@misc{ZwaagHorstBlaženovićetal.2020,
  author    = {Zwaag, Jelle and Horst, Rob ter and Blaženović, Ivana and St{\"o}ßel, Daniel and Ratter, Jacqueline and Worseck, Josephine M. and Schauer, Nicolas and Stienstra, Rinke and Netea, Mihai G. and Jahn, Dieter and Pickkers, Peter and Kox, Matthijs},
  title     = {Involvement of lactate and pyruvate in the anti-inflammatory effects exerted by voluntary activation of the sympathetic nervous system},
  series = {Zweitver{\"o}ffentlichungen der Universit{\"a}t Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe},
  journal   = {Zweitver{\"o}ffentlichungen der Universit{\"a}t Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe},
  number    = {4},
  issn      = {1866-8372},
  doi       = {10.25932/publishup-51778},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-517784},
  pages     = {20},
  year      = {2020},
  abstract  = {We recently demonstrated that the sympathetic nervous system can be voluntarily activated following a training program consisting of cold exposure, breathing exercises, and meditation. This resulted in profound attenuation of the systemic inflammatory response elicited by lipopolysaccharide (LPS) administration. Herein, we assessed whether this training program affects the plasma metabolome and if these changes are linked to the immunomodulatory effects observed. A total of 224 metabolites were identified in plasma obtained from 24 healthy male volunteers at six timepoints, of which 98 were significantly altered following LPS administration. Effects of the training program were most prominent shortly after initiation of the acquired breathing exercises but prior to LPS administration, and point towards increased activation of the Cori cycle. Elevated concentrations of lactate and pyruvate in trained individuals correlated with enhanced levels of anti-inflammatory interleukin (IL)-10. In vitro validation experiments revealed that co-incubation with lactate and pyruvate enhances IL-10 production and attenuates the release of pro-inflammatory IL-1 beta and IL-6 by LPS-stimulated leukocytes. Our results demonstrate that practicing the breathing exercises acquired during the training program results in increased activity of the Cori cycle. Furthermore, this work uncovers an important role of lactate and pyruvate in the anti-inflammatory phenotype observed in trained subjects.},
  language  = {en}
}
@article{ZwaagHorstBlaženovićetal.2020,
  author    = {Zwaag, Jelle and Horst, Rob ter and Blaženović, Ivana and St{\"o}ßel, Daniel and Ratter, Jacqueline and Worseck, Josephine M. and Schauer, Nicolas and Stienstra, Rinke and Netea, Mihai G. and Jahn, Dieter and Pickkers, Peter and Kox, Matthijs},
  title     = {Involvement of lactate and pyruvate in the anti-inflammatory effects exerted by voluntary activation of the sympathetic nervous system},
  series = {Metabolites},
  volume    = {10},
  journal   = {Metabolites},
  number    = {4},
  publisher = {MDPI},
  address   = {Basel},
  issn      = {2218-1989},
  doi       = {10.3390/metabo10040148},
  pages     = {1 -- 18},
  year      = {2020},
  abstract  = {We recently demonstrated that the sympathetic nervous system can be voluntarily activated following a training program consisting of cold exposure, breathing exercises, and meditation. This resulted in profound attenuation of the systemic inflammatory response elicited by lipopolysaccharide (LPS) administration. Herein, we assessed whether this training program affects the plasma metabolome and if these changes are linked to the immunomodulatory effects observed. A total of 224 metabolites were identified in plasma obtained from 24 healthy male volunteers at six timepoints, of which 98 were significantly altered following LPS administration. Effects of the training program were most prominent shortly after initiation of the acquired breathing exercises but prior to LPS administration, and point towards increased activation of the Cori cycle. Elevated concentrations of lactate and pyruvate in trained individuals correlated with enhanced levels of anti-inflammatory interleukin (IL)-10. In vitro validation experiments revealed that co-incubation with lactate and pyruvate enhances IL-10 production and attenuates the release of pro-inflammatory IL-1 beta and IL-6 by LPS-stimulated leukocytes. Our results demonstrate that practicing the breathing exercises acquired during the training program results in increased activity of the Cori cycle. Furthermore, this work uncovers an important role of lactate and pyruvate in the anti-inflammatory phenotype observed in trained subjects.},
  language  = {en}
}
@article{SchellChudobaLeboucheretal.2020,
  author    = {Schell, Mareike and Chudoba, Chantal and Leboucher, Antoine and Alfine, Eugenia and Flore, Tanina and Ritter, Katrin and Weiper, Katharina and Wernitz, Andreas and Henkel, Janin and Kleinridders, Andr{\´e}},
  title     = {Interplay of Dietary Fatty Acids and Cholesterol Impacts Brain Mitochondria and Insulin Action},
  series = {Nutrients},
  volume    = {12},
  journal   = {Nutrients},
  number    = {5},
  publisher = {MDPI},
  address   = {Basel},
  issn      = {2072-6643},
  doi       = {10.3390/nu12051518},
  pages     = {22},
  year      = {2020},
  abstract  = {Overconsumption of high-fat and cholesterol-containing diets is detrimental for metabolism and mitochondrial function, causes inflammatory responses and impairs insulin action in peripheral tissues. Dietary fatty acids can enter the brain to mediate the nutritional status, but also to influence neuronal homeostasis. Yet, it is unclear whether cholesterol-containing high-fat diets (HFDs) with different combinations of fatty acids exert metabolic stress and impact mitochondrial function in the brain. To investigate whether cholesterol in combination with different fatty acids impacts neuronal metabolism and mitochondrial function, C57BL/6J mice received different cholesterol-containing diets with either high concentrations of long-chain saturated fatty acids or soybean oil-derived poly-unsaturated fatty acids. In addition, CLU183 neurons were stimulated with combinations of palmitate, linoleic acid and cholesterol to assess their effects on metabolic stress, mitochondrial function and insulin action. The dietary interventions resulted in a molecular signature of metabolic stress in the hypothalamus with decreased expression of occludin and subunits of mitochondrial electron chain complexes, elevated protein carbonylation, as well as c-Jun N-terminal kinase (JNK) activation. Palmitate caused mitochondrial dysfunction, oxidative stress, insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) resistance, while cholesterol and linoleic acid did not cause functional alterations. Finally, we defined insulin receptor as a novel negative regulator of metabolically stress-induced JNK activation.},
  language  = {en}
}
@misc{SchellChudobaLeboucheretal.2020,
  author    = {Schell, Mareike and Chudoba, Chantal and Leboucher, Antoine and Alfine, Eugenia and Flore, Tanina and Ritter, Katrin and Weiper, Katharina and Wernitz, Andreas and Henkel, Janin and Kleinridders, Andr{\´e}},
  title     = {Interplay of Dietary Fatty Acids and Cholesterol Impacts Brain Mitochondria and Insulin Action},
  series = {Postprints der Universit{\"a}t Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe},
  journal   = {Postprints der Universit{\"a}t Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe},
  number    = {946},
  issn      = {1866-8372},
  doi       = {10.25932/publishup-47077},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-470773},
  pages     = {24},
  year      = {2020},
  abstract  = {Overconsumption of high-fat and cholesterol-containing diets is detrimental for metabolism and mitochondrial function, causes inflammatory responses and impairs insulin action in peripheral tissues. Dietary fatty acids can enter the brain to mediate the nutritional status, but also to influence neuronal homeostasis. Yet, it is unclear whether cholesterol-containing high-fat diets (HFDs) with different combinations of fatty acids exert metabolic stress and impact mitochondrial function in the brain. To investigate whether cholesterol in combination with different fatty acids impacts neuronal metabolism and mitochondrial function, C57BL/6J mice received different cholesterol-containing diets with either high concentrations of long-chain saturated fatty acids or soybean oil-derived poly-unsaturated fatty acids. In addition, CLU183 neurons were stimulated with combinations of palmitate, linoleic acid and cholesterol to assess their effects on metabolic stress, mitochondrial function and insulin action. The dietary interventions resulted in a molecular signature of metabolic stress in the hypothalamus with decreased expression of occludin and subunits of mitochondrial electron chain complexes, elevated protein carbonylation, as well as c-Jun N-terminal kinase (JNK) activation. Palmitate caused mitochondrial dysfunction, oxidative stress, insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) resistance, while cholesterol and linoleic acid did not cause functional alterations. Finally, we defined insulin receptor as a novel negative regulator of metabolically stress-induced JNK activation.},
  language  = {en}
}
@phdthesis{HenkelOberlaender2020,
  author    = {Henkel-Oberl{\"a}nder, Janin},
  title     = {Einfluss von Prostaglandin E2 auf die Entstehung von Insulinresistenz und die Regulation der Entz{\"u}ndungsantwort bei der Di{\"a}t-induzierten nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung},
  pages     = {171},
  year      = {2020},
  abstract  = {Weltweit sind fast 40 \% der Bev{\"o}lkerung {\"u}bergewichtig und die Pr{\"a}valenz von Adipositas, Insulinresistenz und den resultierenden Folgeerkrankungen wie dem Metabolischen Syndrom und Typ-2-Diabetes steigt rapide an. Als h{\"a}ufigste Ursachen werden di{\"a}tetisches Fehlverhalten und mangelnde Bewegung angesehen. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), deren Hauptcharakteristikum die exzessive Akkumulation von Lipiden in der Leber ist, korreliert mit dem Body Mass Index (BMI). NAFLD wird als hepatische Manifestation des Metabolischen Syndroms angesehen und ist inzwischen die h{\"a}ufigste Ursache f{\"u}r Leberfunktionsst{\"o}rungen. Die Erkrankung umfasst sowohl die benigne hepatische Steatose (Fettleber) als auch die progressive Form der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH), bei der die Steatose von Entz{\"u}ndung und Fibrose begleitet ist. Die Ausbildung einer NASH erh{\"o}ht das Risiko, ein hepatozellul{\"a}res Karzinom (HCC) zu entwickeln und kann zu irreversibler Leberzirrhose und terminalem Organversagen f{\"u}hren. Nahrungsbestandteile wie Cholesterol und Fett-reiche Di{\"a}ten werden als m{\"o}gliche Faktoren diskutiert, die den {\"U}bergang einer einfachen Fettleber zur schweren Verlaufsform der Steatohepatitis / NASH beg{\"u}nstigen. Eine Ausdehnung des Fettgewebes wird von Insulinresistenz und einer niedrig-gradigen chronischen Entz{\"u}ndung des Fettgewebes begleitet. Neben Endotoxinen aus dem Darm gelangen Entz{\"u}ndungsmediatoren aus dem Fettgewebe zur Leber. Als Folge werden residente Makrophagen der Leber, die Kupfferzellen, aktiviert, die eine Entz{\"u}ndungsantwort initiieren und weitere pro-inflammatorische Mediatoren freisetzen, zu denen Chemokine, Cytokine und Prostanoide wie Prostaglandin E2 (PGE2) geh{\"o}ren. In dieser Arbeit soll aufgekl{\"a}rt werden, welchen Beitrag PGE2 an der Ausbildung von Insulinresistenz, hepatischer Steatose und Entz{\"u}ndung im Rahmen von Di{\"a}t-induzierter NASH im komplexen Zusammenspiel mit der Regulation der Cytokin-Produktion und anderen Co-Faktoren wie Hyperinsulin{\"a}mie und Hyperlipid{\"a}mie hat. In murinen und humanen Makrophagen-Populationen wurde untersucht, welche Faktoren die Bildung von PGE2 f{\"o}rdern und wie PGE2 die Entz{\"u}ndungsantwort aktivierter Makrophagen reguliert. In prim{\"a}ren Hepatozyten der Ratte sowie in isolierten humanen Hepatozyten und Zelllinien wurde der Einfluss von PGE2 allein und in Kombination mit Cytokinen, deren Bildung durch PGE2 beeinflusst werden kann, auf die Insulin-abh{\"a}ngige Regulation des Glucose- und Lipid-stoffwechsels untersucht. Um den Einfluss von PGE2 im komplexen Zusammenspiel der Zelltypen in der Leber und im Gesamtorganismus zu erfassen, wurden M{\"a}use, in denen die PGE2-Synthese durch die Deletion der mikrosomalen PGE-Synthase 1 (mPGES1) vermindert war, mit einer NASH-induzierenden Di{\"a}t gef{\"u}ttert. In Lebern von Patienten mit NASH oder in M{\"a}usen mit Di{\"a}t-induzierter NASH war die Expression der PGE2-synthetisierenden Enzyme Cyclooxygenase 2 (COX2) und mPGES1 sowie die Bildung von PGE2 im Vergleich zu gesunden Kontrollen gesteigert und korrelierte mit dem Schweregrad der Lebererkrankung. In prim{\"a}ren Makrophagen aus den Spezies Mensch, Maus und Ratte sowie in humanen Makrophagen-Zelllinien war die Bildung pro-inflammatorischer Mediatoren wie Chemokinen, Cytokinen und Prostaglandinen wie PGE2 verst{\"a}rkt, wenn die Zellen mit Endotoxinen wie Lipopolysaccharid (LPS), Fetts{\"a}uren wie Palmitins{\"a}ure, Cholesterol und Cholesterol-Kristallen oder Insulin, das als Folge der kompensatorischen Hyperinsulin{\"a}mie bei Insulinresistenz verst{\"a}rkt freigesetzt wird, inkubiert wurden. Insulin steigerte dabei synergistisch mit LPS oder Palmitins{\"a}ure die Synthese von PGE2 sowie der anderen Entz{\"u}ndungsmediatoren wie Interleukin (IL) 8 und IL-1β. PGE2 reguliert die Entz{\"u}ndungsantwort: Neben der Induktion der eigenen Synthese-Enzyme verst{\"a}rkte PGE2 die Expression der Immunzell-rekrutierenden Chemokine IL-8 und (C-C-Motiv)-Ligand 2 (CCL2) sowie die der pro-inflammatorischen Cytokine IL-1β und IL-6 in Makrophagen und kann so zur Verst{\"a}rkung der Entz{\"u}ndungsreaktion beitragen. Außerdem f{\"o}rderte PGE2 die Bildung von Oncostatin M (OSM) und OSM induzierte in einer positiven R{\"u}ckkopplungsschleife die Expression der PGE2-synthetisierenden Enzyme. Andererseits hemmte PGE2 die basale und LPS-vermittelte Bildung des potenten pro-inflammatorischen Cytokins Tumornekrosefaktor α (TNFα) und kann so die Entz{\"u}ndungsreaktion abschw{\"a}chen. In prim{\"a}ren Hepatozyten der Ratte und humanen Hepatozyten beeintr{\"a}chtigte PGE2 direkt die Insulin-abh{\"a}ngige Aktivierung der Insulinrezeptor-Signalkette zur Steigerung der Glucose-Verwertung, in dem es durch Signalketten, die den verschiedenen PGE2-Rezeptoren nachgeschaltet sind, Kinasen wie ERK1/2 und IKKβ aktivierte und eine inhibierende Serin-Phosphorylierung der Insulinrezeptorsubstrate bewirkte. PGE2 verst{\"a}rkte außerdem die IL-6- oder OSM-vermittelte Insulinresistenz und Steatose in prim{\"a}ren Hepatozyten der Ratte. Die Wirkung von PGE2 im Gesamtorganismus sollte in M{\"a}usen mit Di{\"a}t-induzierter NASH untersucht werden. Die F{\"u}tterung einer Hochfett-Di{\"a}t mit Schmalz als Fettquelle, das vor allem ges{\"a}ttigte Fetts{\"a}uren enth{\"a}lt, verursachte Fettleibigkeit, Insulinresistenz und eine hepatische Steatose in Wildtyp-M{\"a}usen. In Tieren, die eine Hochfett-Di{\"a}t mit Soja{\"o}l als Fettquelle, das vor allem (ω-6)-mehrfach-unges{\"a}ttigte Fetts{\"a}uren (PUFAs) enth{\"a}lt, oder eine Niedrigfett-Di{\"a}t mit Cholesterol erhielten, war lediglich eine hepatische Steatose nachweisbar, jedoch keine verst{\"a}rkte Gewichtszunahme im Vergleich zu Geschwistertieren, die eine Standard-Di{\"a}t bekamen. Im Gegensatz dazu verursachte die F{\"u}tterung einer Hochfett-Di{\"a}t mit PUFA-reichem Soja{\"o}l als Fettquelle in Kombination mit Cholesterol sowohl Fettleibigkeit und Insulinresistenz als auch hepatische Steatose mit Hepatozyten-Hypertrophie, lobul{\"a}rer Entz{\"u}ndung und beginnender Fibrose in Wildtyp-M{\"a}usen. Diese Tiere spiegelten alle klinischen und histologischen Parameter der humanen NASH im Metabolischen Syndrom wider. Nur die Kombination von hohen Mengen unges{\"a}ttigter Fetts{\"a}uren aus Soja{\"o}l und Cholesterol in der Nahrung f{\"u}hrte zu einer exzessiven Akkumulation des Cholesterols und der Bildung von Cholesterol-Kristallen in den Hepatozyten, die zur Sch{\"a}digung der Mitochondrien, schwerem oxidativem Stress und schließlich zum Absterben der Zellen f{\"u}hrten. Als Konsequenz phagozytieren Kupfferzellen die Zelltr{\"u}mmer der Cholesterol-{\"u}berladenen Hepatozyten, werden dadurch aktiviert, setzen Chemokine, Cytokine und PGE2 frei, die die Entz{\"u}ndungsreaktion verst{\"a}rken und die Infiltration von weiteren Immunzellen initiieren k{\"o}nnen und verursachen so eine Progression zur Steatohepatitis (NASH). Die Deletion der mikrosomalen PGE-Synthase 1 (mPGES1), dem induzierbaren Enzym der PGE2-Synthese aus Cyclooxygenase-abh{\"a}ngigen Vorstufen, reduzierte die Di{\"a}t-abh{\"a}ngige Bildung von PGE2 in der Leber. Die F{\"u}tterung der NASH-induzierenden Di{\"a}t verursachte in Wildtyp- und mPGES1-defizienten M{\"a}usen eine {\"a}hnliche Fettleibigkeit und Zunahme der Fettmasse sowie die Ausbildung von hepatischer Steatose mit Entz{\"u}ndung und Fibrose (NASH) im histologischen Bild. In mPGES1-defizienten M{\"a}usen waren jedoch Parameter f{\"u}r die Infiltration von Entz{\"u}ndungszellen und die Di{\"a}t-abh{\"a}ngige Sch{\"a}digung der Leber im Vergleich zu Wildtyp-Tieren erh{\"o}ht, was sich auch in einer st{\"a}rkeren Di{\"a}t-induzierten systemischen Insulinresistenz widerspiegelte. Die Bildung des pro-inflammatorischen und pro-apoptotischen Cytokins TNFα war in mPGES1-defizienten M{\"a}usen durch die Aufhebung der negativen R{\"u}ckkopplungshemmung verst{\"a}rkt, was einen gesteigerten Di{\"a}t-induzierten Zelluntergang gestresster Lipid-{\"u}berladener Hepatozyten und eine nach-geschaltete Entz{\"u}ndungsantwort zur Folge hatte. Zusammenfassend wurde unter den gew{\"a}hlten Versuchsbedingungen in vivo eine anti-inflammatorische Rolle von PGE2 verifiziert, da das Prostanoid vor allem indirekt durch die Hemmung der TNFα-vermittelten Entz{\"u}ndungsreaktion die Sch{\"a}digung der Leber, die Verst{\"a}rkung der Entz{\"u}ndung und die Ausbildung von Insulinresistenz im Rahmen der Di{\"a}t-abh{\"a}ngigen Fettlebererkrankung abschw{\"a}chte.},
  language  = {de}
}
@misc{HarmsScalbertZamoraRosetal.2020,
  author    = {Harms, Laura M. and Scalbert, Augustin and Zamora-Ros, Raul and Rinaldi, Sabina and Jenab, Mazda and Murphy, Neil and Achaintre, David and Tj{\o}nneland, Anne and Olsen, Anja and Overvad, Kim and Aleksandrova, Krasimira},
  title     = {Plasma polyphenols associated with lower high-sensitivity C-reactive protein concentrations},
  series = {Zweitver{\"o}ffentlichungen der Universit{\"a}t Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe},
  journal   = {Zweitver{\"o}ffentlichungen der Universit{\"a}t Potsdam : Mathematisch-Naturwissenschaftliche Reihe},
  number    = {2},
  issn      = {1866-8372},
  doi       = {10.25932/publishup-51577},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus4-515774},
  pages     = {13},
  year      = {2020},
  abstract  = {Experimental studies have reported on the anti-inflammatory properties of polyphenols. However, results from epidemiological investigations have been inconsistent and especially studies using biomarkers for assessment of polyphenol intake have been scant. We aimed to characterise the association between plasma concentrations of thirty-five polyphenol compounds and low-grade systemic inflammation state as measured by high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP). A cross-sectional data analysis was performed based on 315 participants in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition cohort with available measurements of plasma polyphenols and hsCRP. In logistic regression analysis, the OR and 95 \% CI of elevated serum hsCRP (>3 mg/l) were calculated within quartiles and per standard deviation higher level of plasma polyphenol concentrations. In a multivariable-adjusted model, the sum of plasma concentrations of all polyphenols measured (per standard deviation) was associated with 29 (95 \% CI 50, 1) \% lower odds of elevated hsCRP. In the class of flavonoids, daidzein was inversely associated with elevated hsCRP (OR 0 center dot 66, 95 \% CI 0 center dot 46, 0 center dot 96). Among phenolic acids, statistically significant associations were observed for 3,5-dihydroxyphenylpropionic acid (OR 0 center dot 58, 95 \% CI 0 center dot 39, 0 center dot 86), 3,4-dihydroxyphenylpropionic acid (OR 0 center dot 63, 95 \% CI 0 center dot 46, 0 center dot 87), ferulic acid (OR 0 center dot 65, 95 \% CI 0 center dot 44, 0 center dot 96) and caffeic acid (OR 0 center dot 69, 95 \% CI 0 center dot 51, 0 center dot 93). The odds of elevated hsCRP were significantly reduced for hydroxytyrosol (OR 0 center dot 67, 95 \% CI 0 center dot 48, 0 center dot 93). The present study showed that polyphenol biomarkers are associated with lower odds of elevated hsCRP. Whether diet rich in bioactive polyphenol compounds could be an effective strategy to prevent or modulate deleterious health effects of inflammation should be addressed by further well-powered longitudinal studies.},
  language  = {en}
}