@phdthesis{Wend2009,
  author    = {Wend, Korinna},
  title     = {Konstruktion und toxikologische Nutzung von transgenen M{\"a}usen mit den allelischen Varianten von humanen SULT1A-Genen},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-42052},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2009},
  abstract  = {Eine besondere Rolle im Fremdstoffmetabolismus hat die SULT1A1 beim Menschen aufgrund der hohen Expression und breiten Gewebeverteilung. W{\"a}hrend die humane SULT1A1 in sehr vielen Geweben exprimiert wird, wurde die murine SULT1A1 vor allem in der Leber, Lunge und Colon gefunden. Neben der Gewebeverteilung spielt auch der Polymorphismus im humanen SULT1A1-Gen eine bedeutende Rolle. Der h{\"a}ufigste Polymorphismus in diesem Gen f{\"u}hrt zu einer Aminos{\"a}uresubstitution von Arginin zu Histidin an Position 213. Die Genvariante mit Histidin (auch als SULT1A1*2 bezeichnet) codiert f{\"u}r ein Protein mit einer geringen Enzymaktivit{\"a}t und einer reduzierten Enzymmenge in Thrombocyten. {\"U}ber den Einfluss dieser allelischen Varianten in anderen Geweben ist bislang wenig bekannt. In vorausgegangenen epidemiologischen Studien wurden m{\"o}gliche Korrelationen zwischen den Genvarianten und der Krebsentstehung in verschiedenen Geweben untersucht. Diese Daten liefern jedoch widerspr{\"u}chliche Ergebnisse zum Krebsrisiko. Aufgrund der strittigen epidemiologischen Daten sollten Tiermodelle generiert werden, um die h{\"a}ufigsten SULT1A1-Allele hinsichtlich der Empfindlichkeit gegen{\"u}ber Nahrungs- und Umweltkanzerogenen zu untersuchen. Zur Erzeugung transgener (tg) Mauslinien wurde mittels Mikroinjektion der codierenden Genbereich und große flankierende Humansequenzen stromaufw{\"a}rts und stromabw{\"a}rts in das Mausgenom integriert. Es wurden mehrere Mauslinien hergestellt. Zwei davon, die Mauslinie 31 mit dem SULT1A1*1-Allel und die Mauslinie 28 mit dem SULT1A1*2-Allel, wurden eingehend analysiert. In beiden Linien wurde eine identische Kopienzahl des Transgens ermittelt. Proteinbiochemische Charakterisierungen zeigten eine weitgehend dem Menschen entsprechende Gewebeverteilung und zellul{\"a}re und subzellul{\"a}re Lokalisation der humanen SULT1A1 in der Linie (Li) 28. In Li 31 wurden Unterschiede zu Li 28 sowohl in der Gewebeverteilung als auch in der zellul{\"a}ren Lokalisation des exprimierten humanen Proteins ermittelt. Dabei war die Expression auf Proteinebene in der SULT1A1*2-tg Linie generell st{\"a}rker als in der SULT1A1*1-Linie. Dieses Ergebnis war {\"u}berraschend, denn in humanen Thrombocyten f{\"u}hrt das SULT1A1*1-Allel zu einem h{\"o}heren Gehalt an SULT1A1-Protein als das SULT1A1*2-Allel. Zur Analyse der unterschiedlichen Proteinexpressionen in den tg Mauslinien wurde die cDNA und der 5´-flankierende Bereich des SULT1A1-Gens sequenziert. In beiden tg Linien entsprach die Sequenz der cDNA der Referenzsequenz aus der Gendatenbank (Pubmed). In der 5´-flankierenden Region wurden bekannte Polymorphismen analysiert und unterschiedliche Haplotypen in den tg Linien an den Positionen -624 und -396 ermittelt. Dabei wurde in der Li 31 der Haplotyp detektiert, der in der Literatur mit einer h{\"o}heren SULT1A1-Enzymaktivit{\"a}t beschrieben wird. Der m{\"o}gliche Zusammenhang zwischen Transkriptionsrate und Proteinexpression wurde in RNA-Expressionsanalysen im codierenden und 5´-nicht codierenden Bereich (mit den alternativen Exons 1B und 1A) untersucht. Im codierenden Bereich und im Exon 1B konnte in den untersuchten Organen eine h{\"o}here RNA-Expression in der Li 28 im Vergleich zur Li 31 ermittelt werden. Außer in der Lunge wurde f{\"u}r Exon 1B eine identische RNA-Expression detektiert. RNA, die Exon 1A enthielt, wurde in allen untersuchten Organen der Li 28, aber nur in der Lunge bei der Li 31 gefunden. In beiden tg Linien konnten mit den Exon 1A-Primern jedoch auch gr{\"o}ßere PCR-Produkte ermittelt werden. Dieser Unterschied im Exon 1A und m{\"o}gliche Spleißvarianten k{\"o}nnten damit f{\"u}r die unterschiedliche Proteinexpression des humanen SULT1A1-Proteins in den beiden tg Mauslinien sein. Die in dieser Arbeit generierten und charakterisierten tg Mausmodelle wurden in einer toxikologischen Studie eingesetzt. Es wurde das heterozyklische aromatische Amin 2-Amino-1-methyl-6-phenylimidazo-[4,5-b]pyridin (PhIP) verwendet. PhIP wird beim Erhitzen und Braten von Fleisch und Fisch gebildet und k{\"o}nnte mit der erh{\"o}hten Krebsentstehung im Colon in der westlichen Welt im Zusammenhang stehen. Mittels 32P-Postlabelling sollte der Einfluss der zus{\"a}tzlichen Expression der humanen SULT-Proteine auf die PhIP-DNA-Adduktbildung analysiert werden. Dabei wurden mehr DNA-Addukte in den tg Tieren als in den Wildtyp-M{\"a}usen ermittelt. Die Konzentration der gebildeten DNA-Addukte korrelierte mit der Expressionsst{\"a}rke des humanen SULT1A1-Proteins in den tg M{\"a}usen. An den in dieser Arbeit generierten tg Mauslinien mit den h{\"a}ufigsten allelischen Varianten des SULT1A1-Gens konnten Unterschiede auf RNA- und Protein-Ebene ermittelt werden. Zudem konnte gezeigt werden, dass die Expression der humanen SULT1A1 eine Auswirkung sowohl auf die St{\"a}rke als auch das Zielgewebe der DNA-Adduktbildung in vivo hat.},
  language  = {de}
}
@article{SchertlO'Brien2013,
  author    = {Schertl, Hans-Peter and O'Brien, Patrick},
  title     = {Continental crust at mantle depths - key minerals and microstructures},
  series = {Elements : an international magazine of mineralogy, geochemistry, and petrology},
  volume    = {9},
  journal   = {Elements : an international magazine of mineralogy, geochemistry, and petrology},
  number    = {4},
  publisher = {Mineralogical Society of America},
  address   = {Chantilly},
  issn      = {1811-5209},
  doi       = {10.2113/gselements.9.4.261},
  pages     = {261 -- 266},
  year      = {2013},
  abstract  = {Finding evidence for ultrahigh-pressure (UHP) metamorphism in crustal rocks is far from straightforward. The index minerals coesite and diamond are incredibly inconspicuous and are therefore difficult to use as UHP prospecting tools. Consequently, petrographers rely on recognizing subtle breakdown microstructures that result from pressure release during the return to the surface of the once deeply buried rock. Similarly, many other UHP minerals are first suspected on the basis of typical reaction or exsolution microstructures. Thus, the painstaking use of microscopic techniques has been fundamental to the tremendous advances in characterizing, quantifying, and understanding macroscopic-scale, deep continental subduction, rapid exhumation, and mountain-building processes.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Partosch2015,
  author    = {Partosch, Falko},
  title     = {Computergest{\"u}tzte Analysen in der Toxikologie},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-82334},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  pages     = {XVII, 131, ix},
  year      = {2015},
  abstract  = {Im Rahmen der EU-weiten REACH-Verordnung haben Alternativmethoden zum Tierversuch in der Toxikologie an Bedeutung gewonnen. Die Alternativmethoden gliedern sich auf in In-vitro- und In-silico-Methoden. In dieser Dissertation wurden verschiedene Konzepte der In-silico-Toxikologie behandelt. Die bearbeiteten Themen reichen von quantitativen Strukturaktivit{\"a}tsbeziehungen (QSAR) {\"u}ber eine neue Herangehensweise an das g{\"a}ngige Konzept zur Festlegung von Grenzwerten bis hin zu computerbasierten Modellierungen zum Alkohol- und Bisphenol-A-Stoffwechsel. Das Kapitel {\"u}ber QSAR befasst sich im Wesentlichen mit der Erstellung und Analyse einer Datenbank mit 878 Substanzen, die sich aus Tierversuchsstudien aus dem Archiv des Bundesinstituts f{\"u}r Risikobewertung zusammensetzt. Das Design wurde dabei an eine bereits bestehende Datenbank angepasst, um so einen m{\"o}glichst großen Datenpool zu generieren. In der Analyse konnte u.a. gezeigt werden, dass Stoffe mit niedrigerem Molekulargewicht ein erh{\"o}htes Potential f{\"u}r toxikologische Sch{\"a}den aufwiesen als gr{\"o}ßere Molek{\"u}le. Mit Hilfe des sogenannten TTC-Konzepts k{\"o}nnen Grenzwerte f{\"u}r Stoffe geringer Exposition festgelegt werden, zu denen keine toxikologischen Daten zur Verf{\"u}gung stehen. In dieser Arbeit wurden f{\"u}r die Stoffe dreier Datenbanken entsprechende Grenzwerte festgelegt. Es erfolgte zun{\"a}chst eine g{\"a}ngige strukturbasierte Aufteilung der Substanzen in die Kategorien "nicht toxisch", "m{\"o}glicherweise toxisch" und "eindeutig toxisch". Substanzen, die aufgrund ihrer Struktur in eine der drei Klassen eingeordnet werden, erhalten den entsprechenden Grenzwert. Da in die dritte Klasse auch Stoffe eingeordnet werden, deren Toxizit{\"a}t nicht bestimmbar ist, ist sie sehr groß. Daher wurden in dieser Arbeit die ersten beiden Klassen zusammengelgt, um einen gr{\"o}ßeren Datenpool zu erm{\"o}glichen. Eine weitere Neuerung umfasst die Erstellung eines internen Grenzwerts. Diese Vorgehensweise hat den Vorteil, dass der Expositionsweg herausgerechnet wird und somit beispielsweise Studien mit oraler Verabreichung mit Studien dermaler Verabreichung verglichen werden k{\"o}nnen. Mittels physiologisch basiertem kinetischem Modelling ist es m{\"o}glich, Vorg{\"a}nge im menschlichen K{\"o}rper mit Hilfe spezieller Software nachzuvollziehen. Durch diese Vorgehensweise k{\"o}nnen Expositionen von Chemikalien simuliert werden. In einem Teil der Arbeit wurden Alkoholexpositionen von gestillten Neugeborenen simuliert, deren M{\"u}tter unmittelbar zuvor alkoholische Getr{\"a}nke konsumiert hatten. Mit dem Modell konnte gezeigt werden, dass die Expositionen des Kindes durchweg gering waren. Nach einem Glas Wein wurden Spitzenkonzentrationen im Blut von Neugeborenen von 0,0034 Promille ermittelt. Zum Vergleich wurde die Exposition durch ein f{\"u}r S{\"a}uglinge zugelassenes alkoholhaltiges pflanzliches Arzneimittel simuliert. Hier wurden Spitzenkonzentrationen von 0,0141 Promille erreicht. Daher scheinen Empfehlungen wie gelegentlicher Konsum ohne sch{\"a}digende Wirkung auf das Kind wissenschaftlich fundiert zu sein. Ein weiteres Kinetik-Modell befasste sich mit dem Stoffwechsel von Bisphenol A. Teils widerspr{\"u}chliche Daten zur Belastung mit BPA in der wissenschaftlichen Literatur f{\"u}hren wiederholt zu Anregungen, den Grenzwert der Chemikalie anzupassen. Die Funktionalit{\"a}t der am Metabolismus beteiligten Enzyme kann je nach Individuum unterschiedlich ausgepr{\"a}gt sein. Mittels Modellings konnte hier gezeigt werden, dass dies maßgeblich dazu f{\"u}hrt, dass sich berechnete Plasmaspiegel von Individuen bis zu 4,7-fach unterscheiden. Die Arbeit konnte somit einen Beitrag zur Nutzung und Weiterentwicklung von In-silico-Modellen f{\"u}r diverse toxikologische Fragestellungen leisten.},
  language  = {de}
}
@article{PalmaVeraReyerLanghammeretal.2022,
  author    = {Palma-Vera, Sergio E. and Reyer, Henry and Langhammer, Martina and Reinsch, Norbert and Derezanin, Lorena and Fickel, J{\"o}rns and Qanbari, Saber and Weitzel, Joachim M. and Franzenburg, Soeren and Hemmrich-Stanisak, Georg and Sch{\"o}n, Jennifer},
  title     = {Genomic characterization of the world's longest selection experiment in mouse reveals the complexity of polygenic traits},
  series = {BMC Biology},
  volume    = {20},
  journal   = {BMC Biology},
  number    = {1},
  publisher = {BMC},
  address   = {London},
  issn      = {1741-7007},
  doi       = {10.1186/s12915-022-01248-9},
  pages     = {20},
  year      = {2022},
  abstract  = {Background Long-term selection experiments are a powerful tool to understand the genetic background of complex traits. The longest of such experiments has been conducted in the Research Institute for Farm Animal Biology (FBN), generating extreme mouse lines with increased fertility, body mass, protein mass and endurance. For >140 generations, these lines have been maintained alongside an unselected control line, representing a valuable resource for understanding the genetic basis of polygenic traits. However, their history and genomes have not been reported in a comprehensive manner yet. Therefore, the aim of this study is to provide a summary of the breeding history and phenotypic traits of these lines along with their genomic characteristics. We further attempt to decipher the effects of the observed line-specific patterns of genetic variation on each of the selected traits. Results Over the course of >140 generations, selection on the control line has given rise to two extremely fertile lines (>20 pups per litter each), two giant growth lines (one lean, one obese) and one long-distance running line. Whole genome sequencing analysis on 25 animals per line revealed line-specific patterns of genetic variation among lines, as well as high levels of homozygosity within lines. This high degree of distinctiveness results from the combined effects of long-term continuous selection, genetic drift, population bottleneck and isolation. Detection of line-specific patterns of genetic differentiation and structural variation revealed multiple candidate genes behind the improvement of the selected traits. Conclusions The genomes of the Dummerstorf trait-selected mouse lines display distinct patterns of genomic variation harbouring multiple trait-relevant genes. Low levels of within-line genetic diversity indicate that many of the beneficial alleles have arrived to fixation alongside with neutral alleles. This study represents the first step in deciphering the influence of selection and neutral evolutionary forces on the genomes of these extreme mouse lines and depicts the genetic complexity underlying polygenic traits.},
  language  = {en}
}
@article{KaruwanarintPhonratTungtrongchitretal.2018,
  author    = {Karuwanarint, Piyaporn and Phonrat, Benjaluck and Tungtrongchitr, Anchalee and Suriyaprom, Kanjana and Chuengsamarn, Somlak and Schweigert, Florian J. and Tungtrongchitr, Rungsunn},
  title     = {Vitamin D-binding protein and its polymorphisms as a predictor for metabolic syndrome},
  series = {Biomarkers in medicine},
  volume    = {12},
  journal   = {Biomarkers in medicine},
  number    = {5},
  publisher = {Future Medicine},
  address   = {London},
  issn      = {1752-0363},
  doi       = {10.2217/bmm-2018-0029},
  pages     = {465 -- 473},
  year      = {2018},
  abstract  = {Aim: To investigate the relationship of vitamin D-binding protein (GC) and genetic variation of GC (rs4588, rs7041 and rs2282679) with metabolic syndrome (MetS) in the Thai population. Materials \& methods: GCglobulin concentrations were measured by quantitative western blot analysis in 401 adults. All participants were genotyped using TaqMan allelic discrimination assays. Results: GC-globulin levels were significatly lower in MetS subjects than in control subjects, in which significant negative correlations of GC-globulin levels with systolic blood pressure, glucose and age were found. Male participants who carried the GT genotype for rs4588 showed an increased risk of MetS compared with the GG wild-type (odds ratio: 3.25; p = 0.004). Conclusion: GC-globulin concentrations and variation in GC rs4588 were supported as a risk factor for MetS in Thais.},
  language  = {en}
}