@phdthesis{Wittenbecher2017,
  author    = {Wittenbecher, Clemens},
  title     = {Linking whole-grain bread, coffee, and red meat to the risk of type 2 diabetes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-404592},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  pages     = {XII, 194, ii},
  year      = {2017},
  abstract  = {Background: Consumption of whole-grain, coffee, and red meat were consistently related to the risk of developing type 2 diabetes in prospective cohort studies, but potentially underlying biological mechanisms are not well understood. Metabolomics profiles were shown to be sensitive to these dietary exposures, and at the same time to be informative with respect to the risk of type 2 diabetes. Moreover, graphical network-models were demonstrated to reflect the biological processes underlying high-dimensional metabolomics profiles. Aim: The aim of this study was to infer hypotheses on the biological mechanisms that link consumption of whole-grain bread, coffee, and red meat, respectively, to the risk of developing type 2 diabetes. More specifically, it was aimed to consider network models of amino acid and lipid profiles as potential mediators of these risk-relations. Study population: Analyses were conducted in the prospective EPIC-Potsdam cohort (n = 27,548), applying a nested case-cohort design (n = 2731, including 692 incident diabetes cases). Habitual diet was assessed with validated semiquantitative food-frequency questionnaires. Concentrations of 126 metabolites (acylcarnitines, phosphatidylcholines, sphingomyelins, amino acids) were determined in baseline-serum samples. Incident type 2 diabetes cases were assed and validated in an active follow-up procedure. The median follow-up time was 6.6 years. Analytical design: The methodological approach was conceptually based on counterfactual causal inference theory. Observations on the network-encoded conditional independence structure restricted the space of possible causal explanations of observed metabolomics-data patterns. Given basic directionality assumptions (diet affects metabolism; metabolism affects future diabetes incidence), adjustment for a subset of direct neighbours was sufficient to consistently estimate network-independent direct effects. Further model-specification, however, was limited due to missing directionality information on the links between metabolites. Therefore, a multi-model approach was applied to infer the bounds of possible direct effects. All metabolite-exposure links and metabolite-outcome links, respectively, were classified into one of three categories: direct effect, ambiguous (some models indicated an effect others not), and no-effect. Cross-sectional and longitudinal relations were evaluated in multivariable-adjusted linear regression and Cox proportional hazard regression models, respectively. Models were comprehensively adjusted for age, sex, body mass index, prevalence of hypertension, dietary and lifestyle factors, and medication. Results: Consumption of whole-grain bread was related to lower levels of several lipid metabolites with saturated and monounsaturated fatty acids. Coffee was related to lower aromatic and branched-chain amino acids, and had potential effects on the fatty acid profile within lipid classes. Red meat was linked to lower glycine levels and was related to higher circulating concentrations of branched-chain amino acids. In addition, potential marked effects of red meat consumption on the fatty acid composition within the investigated lipid classes were identified. Moreover, potential beneficial and adverse direct effects of metabolites on type 2 diabetes risk were detected. Aromatic amino acids and lipid metabolites with even-chain saturated (C14-C18) and with specific polyunsaturated fatty acids had adverse effects on type 2 diabetes risk. Glycine, glutamine, and lipid metabolites with monounsaturated fatty acids and with other species of polyunsaturated fatty acids were classified as having direct beneficial effects on type 2 diabetes risk. Potential mediators of the diet-diabetes links were identified by graphically overlaying this information in network models. Mediation analyses revealed that effects on lipid metabolites could potentially explain about one fourth of the whole-grain bread effect on type 2 diabetes risk; and that effects of coffee and red meat consumption on amino acid and lipid profiles could potentially explain about two thirds of the altered type 2 diabetes risk linked to these dietary exposures. Conclusion: An algorithm was developed that is capable to integrate single external variables (continuous exposures, survival time) and high-dimensional metabolomics-data in a joint graphical model. Application to the EPIC-Potsdam cohort study revealed that the observed conditional independence patterns were consistent with the a priori mediation hypothesis: Early effects on lipid and amino acid metabolism had the potential to explain large parts of the link between three of the most widely discussed diabetes-related dietary exposures and the risk of developing type 2 diabetes.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Markova2016,
  author    = {Markova, Mariya},
  title     = {Metabolic and molecular effects of two different isocaloric high protein diets in subjects with type 2 diabetes},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-394310},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  pages     = {x, 127},
  year      = {2016},
  abstract  = {Ern{\"a}hrung stellt ein wichtiger Faktor in der Pr{\"a}vention und Therapie von Typ-2-Diabetes dar. Fr{\"u}here Studien haben gezeigt, dass Hochproteindi{\"a}ten sowohl positive als auch negative Effekte auf den Metabolismus hervorrufen. Jedoch ist unklar, ob die Herkunft des Proteins dabei eine Rolle spielt. In der LeguAN-Studie wurden die Effekte von zwei unterschiedlichen Hochproteindi{\"a}ten, entweder tierischer oder pflanzlicher Herkunft, bei Typ-2-Diabetes Patienten untersucht. Beide Di{\"a}ten enthielten 30 EN\% Proteine, 40 EN\% Kohlenhydrate und 30 EN\% Fette. Der Anteil an Ballaststoffen, der glyk{\"a}mischer Index und die Fettkomposition waren in beiden Di{\"a}ten {\"a}hnlich. Die Proteinaufnahme war h{\"o}her, w{\"a}hrend die Fettaufnahme niedriger im Vergleich zu den fr{\"u}heren Ern{\"a}hrungsgewohnheiten der Probanden war. Insgesamt f{\"u}hrten beide Di{\"a}tinterventionen zu einer Verbesserung der glyk{\"a}mischen Kontrolle, der Insulinsensitivit{\"a}t, des Leberfettgehalts und kardiovaskul{\"a}rer Risikomarkern ohne wesentliche Unterschiede zwischen den Proteintypen. In beiden Interventionsgruppen wurden die n{\"u}chternen Glukosewerte zusammen mit Indizes von Insulinresistenz in einem unterschiedlichen Ausmaß, jedoch ohne signifikante Unterschiede zwischen beiden Di{\"a}ten verbessert. Die Reduktion von HbA1c war ausgepr{\"a}gter in der pflanzlichen Gruppe, w{\"a}hrend sich die Insulinsensitivit{\"a}t mehr in der tierischen Gruppe erh{\"o}hte. Die Hochproteindi{\"a}ten hatten nur einen geringf{\"u}gigen Einfluss auf den postprandialen Metabolismus. Dies zeigte sich durch eine leichte Verbesserung der Indizes f{\"u}r Insulinsekretion, -sensitivit{\"a}t und -degradation sowie der Werte der freien Fetts{\"a}uren. Mit Ausnahme des Einflusses auf die GIP-Sekretion riefen die tierische und die pflanzliche Testmahlzeit {\"a}hnliche metabolische und hormonelle Antworten, trotz unterschiedlicher Aminos{\"a}urenzusammensetzung. Die tierische Hochproteindi{\"a}t f{\"u}hrte zu einer selektiven Zunahme der fettfreien Masse und Abnahme der Fettmasse, was nicht signifikant unterschiedlich von der pflanzlichen Gruppe war. Dar{\"u}ber hinaus reduzierten die Hochproteindi{\"a}ten den Leberfettgehalt um durchschnittlich 42\%. Die Reduktion des Leberfettgehaltes ging mit einer Verminderung der Lipogenese, der Lipolyse und des freien Fetts{\"a}ure Flux einher. Beide Interventionen induzierten einen moderaten Abfall von Leberenzymen im Blut. Die Reduktion des Leberfetts war mit einer verbesserten Glukosehom{\"o}ostase und Insulinsensitivit{\"a}t assoziiert. Blutlipide sanken in allen Probanden, was eventuell auf die niedrigere Fettaufnahme zur{\"u}ckzuf{\"u}hren war. Weiterhin waren die Spiegel an Harns{\"a}ure und Inflammationsmarkern erniedrigt unabh{\"a}ngig von der Proteinquelle. Die Werte des systolischen und diastolischen Blutdrucks sanken nur in der pflanzlichen Gruppe, was auf eine potentielle Rolle von Arginin hinweist. Es wurden keine Hinweise auf eine beeintr{\"a}chtigte Nierenfunktion durch die 6-w{\"o}chige Hochproteindi{\"a}ten beobachtet unabh{\"a}ngig von der Herkunft der Proteine. Serumkreatinin war nur in der pflanzlichen Gruppe signifikant reduziert, was eventuell an dem geringen Kreatingehalt der pflanzlichen Nahrungsmittel liegen k{\"o}nnte. Jedoch sind l{\"a}ngere Studien n{\"o}tig, um die Sicherheit von Hochproteindi{\"a}ten vollkommen aufkl{\"a}ren zu k{\"o}nnen. Des Weiteren verursachte keine der Di{\"a}ten eine Induktion des mTOR Signalwegs weder im Fettgewebe noch in Blutzellen. Die Verbesserung der Ganzk{\"o}rper-Insulinsensitivit{\"a}t deutete auch auf keine Aktivierung von mTOR und keine Verschlechterung der Insulinsensitivit{\"a}t im Skeletmuskel hin. Ein nennenswerter Befund war die erhebliche Reduktion von FGF21, einem wichtigen Regulator metabolischer Prozesse, um ungef{\"a}hr 50\% bei beiden Proteinarten. Ob hepatischer ER-Stress, Ammoniumniveau oder die Makron{\"a}hrstoffpr{\"a}ferenz hinter dem paradoxen Ergebnis stehen, sollte weiter im Detail untersucht werden. Entgegen der anf{\"a}nglichen Erwartung und der bisherigen Studienlage zeigte die pflanzlich-betonte Hochproteindi{\"a}t keine klaren Vorteile gegen{\"u}ber der tierischen Di{\"a}t. Der ausgepr{\"a}gte g{\"u}nstige Effekt des tierischen Proteins auf Insulinhom{\"o}ostase trotz des hohen BCAA-Gehaltes war sicherlich unerwartet und deutet darauf hin, dass bei dem l{\"a}ngeren Verzehr andere komplexe metabolische Adaptationen stattfinden. Einen weiteren Aspekt stellt der niedrigere Fettverzehr dar, der eventuell auch zu den Verbesserungen in beiden Gruppen beigetragen hat. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass eine 6-w{\"o}chige Di{\"a}t mit 30 EN\% Proteinen (entweder pflanzlich oder tierisch), 40 EN\% Kohlenhydraten und 30 EN\% Fetten mit weniger ges{\"a}ttigten Fetten zu metabolischen Verbesserungen bei Typ-2-Diabetes Patienten unabh{\"a}ngig von Proteinherkunft f{\"u}hrt.},
  language  = {en}
}