@phdthesis{Fuchs2006,
  author    = {Fuchs, Iris Judith},
  title     = {Untersuchungen zur chemischen Transformation von intestinalen Epithelzellen der Ratte und des Menschen durch 2-Hydroxyamino-1-methyl-6-phenylimidazo(4,5-b)pyridin},
  url       = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:517-opus-11807},
  school      = {Universit{\"a}t Potsdam},
  year      = {2006},
  abstract  = {Die Zahl der Kolonkarzinome in den westlichen Industriel{\"a}ndern steigt in den letzten Jahren stetig an. Zu den Verbindungen, die mit der Zubereitung der Nahrung entstehen, mit ihr aufgenommen werden und die Kolonkanzerogenese m{\"o}glicherweise beg{\"u}nstigen, geh{\"o}rt das heterozyklische aromatische PhIP, das bei der Erhitzung proteinreicher Nahrungsmittel entsteht. Neben zahlreichen F{\"u}tterungsversuchen an Nagern existieren auch Zellkulturmodelle zur Untersuchung der molekularen Mechanismen der PhIP-induzierten Kolonkanzerogenese. Die chemische Transformation von Zellen sollte durch wiederholte Exposition gegen{\"u}ber dem hydroxylierten Metaboliten des Kanzerogens (N2-OH-PhIP) erzielt werden. Es wurden IEC-18-Zellen der Ratte und HCEC-Zellen des Menschen zur Untersuchung verwendet. Die Behandlung der IEC-18-Zellen f{\"u}hrt nach 25 Behandlungszyklen mit Konzentrationen von 5 bis 20 µM nicht zur Transformation der Zellen. Die Anwesenheit von N2-OH-PhIP f{\"u}hrt zu einer zehnfach erh{\"o}hten Induktion der GST-Aktivit{\"a}t, insbesondere der Untereinheiten GST-A1, -A3, -Pi und -T2, die f{\"u}r die effiziente Detoxifizierung des N-Acetoxy-Metaboliten vom N2-OH-PhIP verantwortlich sind. Bereits nach drei Behandlungen mit 1,5 µM N2-OH-PhIP konnte eine maligne Transformation der HCEC-Zellen erzielt werden. Die Zellen zeigten die charakteristischen Zeichen der Transformation: ver{\"a}nderte Wachstumseigenschaften wie klonales dreidimensionales Zellwachstum („pilling up"), Hemmung der Zell-Zell-Kontaktinhibierung, verk{\"u}rzte Populationsverdopplungszeiten und tumorigene und metastasierende Eigenschaften. Außerdem exprimierten die N2-OH-PhIP-exponierten humanen Kolonzellen mit steigender Anzahl der Behandlungen gr{\"o}ßere Mengen des trunkierten APC-Proteins. Die bekannten PhIP-spezifischen Mutationen im APC-Gen resultieren in der Expression eines trunkierten Proteinproduktes und werden als fr{\"u}he Ereignisse in der Kolonkanzerogenese betrachtet. Die zusammenfassende Betrachtung aller Ergebnisse zeigt, dass die IEC-18-Zelllinie zur chemischen Transformation durch N2-OH-PhIP ungeeignet ist. Dagegen wurde erstmalig eine vollst{\"a}ndige chemische Transformation von Humandickdarmepithelzellen in vitro durch Exposition der humanen Kolonepithelzelllinie HCEC gegen{\"u}ber dem Kolonkarzinogen N2-OH-PhIP erzielt.},
  subject      = {maligne Transformation},
  language  = {de}
}
@article{HerbstFuchsTeubneretal.2004,
  author    = {Herbst, Uta and Fuchs, Iris Judith and Teubner, Wera and Seidel, Albrecht and Frank, Heinz and Steinberg, Pablo},
  title     = {Malignant transformation of human colon epithelial cells by polycyclic aromatic hydrocarbons and heterocyclic aromatic amines},
  issn      = {0028-1298},
  year      = {2004},
  language  = {en}
}
@article{HerbstFuchsTeubneretal.2006,
  author    = {Herbst, Uta and Fuchs, Iris Judith and Teubner, Wera and Steinberg, Pablo},
  title     = {Malignant transformation of human colon epithelial cells by benzo[c]phenanthrene dihydrodiolepoxides as well as 2-hydroxyamino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine},
  issn      = {0041-008X},
  doi       = {10.1016/j.taap.2005.07.016},
  year      = {2006},
  abstract  = {Polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) and heterocyclic aromatic amines (HCAs) ingested with food have repeatedly been suggested to be involved in the malignant transformation of colon epithelial cells. In order to test this hypothesis, HCEC cells (SV40 large T antigen-immortalized human colon epithelial cells) were incubated with a racemic mixture of benzo[c]phenanthrene dihydrodiol epoxides (B[c]PhDE), extremely potent carcinogenic PAH metabolites in vivo, or with 2-hydroxyamino-1-methyl-6-phenylimidazo[4,5-b]pyridine (N-OH-PhIP), the N-hydroxylated metabolite of the most abundant HCA in cooked meat. First, it was shown that HCEC cells express sulfotransferase 1A1, which is needed to metabolize N-OH-PhIP to the corresponding N-sulfonyloxy derivative, the direct precursor molecule of genotoxic nitrenium ions. Thereafter, exponentially growing HCEC cells were exposed five times to 0.1 mu g (0.37 nmol) B[c]PhDE/ml for 30 min or 0.72 mu g (3 mnol) N-OH-PhTP/ml for 24 h. Chemically treated HCEC cells showed an enhanced saturation density and grew faster than the corresponding solvent-treated cell cultures. After five treatment cycles, HCECB[c]PhDE as well as HCECN-OH-PhIP cells lost cell-cell contact inhibition and started piling up and forming foci in the culture flasks. Furthermore, HCECB[c]phDE and HCECN-OH-PhIP cells were injected i.m. into SCID mice. Within 6 weeks after injection, eight animals out of eight injected with HCECB[c]phDE or HCECN-OH-PhIP cells developed tumors at the site of injection, thus demonstrating the high tumorigenic potential of the HCECB[c]PhDE and HCECN-OH-PhIP cell cultures. Taken together, we show for the first time that the abovementioned active PAH metabolites as well as N-OH-PhIP are indeed able to malignantly transform human colon epithelial cells in vitro.},
  language  = {en}
}