@phdthesis{Loewinger2010,
  author    = {L{\"o}winger, Maria},
  title     = {Sulforaphan und Selen : Einfluss auf Phase II Enzyme und Selenoproteine sowie deren Effekt auf die entz{\"u}ndungsvermittelte Dickdarmkanzerogenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-51862},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2010},
  abstract  = {Das ITC SFN und der Mikron{\"a}hrstoff Se sind bekannt als chemopr{\"a}ventive Inhaltsstoffe von Gem{\"u}se der Brassica-Familie, welcher auch Brokkoli angeh{\"o}rt. Die Wirkungen von sowohl SFN als auch Se beruhen auf zahlreichen verschiedenen Mechanismen. Es existieren jedoch Schnittstellen, an welchen Interaktionen beider Substanzen m{\"o}glich sind. Basierend auf diesem Wissen wurden in dieser Arbeit Wechselwirkungen zwischen SFN und Se auf die Aktivit{\"a}t sowie Expression von Phase II Enzymen und Selenoproteinen untersucht. Der Einfluss der Kombination von SFN und Se auf die unter physiologischen Bedingungen stattfindende Proliferation und Apoptose war ebenso Gegenstand der Arbeit wie die Modulation von Entz{\"u}ndungsprozessen sowie der Tumorentstehung w{\"a}hrend der entz{\"u}ndungsverst{\"a}rkten Colonkanzerogenese im Mausmodell. Das hinsichtlich seiner Wirksamkeit mit aus GRA hydrolysiertem SFN zun{\"a}chst als vergleichbar befundene synthetische SFN wurde f{\"u}r die Untersuchung im AOM/DSS-induzierten Colontumormodell gew{\"a}hlt und in Kombination mit 3 verschiedenen Selendi{\"a}ten verabreicht. Der Einfluss von SFN und Se auf Phase II Enzyme und Selenoproteine entlang des GIT war organabh{\"a}ngig und nach 4 Wochen geringer als nach 7 Tagen. Die schw{\"a}chere Induktion deutet auf eine Anpassung des Organismus hin. Ein SFN-vermittelter Effekt auf NQO1 war im Selenmangel am deutlichsten. Die Aktivit{\"a}t des Selenoproteins TrxR wurde hingegen erst bei ausreichender Selenversorgung durch SFN beeinflusst. Die als Nrf2-Zielgen bekannte und in der Hierarchie der Selenoproteine einen hohen Rang einnehmende GPx2 konnte in bestimmten Organen bereits unter selenarmen Bedingungen durch SFN induziert werden. Eine {\"U}berexpression des Enzyms war jedoch nicht m{\"o}glich. SFN steigerte, unabh{\"a}ngig vom Selenstatus, im oberen Abschnitt des GIT und im Colon die Aktivit{\"a}t der GST. Eine Induktion des eigenen Metabolismus w{\"a}re somit denkbar. Im Falle eines Mangels an GPx2 wurde GPx1 bei hinreichender Selenversorgung st{\"a}rker exprimiert, allerdings konnte sie die Funktion von GPx2 nicht v{\"o}llig erset-zen. Im Selenmangel kann die Aktivit{\"a}tssteigerung der TrxR im D{\"u}nndarm, dem Ab-schnitt der Selenabsorption, als ein Versuch der GPx2-Kompensation angesehen werden. SFN war nicht in der Lage, {\"u}ber eine Aktivierung des Nrf2/ARE-Signalweges kompensatorische Effekte zu induzieren. Apoptotische Prozesse wurden unter physiologischen Bedingungen nur marginal durch SFN und Se moduliert. Das elektrophile ITC konnte lediglich im Selenmangel Apoptose im luminalen Bereich der Colonkrypten induzieren. Die durch supranutritive Selenkonzentration induzierte Apoptose im Kryptengrund wurde nicht durch SFN beeinflusst. Einer bei Abwesenheit der GPx2 erh{\"o}hten Apoptoserate im Kryptengrund wirkte SFN bei ad{\"a}quater Selenversorgung entgegen, war indessen proapoptotisch unter selendefizienten Konditionen. Der Einfluss von SFN auf die Entz{\"u}ndung war deutlich abh{\"a}ngig vom Selenstatus. W{\"a}hrend SFN im Selenmangel anscheinend prooxidative Prozesse induzierte und die Entz{\"u}ndungssymptome verschlimmerte, wirkte es unter ad{\"a}quatem Selenstatus an-tiinflammatorisch. Den vergleichsweise milden Grad der Entz{\"u}ndung im selensupplementierten Status konnte SFN nicht zus{\"a}tzlich beeinflussen. SFN ver{\"a}nderte die Inzi-denz colorektaler Tumore nicht. Ein, die Tumorinitiation blockierender SFN-Effekt durch direkte Hemmung der metabolischen Aktivierung des Prokanzerogens im selenad{\"a}quaten Zustand scheint offensichtlich. Eine {\"U}berversorgung mit Se kann protektiv im Hinblick auf Entz{\"u}ndung oder Colonkanzerogenese sein, jedoch bewirkt SFN keinen zus{\"a}tzlichen Schutz. Kombinationseffekte von SFN und Se in Bezug auf Phase II Enzyme, Selenoproteine und Apoptose sowie die entz{\"u}ndungsverst{\"a}rkte Colonkanzerogenese sind nicht eindeutiger Natur und k{\"o}nnen, abh{\"a}ngig vom Endpunkt, synergistische oder antagonistische Z{\"u}ge aufweisen. Eine bei Selendefizienz deutlichere Wirkung von SFN kann mit Hilfe der gesteigerten Aktivierung von Nrf2 erkl{\"a}rt werden, dies muss jedoch nicht von Vorteil sein. Bei ad{\"a}quater Selenversorgung kann SFN kurzfristig antiinflammatorische und antikanzerogene Prozesse induzieren. Von einer l{\"a}ngerfristigen st{\"a}ndigen SFN-Aufnahme in Form von GRA-reichen Brassicacea ist jedoch abzuraten, da von einer Adaptation auszugehen ist. Die Wirkung von SFN innerhalb der komplexen Pflanzenmatrix bleibt Gegenstand zuk{\"u}nftiger Untersuchungen.},
  language  = {de}
}
@phdthesis{Mueller2013,
  author    = {M{\"u}ller, Mike-Freya},
  title     = {Die Glutathionperoxidase 2 : physiologische Funktion und Rolle in der Azoxymethan-induzierten Colonkanzerogenese},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-66955},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2013},
  abstract  = {Das Selenoprotein Glutathionperoxidase 2 (GPx2) ist ein epithelzellspezifisches, Hydroperoxide-reduzierendes Enzym, welches im Darmepithel, vor allem in den proliferierenden Zellen des Kryptengrundes, exprimiert wird. Die Aufrechterhaltung der GPx2-Expression im Kryptengrund auch bei subad{\"a}quatem Selenstatus k{\"o}nnte darauf hinweisen, dass sie hier besonders wichtige Funktionen wahrnimmt. Tats{\"a}chlich weisen GPx2 knockout (KO)-M{\"a}use eine erh{\"o}hte Apoptoserate im Kryptengrund auf. Ein Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die physiologische Funktion der GPx2 n{\"a}her zu untersuchen. In Kryptengrundepithelzellen aus dem Colon selenarmer GPx2 KO-M{\"a}use wurde eine erh{\"o}hte Caspase 3/7-Aktivit{\"a}t im Vergleich zum Wildtyp (WT) festgestellt. Zudem wiesen diese Zellen eine erh{\"o}hte Suszeptibilit{\"a}t f{\"u}r oxidativen Stress auf. Die GPx2 gew{\"a}hrleistet also den Schutz der proliferierenden Zellen des Kryptengrundes auch bei subad{\"a}quater Selenversorgung. Des Weiteren wurde im Colon selenarmer (-Se) und -ad{\"a}quater (+Se) GPx2 KO-M{\"a}use im Vergleich zum WT eine erh{\"o}hte Tumornekrosefaktor α-Expression und eine erh{\"o}hte Infiltration von Makrophagen festgestellt. Durch F{\"u}tterung einer selensupplementierten Di{\"a}t (++Se) konnte dies verhindert werden. In GPx2 KO-M{\"a}usen liegt demnach bereits basal eine niedriggradige Entz{\"u}ndung vor. Dies unterstreicht, dass GPx2 vor allem eine wichtige antiinflammatorische Funktion im Darmepithel besitzt. Dem Mikron{\"a}hrstoff Selen werden protektive Funktionen in der Colonkanzerogenese zugeschrieben. In einem Mausmodell der Colitis-assoziierten Colonkanzerogenese wirkte GPx2 antiinflammatorisch und hemmte so die Tumorentstehung. Auf der anderen Seite wurden jedoch auch prokanzerogene Eigenschaften der GPx2 aufgedeckt. Deshalb sollte in dieser Arbeit untersucht werden, welchen Effekt ein GPx2 knockout in einem Modell der sporadischen, durch Azoxymethan (AOM) induzierten, Colonkanzerogenese hat. Im WT kam es in pr{\"a}neoplastischen L{\"a}sionen h{\"a}ufig zu einer erh{\"o}hten GPx2-Expression im Vergleich zur normalen Darmmucosa. Eine derartige Steigerung der GPx2-Expression wurde auch in der humanen Colonkanzerogenese beschrieben. Das Fehlen der GPx2 resultierte in einer verminderten Entstehung von Tumoren (-Se und ++Se) und pr{\"a}neoplastischen L{\"a}sionen (-Se und +Se). Somit f{\"o}rderte GPx2 die Tumorentstehung im AOM-Modell. Acht Stunden nach AOM-Gabe war im GPx2 KO-Colon im Vergleich zum WT eine erh{\"o}hte Apoptoserate in der Kryptenmitte (-Se, +Se), nicht jedoch im Kryptengrund oder in der ++Se-Gruppe zu beobachten. M{\"o}glicherweise wirkte GPx2 prokanzerogen, indem sie die effiziente Elimination gesch{\"a}digter Zellen in der Tumorinitiationsphase verhinderte. Eine {\"a}hnliche Wirkung w{\"a}re auch durch die erh{\"o}hte GPx2-Expression in der Promotionsphase denkbar. So k{\"o}nnte GPx2 proliferierende pr{\"a}neoplastische Zellen vor oxidativem Stress, Apoptosen, oder auch der Antitumorimmunit{\"a}t sch{\"u}tzen. Dies k{\"o}nnte durch ein Zusammenwirken mit anderen Selenoproteinen wie GPx1 und Thioredoxinreduktasen, f{\"u}r die ebenfalls auch prokanzerogene Funktionen beschrieben wurden, verst{\"a}rkt werden. Eine wichtige Rolle k{\"o}nnte hier die Modulation des Redoxstatus in Tumorzellen spielen. Die Variation des Selengehalts der Di{\"a}t hatte im WT einen eher U-f{\"o}rmigen Effekt. So traten in der -Se und ++Se-Gruppe tendenziell mehr und gr{\"o}ßere Tumore auf, als in der +Se Gruppe. Zusammenfassend sch{\"u}tzt GPx2 also die proliferierenden Zellen des Kryptengrundes. Sie k{\"o}nnte jedoch auch proliferierende transformierte Zellen sch{\"u}tzen und so die sporadische, AOM-induzierte Colonkanzerogenese f{\"o}rdern. In einem Modell der Colitis-assoziierten Colonkanzerogenese hatte GPx2 auf Grund ihrer antiinflammatorischen Wirkung einen gegenteiligen Effekt und hemmte die Tumorentstehung. Die Rolle der GPx2 in der Colonkanzerogenese ist also abh{\"a}ngig vom zugrunde liegenden Mechanismus und wird maßgeblich von der Beteiligung einer Entz{\"u}ndung bestimmt.},
  language  = {de}
}