@phdthesis{ColemanMacGregorofInneregny,
  author    = {Coleman Mac Gregor of Inneregny, Charles Dominic},
  title     = {Rolle von mPGES1-abh{\"a}ngig gebildetem Prostaglandin E2 bei der Ausbildung von Insulinresistenz und nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung durch die Modulation der Funktion von Lebermakrophagen},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  pages     = {183},
  abstract  = {Eine St{\"o}rung des Leberstoffwechsels durch die Ausbildung einer Insulinresistenz kann zu Folgeerkrankungen wie der nicht alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) bis hin zur Steatohepatitis (NASH) und zur Entwicklung eines Diabetes Typ II f{\"u}hren. Am Krankheitsverlauf sind residente (Kupfferzellen) sowie infiltrierende Makrophagen beteiligt, die durch inflammatorische Stimuli aktiviert werden und zur Progression von Lebererkrankungen f{\"u}hren k{\"o}nnen. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Rolle von mPGES1-abh{\"a}ngig gebildetem Prostaglandin E2 (PGE2) an der Modulation von aktivierten Lebermakrophagen untersucht. Dazu wurden Kupfferzellen und Peritonealmakrophagen (als Modell f{\"u}r infiltrierende Makrophagen) aus Wildtyp und mPGES1-defizienten M{\"a}usen isoliert. Beide Makrophagen­populationen wurden in Zellkulturversuchen mit Lipopolysacchariden (LPS) aktiviert und auf ihre PGE2-Synthese, Genexpression und Sekretion von verschiedenen Cytokinen hin untersucht. Die beiden Makrophagenpopulationen unterschieden sich hinsichtlich der PGE2-Synthese bei mPGSE1-Defizienz. W{\"a}hrend bei Peritonealmakrophagen die LPS-abh{\"a}ngige PGE2-Synthese bei Abwesenheit der mPGES1 fast vollst{\"a}ndig reprimiert war, war bei Kupfferzellen nur eine 25\%ige Abnahme zu verzeichnen. Die postulierte selbstverst{\"a}rkende R{\"u}ckkopplungsschleife von PGE2 im Hinblick auf seine eigene Synthese konnte in isolierten Peritonealmakrophagen, nicht jedoch in Kupfferzellen, best{\"a}tigt werden. In Kupfferzellen f{\"u}hrte exogenes PGE2 ferner zu einer Repression von den pro-inflammatorischen Cytokinen TNFα und IL-1β und f{\"u}r endogenes PGE2 konnte in diesem Zelltyp kein Effekt festgestellt werden. In Peritonealmakrophagen konnte hingegen auch f{\"u}r endogenes PGE2 eine reprimierende Wirkung auf die Expression von TNFα beobachtet werden. Das ist eventuell auf eine h{\"o}here Sensitivit{\"a}t gegen{\"u}ber PGE2 von Peritonealmakrophagen im Vergleich zu Kupfferzellen zur{\"u}ckzuf{\"u}hren. PGE2 wirkte unter den gew{\"a}hlten Versuchsbedingungen in vitro somit eher anti-inflammatorisch. Cholesterolkristalle induzierten in Kupfferzellen die Expression der PGE2-synthetisierenden Enzyme und verschiedener pro-inflammatorische Cytokine. Sie k{\"o}nnten somit zu einer Progression von NAFL zu NASH beitragen. Die Daten aus dieser Arbeit deuten darauf hin, dass PGE2 im Rahmen von entz{\"u}ndlichen Leberver{\"a}nderungen eine eher protektive Wirkung im Hinblick auf die Progression von NAFLD und Insulinresistenz haben k{\"o}nnte.},
  language  = {de}
}
@misc{HenkelColemanMacGregorofInneregnySchraplauetal.2018,
  author    = {Henkel, Janin and Coleman Mac Gregor of Inneregny, Charles Dominic and Schraplau, Anne and J{\"o}hrens, Korinna and Weiss, Thomas Siegfried and Jonas, Wenke and Sch{\"u}rmann, Annette and P{\"u}schel, Gerhard Paul},
  title     = {Augmented liver inflammation in a microsomal prostaglandin E synthase 1 (mPGES-1)-deficient diet-induced mouse NASH model},
  series = {Postprints der Universit{\"a}t Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe},
  journal   = {Postprints der Universit{\"a}t Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe},
  number    = {483},
  issn      = {1866-8372},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-420879},
  pages     = {11},
  year      = {2018},
  abstract  = {In a subset of patients, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is complicated by cell death and inflammation resulting in non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which may progress to fibrosis and subsequent organ failure. Apart from cytokines, prostaglandins, in particular prostaglandin E-2 (PGE(2)), play a pivotal role during inflammatory processes. Expression of the key enzymes of PGE(2) synthesis, cyclooxygenase 2 and microsomal PGE synthase 1 (mPGES-1), was increased in human NASH livers in comparison to controls and correlated with the NASH activity score. Both enzymes were also induced in NASH-diet-fed wild-type mice, resulting in an increase in hepatic PGE(2) concentration that was completely abrogated in mPGES-1-deficient mice. PGE(2) is known to inhibit TNF-alpha synthesis in macrophages. A strong infiltration of monocyte-derived macrophages was observed in NASH-diet-fed mice, which was accompanied with an increase in hepatic TNF-alpha expression. Due to the impaired PGE(2) production, TNF-alpha expression increased much more in livers of mPGES-1-deficient mice or in the peritoneal macrophages of these mice. The increased levels of TNF-alpha resulted in an enhanced IL-1 beta production, primarily in hepatocytes, and augmented hepatocyte apoptosis. In conclusion, attenuation of PGE(2) production by mPGES-1 ablation enhanced the TNF-alpha-triggered inflammatory response and hepatocyte apoptosis in diet-induced NASH.},
  language  = {en}
}
@article{HenkelColemanMacGregorofInneregnySchraplauetal.2018,
  author    = {Henkel, Janin and Coleman Mac Gregor of Inneregny, Charles Dominic and Schraplau, Anne and J{\"o}hrens, Korinna and Weiss, Thomas Siegfried and Jonas, Wenke and Sch{\"u}rmann, Annette and P{\"u}schel, Gerhard Paul},
  title     = {Augmented liver inflammation in a microsomal prostaglandin E synthase 1 (mPGES-1)-deficient diet-induced mouse NASH model},
  series = {Scientific Reports},
  journal   = {Scientific Reports},
  number    = {8},
  publisher = {Nature Research},
  address   = {London},
  issn      = {2045-2322},
  doi       = {10.1038/s41598-018-34633-y},
  pages     = {1 -- 11},
  year      = {2018},
  abstract  = {In a subset of patients, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is complicated by cell death and inflammation resulting in non-alcoholic steatohepatitis (NASH), which may progress to fibrosis and subsequent organ failure. Apart from cytokines, prostaglandins, in particular prostaglandin E-2 (PGE(2)), play a pivotal role during inflammatory processes. Expression of the key enzymes of PGE(2) synthesis, cyclooxygenase 2 and microsomal PGE synthase 1 (mPGES-1), was increased in human NASH livers in comparison to controls and correlated with the NASH activity score. Both enzymes were also induced in NASH-diet-fed wild-type mice, resulting in an increase in hepatic PGE(2) concentration that was completely abrogated in mPGES-1-deficient mice. PGE(2) is known to inhibit TNF-alpha synthesis in macrophages. A strong infiltration of monocyte-derived macrophages was observed in NASH-diet-fed mice, which was accompanied with an increase in hepatic TNF-alpha expression. Due to the impaired PGE(2) production, TNF-alpha expression increased much more in livers of mPGES-1-deficient mice or in the peritoneal macrophages of these mice. The increased levels of TNF-alpha resulted in an enhanced IL-1 beta production, primarily in hepatocytes, and augmented hepatocyte apoptosis. In conclusion, attenuation of PGE(2) production by mPGES-1 ablation enhanced the TNF-alpha-triggered inflammatory response and hepatocyte apoptosis in diet-induced NASH.},
  language  = {en}
}