@article{BriestGrassSeddingetal.2017,
  author    = {Briest, Franziska and Grass, Irina and Sedding, Dagmar and Moebs, Markus and Christen, Friederike and Benecke, Joana and Fuchs, Karolin and Mende, Stefanie and Kaemmerer, Daniel and S{\"a}nger, J{\"o}rg and Kunze, Almut and Geisler, Christina and Freitag, Helma and Lewens, Florentine and Worpenberg, Lina and Iwaszkiewicz, Sara and Siegmund, Britta and Walther, Wolfgang and Hummel, Michael and Grabowski, Patricia},
  title     = {Mechanisms of Targeting the MDM2-p53-FOXM1 Axis in Well-Differentiated Intestinal Neuroendocrine Tumors},
  series = {Neuroendocrinology : international journal for basic and clinical studies on neuroendocrine relationships},
  volume    = {107},
  journal   = {Neuroendocrinology : international journal for basic and clinical studies on neuroendocrine relationships},
  number    = {1},
  publisher = {Karger},
  address   = {Basel},
  issn      = {0028-3835},
  doi       = {10.1159/000481506},
  pages     = {1 -- 23},
  year      = {2017},
  abstract  = {Background/Aims: The tumor suppressor p53 is rarely mutated in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NEN) but they frequently show a strong expression of negative regulators of p53, rendering these tumors excellent targets for a p53 recovery therapy. Therefore, we analyzed the mechanisms of a p53 recovery therapy on intestinal neuroendocrine tumors in vitro and in vivo. Methods: By Western blot and immunohistochemistry, we found that in GEP-NEN biopsy material overexpression of MDM2 was present in intestinal NEN. Therefore, we analyzed the effect of a small-molecule inhibitor, nutlin-3a, in p53 wild-type and mutant GEP-NEN cell lines by proliferation assay, flow cytometry, immunofluorescence, Western blot, and by multiplex gene expression analysis. Finally, we analyzed the antitumor effect of nutlin-3a in a xenograft mouse model in vivo. During the study, the tumor volume was determined. Results: The midgut wild-type cell line KRJ-I responded to the treatment with cell cycle arrest and apoptosis. By gene expression analysis, we could demonstrate that nutlins reactivated an antiproliferative p53 response. KRJ-I-derived xenograft tumors showed a significantly decreased tumor growth upon treatment with nutlin-3a in vivo. Furthermore, our data suggest that MDM2 also influences the expression of the oncogene FOXM1 in a p53-independent manner. Subsequently, a combined treatment of nutlin-3a and cisplatin (as chemoresistance model) resulted in synergistically enhanced antiproliferative effects. Conclusion: In summary, MDM2 overexpression is a frequent event in p53 wild-type intestinal neuroendocrine neoplasms and therefore recovery of a p53 response might be a novel personalized treatment approach in these tumors. (c) 2017 S. Karger AG, Basel},
  language  = {en}
}
@phdthesis{Schumann2022,
  author    = {Schumann, Anne},
  title     = {Development of GIPR antagonists for targeted radiotherapy in neuroendocrine neoplasms},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  pages     = {X, 104},
  year      = {2022},
  abstract  = {Die Theorie der zielgerichteten Radiotherapie basiert auf der {\"U}berexpression von spezifischen Rezeptoren auf der Oberfl{\"a}che von entarteten Zellen. In pr{\"a}klinischen Studien konnte der Gastric inhibitory polypeptide receptor (GIPR) in besonders hoher Dichte in neuroendokrinen Neoplasien (NENs) identifiziert werden, wohingegen er in gesundem Gewebe kaum vorkommt (Waser 2012). Die Verwendung von Somatostatinrezeptor 2 (SSTR2) bindenden Molek{\"u}len, welche mit radioaktiven Isotopen verbunden sind, wird in der klinischen Praxis zur Diagnose und Therapie (Theranostik) von NEN´s eingesetzt, wodurch die Tumorzellen gezielt sichtbar gemacht oder zerst{\"o}rt werden k{\"o}nnen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung von Molek{\"u}len mit besonders hoher Affinit{\"a}t gegen{\"u}ber dem GIPR zum Einsatz in der zielgerichteten Radiotherapie. Es sollte die Hypothese {\"u}berpr{\"u}ft werden, ob ein neuartiger GIPR Antagonist bei der Detektion von GIPR-positiven Tumoren, bessere Ergebnisse als der GIPR Agonist GIP(1-30) generieren kann. (Reubi 2017). Dar{\"u}ber hinaus wurde auch ein direkter Vergleich mit dem SSTR2 Agonist DOTATATE und Antagonist JR11 f{\"u}r die Detektion von NENs angestellt. Die im Rahmen der Arbeit entwickelten neuen GIPR-bindenden Antagonisten sind nicht von GIP abgeleitet. Die Konjugation mit DOTA erlaubt die Komplexbildung mit diagnostischen (z.B. 111In) und therapeutischen Radionukliden (z.B. 177Lu). Unter der Vielzahl entwickelten Verbindungen, war das Molek{\"u}l 3BP-3775 der vielversprechendste Kandidat f{\"u}r eine klinische Weiterentwicklung. Es zeigte sich ein hohe GIPR Affinit{\"a}t und langanhaltende Rezeptorbindung in vitro und dar{\"u}ber hinaus bei in vivo Versuchen eine starke und persistente Aufnahme in den Tumor. Die geringe Verteilung in den Nieren repr{\"a}sentiert dabei die herausragenden Eigenschaften von 3BP-3775 im Gegensatz zu bereits publizierten Daten mit GIP abgeleiteten Verbindungen (Gourni 2014). Mit 177Lu-3BP-3775 konnte zum ersten Mal eine therapeutische Wirksamkeit eines GIPR-Binders nachgewiesen werden. Mittels in vitro Rezeptor Autoradiographie wurde zudem gezeigt, dass ein neu entwickelter GIPR Antagonist (111In-3BP-3626) eine 6-fach h{\"o}here Bindung an gastroenteropankreatische (GEP) und bronchiale NENs zeigt als der heute klinisch relevanteste SSTR2 Agonist DOTATATE. Zwar war die Bindung des SSTR2 Antagonist JR11 vergleichbar stark, jedoch wurde bei JR11 eine deutlich h{\"o}here Bindung in gesundem Gewebe detektiert, weshalb sich f{\"u}r 3BP-3626 ein zu favorisierendes Tumor-zu-Hintergrund Bindungsverh{\"a}ltnis errechnen ließ. Die Bindung des GIPR Agonisten 111In GIP(1 30) war in allen untersuchten Proben sehr gering. Anhand der Ergebnisse ergab sich folgende Reihenfolge bei der Beurteilung der untersuchten Verbindung und ihrer F{\"a}higkeit NENs gezielt zu detektieren: 111In 3BP 3626 ~ 111In-JR11> 111In-DOTATATE > 111In-GIP(1-30). Die erfolgreiche Entwicklung von neuartigen Molek{\"u}len f{\"u}r zielgerichtete Anwendungen gegen den GIPR bildet das Kernst{\"u}ck der vorliegenden Arbeit. Die erzielten in vitro und in vivo Ergebnisse sind die Grundlage f{\"u}r die Weiterentwicklung des GIPR Antagonisten 3BP-3775 um dessen klinischen Einsatz in der Radiotherapie von GEP- und bronchialen NENs zu realisieren.},
  language  = {en}
}