language  = {de}
}
@article{HansenKraenkelKempsetal.2019,
  author    = {Hansen, Dominique and Kraenkel, Nicolle and Kemps, Hareld and Wilhelm, Matthias and Abreu, Ana and Pfeiffer, Andreas F. H. and Jordao, Alda and Cornelissen, Veronique and V{\"o}ller, Heinz},
  title     = {Management of patients with type 2 diabetes in cardiovascular rehabilitation},
  series = {European journal of preventive cardiology : the official ESC journal for primary \& secondary cardiovascular prevention, rehabilitation and sports cardiology},
  volume    = {26},
  journal   = {European journal of preventive cardiology : the official ESC journal for primary \& secondary cardiovascular prevention, rehabilitation and sports cardiology},
  number    = {2_SUPPL},
  publisher = {Sage Publ.},
  address   = {London},
  issn      = {2047-4873},
  doi       = {10.1177/2047487319882820},
  pages     = {133 -- 144},
  year      = {2019},
  abstract  = {The clinical benefits of rehabilitation in cardiovascular disease are well established. Among cardiovascular disease patients, however, patients with type 2 diabetes mellitus require a distinct approach. Specific challenges to clinicians and healthcare professionals in patients with type 2 diabetes include the prevalence of peripheral and autonomic neuropathy, retinopathy, nephropathy, but also the intake of glucose-lowering medication. In addition, the psychosocial wellbeing, driving ability and/or occupational status can be affected by type 2 diabetes. As a result, the target parameters of cardiovascular rehabilitation and the characteristics of the cardiovascular rehabilitation programme in patients with type 2 diabetes often require significant reconsideration and a multidisciplinary approach. This review explains how to deal with diabetes-associated comorbidities in the intake screening of patients with type 2 diabetes entering a cardiovascular rehabilitation programme. Furthermore, we discuss diabetes-specific target parameters and characteristics of cardiovascular rehabilitation programmes for patients with type 2 diabetes in a multidisciplinary context, including the implementation of guideline-directed medical therapy.},
  language  = {en}
}