@phdthesis{Dreja2009,
  author    = {Dreja, Tanja S.},
  title     = {Microarray-basierte Expressionsanalysen des weißen Fettgewebes der NZO-Maus sowie der Langerhansschen Inseln der NZL-Maus : zwei Modelle f{\"u}r das metabolische Syndrom},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-32379},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2009},
  abstract  = {{\"U}bergewicht und Adipositas f{\"u}hren zu Insulinresistenz und erh{\"o}hen deutlich das Risiko f{\"u}r die Entwicklung von Typ-2-Diabetes und kardiovaskul{\"a}ren Erkrankungen. Sowohl Adipositas als auch die Suszeptibilit{\"a}t gegen{\"u}ber Diabetes sind zu einem erheblichen Teil genetisch determiniert. Die relevanten Risikogene, deren Interaktion mit der Umwelt, insbesondere mit Bestandteilen der Nahrung, und die Pathomechanismen, die zur Insulinresistenz und Diabetes f{\"u}hren, sind nicht vollst{\"a}ndig aufgekl{\"a}rt. In der vorliegenden Arbeit sollte durch Genexpressionsanalysen des weißen Fettgewebes (WAT) und der Langerhansschen Inseln die Entstehung und Progression von Adipositas und Typ-2-Diabetes untersucht werden, um relevante Pathomechanismen und neue Kandidatengene zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurden Di{\"a}t-Interventionsstudien mit NZO- und verwandten NZL-M{\"a}usen, zwei polygenen Mausmodellen f{\"u}r das humane metabolische Syndrom, durchgef{\"u}hrt. Eine kohlenhydrathaltige Hochfett-Di{\"a}t (HF: 14,6 \% Fettanteil) f{\"u}hrte in beiden Mausmodellen zu fr{\"u}her Adipositas, Insulinresistenz und Typ 2 Diabetes. Eine fettreduzierte Standarddi{\"a}t (SD: 3,3 \% Fettanteil), welche die Entstehung von Adipositas und Diabetes stark verz{\"o}gert, sowie eine diabetesprotektive kohlenhydratfreie Hochfett-Di{\"a}t (CHF: 30,2 \% Fettanteil) dienten als Kontrolldi{\"a}ten. Mit Hilfe der Microarray-Technologie wurden genomweite Expressionsprofile des WAT erstellt. Pankreatische Inseln wurden durch laserbasierte Mikropr{\"a}paration (Laser Capture Microdissection; LCM) isoliert und ebenfalls hinsichtlich ihres Expressionsprofils analysiert. Differenziell exprimierte Gene wurden durch Real-Time-PCR validiert. Im WAT der NZO-Maus bewirkte die HF-Di{\"a}t eine reduzierte Expression nukle{\"a}rer Gene der oxidativen Phosphorylierung und von lipogenen Enzymen. Dies deutet auf eine inad{\"a}quate Fettspeicherung und -verwertung in diesen Tieren hin. Die Reduktion in der Fettspeicherung und -oxidation ist spezifisch f{\"u}r das adip{\"o}se NZO-Modell und konnte bei der schlanken SJL Maus nicht beobachtet werden, was auf eine m{\"o}gliche Beteiligung an der Entstehung der Insulinresistenz hinweist. Zus{\"a}tzlich wurde best{\"a}tigt, dass die Expansion des Fettgewebes bei der adip{\"o}sen NZO-Maus eine zeitlich verz{\"o}gerte Infiltration von Makrophagen in das WAT und dort eine lokale Immunantwort ausl{\"o}st. Dar{\"u}ber hinaus wurde die Methode der LCM etabliert und zur Gewinnung hochangereicherter RNA aus den Langerhansschen Inseln eingesetzt. In erstmalig durchgef{\"u}hrten genomweiten Expressionsanalysen wurde zu einem fr{\"u}hen Zeitpunkt in der Diabetesentwicklung der Einfluss einer diabetogenen HF-Di{\"a}t und einer diabetesprotektiven CHF-Di{\"a}t auf das Expressionsprofil von pankreatischen Inselzellen verglichen. Im Gegensatz zum WAT bewirkt die diabetogene HF-Di{\"a}t in Inselzellen einerseits, eine erh{\"o}hte Expression von nukle{\"a}ren Genen f{\"u}r die oxidative Phosphorylierung und andererseits von Genen, die mit Zellproliferation assoziiert sind. Zudem wurden 37 bereits annotierte Gene identifiziert, deren differenzielle Expression mit der Diabetesentwicklung korreliert. Das Peptidhormon Cholecystokinin (Cck, 11,8-fach erh{\"o}ht durch die HF) stellt eines der am st{\"a}rksten herauf regulierten Gene dar. Die hohe Anreicherung der Cck-mRNA in Inselzellen deutet auf eine bisher unbekannte Funktion des Hormons in der Regulation der Inselzellproliferation hin. Der Transkriptionsfaktor Mlxipl (ChREBP; 3,8-fach erniedrigt durch die HF) stellt in Langerhansschen Inseln eines der am st{\"a}rksten herunter regulierten Gene dar. Ferner wurde ChREBP, dessen Funktion als glucoseregulierter Transkriptionsfaktor f{\"u}r lipogene Enzyme bislang in der Leber, aber nicht in Inselzellen nachgewiesen werden konnte, erstmals immunhistochemisch in Inselzellen detektiert. Dies deutet auf eine neue, bisher unbekannte regulatorische Funktion von ChREBP im Glucosesensor-Mechanismus der Inselzellen hin. Eine durchgef{\"u}hrte Korrelation der mit der Diabetesentwicklung assoziierten, differenziell exprimierten Inselzellgene mit Genvarianten aus humanen genomweiten Assoziationsstudien f{\"u}r Typ-2-Diabetes (WTCCC, Broad-DGI-T2D-Studie) erm{\"o}glichte die Identifizierung von 24 neuartigen Diabetes-Kandidatengenen. Die Ergebnisse der erstmals am polygenen NZO-Mausmodell durchgef{\"u}hrten genomweiten Expressionsuntersuchungen best{\"a}tigen bisherige Befunde aus Mausmodellen f{\"u}r Adipositas und Diabetes (z.B. ob/ob- und db/db-M{\"a}use), zeigen in einigen F{\"a}llen aber auch Unterschiede auf. Insbesondere in der oxidativen Phosphorylierung k{\"o}nnten die Ergebnisse relevant sein f{\"u}r das Verst{\"a}ndnis der Pathogenese des polygen-bedingten humanen metabolischen Syndroms.},
  language  = {de}
}