@phdthesis{Fuchs2006,
  author    = {Fuchs, Iris Judith},
  title     = {Untersuchungen zur chemischen Transformation von intestinalen Epithelzellen der Ratte und des Menschen durch 2-Hydroxyamino-1-methyl-6-phenylimidazo(4,5-b)pyridin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-11807},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Zahl der Kolonkarzinome in den westlichen Industriel{\"a}ndern steigt in den letzten Jahren stetig an. Zu den Verbindungen, die mit der Zubereitung der Nahrung entstehen, mit ihr aufgenommen werden und die Kolonkanzerogenese m{\"o}glicherweise beg{\"u}nstigen, geh{\"o}rt das heterozyklische aromatische PhIP, das bei der Erhitzung proteinreicher Nahrungsmittel entsteht. Neben zahlreichen F{\"u}tterungsversuchen an Nagern existieren auch Zellkulturmodelle zur Untersuchung der molekularen Mechanismen der PhIP-induzierten Kolonkanzerogenese. Die chemische Transformation von Zellen sollte durch wiederholte Exposition gegen{\"u}ber dem hydroxylierten Metaboliten des Kanzerogens (N2-OH-PhIP) erzielt werden. Es wurden IEC-18-Zellen der Ratte und HCEC-Zellen des Menschen zur Untersuchung verwendet. Die Behandlung der IEC-18-Zellen f{\"u}hrt nach 25 Behandlungszyklen mit Konzentrationen von 5 bis 20 µM nicht zur Transformation der Zellen. Die Anwesenheit von N2-OH-PhIP f{\"u}hrt zu einer zehnfach erh{\"o}hten Induktion der GST-Aktivit{\"a}t, insbesondere der Untereinheiten GST-A1, -A3, -Pi und -T2, die f{\"u}r die effiziente Detoxifizierung des N-Acetoxy-Metaboliten vom N2-OH-PhIP verantwortlich sind. Bereits nach drei Behandlungen mit 1,5 µM N2-OH-PhIP konnte eine maligne Transformation der HCEC-Zellen erzielt werden. Die Zellen zeigten die charakteristischen Zeichen der Transformation: ver{\"a}nderte Wachstumseigenschaften wie klonales dreidimensionales Zellwachstum („pilling up"), Hemmung der Zell-Zell-Kontaktinhibierung, verk{\"u}rzte Populationsverdopplungszeiten und tumorigene und metastasierende Eigenschaften. Außerdem exprimierten die N2-OH-PhIP-exponierten humanen Kolonzellen mit steigender Anzahl der Behandlungen gr{\"o}ßere Mengen des trunkierten APC-Proteins. Die bekannten PhIP-spezifischen Mutationen im APC-Gen resultieren in der Expression eines trunkierten Proteinproduktes und werden als fr{\"u}he Ereignisse in der Kolonkanzerogenese betrachtet. Die zusammenfassende Betrachtung aller Ergebnisse zeigt, dass die IEC-18-Zelllinie zur chemischen Transformation durch N2-OH-PhIP ungeeignet ist. Dagegen wurde erstmalig eine vollst{\"a}ndige chemische Transformation von Humandickdarmepithelzellen in vitro durch Exposition der humanen Kolonepithelzelllinie HCEC gegen{\"u}ber dem Kolonkarzinogen N2-OH-PhIP erzielt.},
  subject      = {maligne Transformation},
  language  = {de}
}